Способ получения производных фталимидина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских.

Социалистических

Республик

4 г Ъ г г (61).Дополнительный к патенту— з (5)) M. Кл, (22) Заявлено 26.08.80 (2I)2969263/23-04

С 07 1) 405/04 (23) Приоритет — (32)27 08 ° 79

Государственный комнтет

СССР но делам нзобретеннй н открытнй (31 ) 790712 1 3 (33) Швеция (ЬЗ) УДК 547.75..07(088.8) Опубликовано 23.10.82.. Бюллетень № 39

Дата опубликования описания 2310,82

Иностранцы

Карл Стефан Бенгтссон, Зет Олов Торберг и С (72) Авторы изобретения н +gpgQgfggpg и А ТЕНТйвТЗХНИЧЕС и А и

ВИЬЛ11ТЕКд (Швеция) Иностранная фирма

"Астра Лэкемедель АБ" (Швеция) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .ФТАЛИИИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений, обладающих антипсихотической.активностью, в част» ности к способу получения производных фталимидина общей формулы

-О

H . -СН

В1 где R,,Е„, R имеют одинаковые или различные значения и представляют собой водород, гапоид, алкил С -С, алкоксилС,.-С, трифторметил, или их солей.

Известны производные пирролидина, в частности сульпирид, обладающие . антипсихотической активностью $1).

Целью изобретения является разработка способа, позволяющего синтезировать соединения общей формулы (1), расхаиряющие,ассортимент средств, odладающих антипсихотической активностью..

Поставленная цель достигается тем, что согласно способУ полУчения производных фталимидина общей формулы (i) или их солей, -соединение общей формулы н л — са, 01 О где R, R<, R< имеют указанные значения, восстанавливают оловом в -присутствии хлористоводородной кислоты при 120 С. и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Способ .основан на известной реакции восстановлении карбонильного . кислорода металлом в кислой среде

f23.

Пример 1. Получение 2-(4-бензилпиперидил)-5-фторфталимидина.

13,5 r (0,040 моль) 2-(4-N-бенэилпиперидил)-5-фторфталимида растворяют в 100 мп уксусной кислоты. Добавляют.

11,2 r (0,094 моль) олова и смесь охлаждают на льду. Каплями добавляют

22 мп хпористоводородной кислоты и

° .смесь нагревают до 120 С в течение

16 ч. Прозрачный раствор растворяют досуха и остаток растворяют в 100 мп

969164

1 н. хлористоводородной кислоты.

Продукт экстрагируют 100 мп дихлорметана, органический слой проьывают рассолом и подщелачивают 2 н. гидроокисью натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме;

Остаток представляет собой смесь целевого продукта с изомерным 6-фторсоединением в соотношении 80-20. 10

Смесь изомеров разделяют жидкостной хроматографией под давлением с применением силикагеля и смеси гексана, этанола и концентрированного аммиака в соотнощении 90:9, 8:0,2. При этом получают 4,2 r (ЗЗВ) 2-(4-N-бензилпиперидил)-5-фторталимидина с т.пл. 128-129 С,. а также 0,7 r (5В) изомера, 2-(4-N-бенэилпиперидил)-6фторфталимидина с т.пл;136-138 С.

Исходное соединение получают следующим образом.

8,0 г (0,050 моль) 4-фторфталевого ангидрида растворяют в

500 мл толуола и раствор .нагревают до 50 С. 9,5 r (0,50 моль) 4-амино-1-бензилпиперидина растворяют в

100 мп толуола и каплями добавляют в течение 15 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

16 ч, после чего растворитель упа- ЗО ривают в вакууме. Кристаллический остаток обезвоживают нагреванием до

2009С. После охлаждения продукт растворяют в хлороформе и перекристаллиэовывают из смеси хлороформа с 35 изопропанолом. Выход 13,6 г (80В) т.пл. 113-114 С.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения формулы (1):

3. 2-(4-N-Бензилпиперидил)-5-бром- 40 фталимидин с т.пл . 173-174 С (выход

30В).

4. 2-(4-N-Бенэилпиперидил)-5-хлорфталимидин с т.пл. 151-152 С (выход

20В) . 45

5. 2-(4- -Бенэилпиперидил) -6хлорфталимидин с т.пл. 125-126 С (выход 5В) .

6 2-(4-N-Бензилпиперидил) -4 7о диметоксифталимидин с.т.пл.175-177 С (выход 22В) .

7. 2-(4-N-Бензилпиперидил) -5,6дибромфталимидин с.т.пл. 176-180 С (выход. 69В) .

8. 2-(4-N-Бенэилпиперидил) -4,7дибромфталимндин с т.пл.143-1450С (выход 51В) .

9. 5-.Хлор-2(4-N-(4-метоксибенэил) -.пиперидилj-фталимидин с т.нл. 135-137 С (выход 20В) .

10. 2-(4-N-Бенэилпиперидил) -4- 60 фторфталимидин с т.пл.290-295 С, с разл. (выход 20В) .

11. 7-Фтор-2-(4-N-Reswanvnepeдил) -фталимидин с т.пл .126-. 127ОC (выход 8В) .

12. Гидрохлорид 5-метил-2-(4-М-метилбензил) -пиперидилфталимида с т.пл.290-293 С (выход 31В) .

13. 5-Бром-2-(4-М-(4-хлорбензил)пиперидил1-фталимидин с т.пл.190,5192 С (выход 25В} °

14. 2-(4-N-Бензилпиперцдил)-фталимидин с т.пл. 136-138аС, (выход

30В) .

15. 2- (4-N-Бензилпиперидил) -6- бромфталимидин с т.пл.139-141 С (выход 28В) .

16. 5-Бром-2- 4-М- (4-метилбензил)пиперидил)«фталимидин с т.пл.168,5170 С (выход 25В).

17. 5-Хлор-2-(4-N-(4-хлорбенэил)пиперидил -фталимидин с т.пл» 172174 С (выход 21В). .18. 5-Хлор-2-14-N-(4-метилбенэил)пиперидил1-.фталимидин с т.пл.153154 С (выход ЗЗВ).

19 . 5-Хлор-2- t.4-N- (3-трифторметилбензил) -пиперидил1-фталимидин с т.пл.115-117 С (выход 21В) °

20. 5-Трифторметил-2- 4-N- (4-метил бе н зил) -пи пери дил) -фталимиди н с .т.пл. 123-125 С (выход 20В) .

21. 5-Три фторметил-2-Г4-N- (4хлорбензил)-пиперидил -фталимидин с т.пл. 130-132 С (выход 22В).

5-Изопропил-2-(4-N-(4-хпорбензил)-пиперидил1-фталимидин с т.пл. 162-164 С (выход 20В), 23. 5-Изопропокси-2-(4-N-.(4-хлорбензил)-пиперидил1-.фталимидин с т.пл.167-168,5 C (выход 22В), 24. 4,5-Дихпор-2-(4-N-(4-хпорбензил)-пипе ндил -фталимидин с т .пл .177-179 С (выход 21В) .

25. 5-Хлор-2- 4-N-(4-этилбенэил)пиперидил -фталимидин с т.пл.182184 С (выход 20В) .

26. 5-Хлор-2- f4-N-(4-иэопропилбензил)-пиперидил) -фталимндин с т.пл.166-1679С (выход 18В) . !

27. 5-Этил-2-t,4-N- (4-метилбензил)пиперидил) -фталимнднн с т.пл.265268 С (выход 26В) .

28. 5-Этокси-2-(4-N- (4-хлорбенэил)-пиперидил)-фталимидин с т.пл.

186-188 С (выход 21В).

Пример 2. Повторяют пример 1 с той разницей, что восстановлению оловом подвергают 2-(4-N-бензилпиперидил) -6,7-диметоксифталимид и получаемое основание переводят в гидрохлорид добавлением хлористоводородной кислоты с последующей кристаллизацией из этанола. Получают гидрохлорид 2-(4-N-бензилпиперидил)6,7-диметоксифталимидин с т.пл.267269оС выход 25В.

Опыты проводят на крысах весом

225-275 r. Крысы находятся в клетках размером 40л 25» 30 см и эа их поведением наблюдают по истечении 5, 20, 40 н 60 мин после дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг}, который

969164

Ма,соленого раствора) проводят одно

,временно. Согласно первому методу ,ЕЛ представляет собой дозу, которая понйжает интенсивность стереотипиосS ти на 50% по истечении 60 мйя, а согласно второму - дозу, которая по.нижает число. проявляющих гиперактив

;ность животных на 50% по истечении

60 мин.

Результаты опытов приведены в

10 таблице. Новые соединения сравниваются с сульпиридом. По данным таблицы видно, что новые соединения являются активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге ° Благодаря

15 антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываемых апоморфином, новые соединения вероятно будут блокировать рецепторы допа иина в стриатумной и краевой зонах.

;щ Щ оме того, они проявляют лучшую активность, чем известное средство. Так как межцу блокадой апоморфина и клинической антипсихотической активностью существует тесная связь, новые соединения вероятно будут проявлять высокую антипсихотическую активность при применении в медицине. !

Стереотипность ЕД мкмоль/кг (внутриРрюшинно) Соеди не ние

4,0

22,0

2,8

12,5

14,0

17,5

2,0

16,0. 2,2

9,5

3,4

6 5

1,7

3,5

0,9

Сульпирид (известен) 45

293 впрыскивают подкожно в затылок. Такая доза и форма аппликации позволяет получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа. Кроме того, подкожная дача апоморфина позволяет достичь достоверной гиперактивности. Непосредственно после впрыскивания указанных соединений в клетки помещают по одному животному.

Стереотипность определяют двумя методами. ° Один метод заключается в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой:

0 Нет изменения поведения по сравнению с контролем (солевой- раствор); нет успокаива-. ющего действия

1 Периодическое обнюхивание

2 Непрерывное обнюхивание.

3 Непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание.

Другой метод заключается в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состоит из

6-8 животных. Контрольные опыты (дагиперактивность ЕД5о, мкмоль/кг (внутрибрюшинно) 969164

Составитель Н.Антипова

Редактор Л.Лукач Техред М. Гергель Koppet<1oy Г. Решетник

Заказ 8212/82 Тираж 445 Подписное

ВНИИПП Государственного коьятета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7(-35, Раушская.иаб., д.4/5

Филиал ППП ".Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4

Формула изобретения

Способ получения производных фталимидина общей формулы 1 где R, К, R>, имеют одинаковые или различные значения и представляют собой водород, галоид, алкил С„-С>, алкоксил

С,,-С, трифторметил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей форгде и, R, R имеют укаэанные значения, восстанавливают оловом в присутствии хлористоводородной кислоты при 1204С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, 10 принятые.. во внимание при экспертизе

1. Life Sciense, 17, 1975, с.15511556.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 79.