Этанольный аддукт производных хромана, способ его получения, этанольный аддукт производных хромана, обладающий бронхорасширяющим действием, и фармацевтическая композиция

 

Изобретение касается этанольных аддуктов соединений формулы 1, приведенной в описании, их получения, их применения в качестве средства для ингаляций при заболеваниях, в частности при астме. 4 с. п. ф-лы.

Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях.

Изобретение касается исключительно оптически активных соединений, в которых радикал лактама и гидрокси-группа имеют 4R или 3S-конфигурацию. В случае асимметричного замещения С-2 атома в системе хромана изобретение касается как S так и R-структурированных соединений.

Под аддуктами этанола следует понимать стабильные сольваты соединений формулы 1 с этанолом, в смысле, что этанол является твердым компонентом кристаллической решетки, определяющим характер соответствующего соединения в твердой форме.

Наиболее предпочтительным из соединений формулы 1 можно считать этанольный аддукт (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил-6-фенилсульфонилхроман).

Основные соединения формулы 1а уже известны из европейской патентной заявки [2] а их применение для лечения различных форм астмы описано в европейской патентной заявке ЕР 351 720. Однако там речь идет не об этанольных аддуктах и не о не содержащих сольваты соединениях 1, а также не об их гидратах. Предлагаемое там применение соединений 1а, в частности для лечения астматических явлений, когда препараты принимаются, главным образом, путем ингаляций, касается превращения растворов веществ в аэрозоли, например распыления водных растворов. Однако такое применение ограничивается определенной степенью растворимости соединений 1а в воде. Значительно эффективнее была бы ингаляция порошкообразных веществ, либо прямая, либо в виде суспензий, в фторхлоруглеводородах в качестве газа носителя, что обеспечило бы более высокую или более быстрое дозирование. Чтобы обеспечить хорошее прохождение вдыхаемых порошкообразных веществ к легким, в этих случаях следовало бы проводить процесс микронизации. При этом оказалось, что вещества, соответствующие Европейской патентной заявке [3] вследствие их слипания в процессе ингаляции или вообще не способны к микронизированию, или не полностью микронизируются.

Неожиданно удалось получить до сих пор неизвестные этанольные аддукты соединений 1а. Они оказались стабильными, хорошо микронизировались и не изменяли размера своих частиц при суспендировании во фторхлоруглеводородах или других веществах-носителях, в противоположность веществам, известным из [3] Таким образом можно сказать, что представляемые в изобретении этанольные аддукты обладают ценными физическими свойствами, которые целесообразно использовать при их применении в качестве порошкообразных средств для ингаляций.

Аналогичные по структуре соединения и их сольвенты, предпочтительно их гидраты, а также применение их для лечения астмы описаны, например, в европейской патентной заявке [1] однако особенностей сольвента или даже этанольного аддукта для получения порошкообразного средства для ингаляции, а также его получения не приводится.

Представляемые согласно изобретению этанольные аддукты получают или при контакте не содержащих сольвата соединений с формулой 1а или любого другого сольвата соединений 1а, например, гидрата, с этанолом с последующей перекристаллизацией из этанола.

Синтез исходных материалов, необходимых для такой реакции взаимодействия, описан либо в европейской патентной заявке [4] либо их получение проводится по аналогии с примером 1.

Как уже упоминалось, этанольные аддукты особенно удобно применять в качестве средств ингаляции при заболеваниях, связанных с закупоркой дыхательных путей, таких как астма. Ежедневная доза при этом составляет в зависимости от тяжести заболевания 0,1 мкг/кг веса тела, причем наиболее предпочтительная доза от 1 до 10 мкг/кг. Для применения в качестве средства для ингаляций предпочтителен микронизированный порошок с размером частиц в пределах 10 мкм, оптимально от 3 до 8 мкм. Такой порошок вдыхается либо как таковой, либо с добавками вспомогательных веществ, например лактозы, всасывается вместе с вдыхаемым воздухом, причем для этой цели может быть использован соответствующий прибор. Он может применяться в совокупности с веществом-носителем, например в аэрозольных дозаторах с добавлением поверхностно-активных или других вспомогательных веществ.

Пример 1. Этанольный аддукт (3S,4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -6-фенилсульфонилхромана.

Полугидрат (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пирролидинил) -6-фенилсульфонилхромана растворяют в кипящем этаноле и медленно охлаждают до комнатной температуры. Продукт высушивают в течение 8 часов при температуре 80^oC. Т. пл. 118-120^oC, ИК/К Br см^-1/1639, 1480, 1302, 1152, 732, 608, 577.

Аналитически рассчитано для C₂₁H₂₃NO₅ 1C₂H₅OH: C, 61,7; H 6,5; N, 3,1; Найдено: С, 61,5; H, 6,3; N, 3,2.

Получение исходного материала полугидрата (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил -4-(2-оксо-1-пирролидинил)-6-фенилсульфонилхромана.

13,2 г (0603 моля) (2S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2 -диметил-6-фенилсульфонилхромана растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и разбавляют 4 г мелко размолотого твердого NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и при добавлении 25 мл H₂O сгущают под вакуумом. Остаток обрабатывают ледяной водой до начала кристаллизации. После перекристаллизации из чистого метанола и в последующем из смеси метанола с водой (1:2) получают полугидратный аддукт.

Выход 10,0 г
Т. пл. 121-123^oC.

1H-ЯМР (270 Мгерц, CD Cl₃): 1,25 (S, CH₃), 2,00-2,18 (m, C (4')H₂(2,47-2,70 (m, C (3') H₂), 2,95 3,05 (m, C (5') H₂), 3,18-3,30 (ps-dd, C (5')H₂), 3,13 (d, J 5,6, O-H), 3,71 (dd, J=10 герц, С (3) H₂), 5,31 (d, J 10 герц, С (4)H₂), 6,91 (d, J 8,4 герц, С(6)H₂), 7,45-7,60, 7,73, 7,9 (m, 7H, Ar-H), []²_D⁰ +41^oC (C=1, этанол), ИК(KBr см^-1/ 1663, 1478, 1320, 939, 602.

Аналитически рассчитано для C₂₁H₂₃NO₅ 0,5H₂O:
C 61,4; H 5,9; N 3,4
Найдено: C 61,4; H 5,7; N 3,4.

Получение других предварительных стадий.

(3S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2-диметил-6 -фенилсульфонидхроман 15,8 г (0,33 моля) (3S, 4R)-4-(4-хлорбутириламино)-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонидхроман (+)-манделата добавляют к хорошо перемешанной смеси из 3,26 г NaOH в 80 мл H₂ и 80 мл CH₂Cl₂. После охлаждения на 5^oC добавляют 6,84 г (0,0485 моля) 4-хлорбутирилхлорида и перемешивают смесь еще в течение 30 минут при 5-10^oC. После добавления 100 мл CH₂Cl₂ (чтобы ввести в раствор уже выпавший продукт) органические фазы отделяют и дважды промывают сначала 2N NaOH, а затем последовательно водой. После испарения растворителя остаток обрабатывают горячим диизопропиловым эфиром.

Выход: 13,6 г, т. пл. 178-180^oC.

[]²_D⁰ -25^oC (c=1, метанол).

Аналитически рассчитано для C₂₁H₂₄ClNO₅S
C 57,6; H 5,5; N 3,2;
Найдено: C 57,4; H 5,5; N 3,2.

(3S, 4R)-4-амило-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман (+)-манделат и свободные основания.

198 г (0,59 молей) рацемического 4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана и 90,28 г (0,59 молей) (+)-миндальной кислоты растворяют в 4,5 л горячего (60^oC) абсолютного этанола. Затем проводят охлаждение до комнатной температуры в течение 2 часов. В случае если самопроизвольная кристаллизация не наступала, впрыскивают раствор 0,3 г оптически чистого конечного продукта. После этого выдерживают раствор в течение 48 часов при комнатной температуре и получающиеся при этом кристаллы отсасывают. Полученный материал с []²_D⁰ +83,6^oC (с=1 ДМФ) снова кипятили с 1 л этанола в течение часа до флегмы и после проведенного охлаждения получали (+)-манделаты в виде единого продукта.

Выход: 81 г.

Т. пл. 203-204^oC.

[]²_D⁰ +94^oC (с=1, ДМФ).

Аналитически рассчитано для C₂₅H₂₇NO₇S:
C 61,8; H 5,6; N 2,9;
Найдено: С 62,1; H 5,7; N 3,0.

Соответствующие свободные основания получены тем, что манделат суспендировался в указанную смесь из 2-нормального NaOH и CH₂Cl₂. Т. пл. []²_D⁰ 86^o (с=1, диметилформамид).

4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.

50 г (0,158) молей (4-амино-3-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана, растворенного в 280 мл этанола, встряхивали в автоклаве при 70^oC и давлении NH₂ 7 бар в течение 18 часов. После испарения растворителя остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход: 39,9 г, т. пл. 166-167^oC.

3,4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.

К 100 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют 1,8 г (0,06 молей) NaOH в виде 80%-ой суспензии в масле, а также по каплям 20 г 3,4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана, растворенного в 80 мл диметилсульфоксиде при температуре 25-28^oC. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре смесь сливают при перемешивании в ледяную воду, а образующийся остаток отсасывают. При растворении сырого продукта в этиловом эфире уксусной кислоты и обработки активированным углем добивались дальнейшей очистки. После испарения растворителя остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром до начала кристаллизации. Выход: 14,5 г, т. пл. 103-105^oC.

3-бром-4-эпокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман.

К 200 г 4-нитродифенилсульфона (0,76 молей) и 140 мл (1,45 молей) 2-метил-3-бутин-3-ола в 1,4 л диметилсульфоксида добавляли 100г твердых образований NaOH. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, причем добавив еще 50 мл 2-метил-3-бутин-3-ола после 2 часового перемешивания. Затем смесь сливают при перемешивании в 1,5 л диизопропилового эфира и 1 л H₂O. Органическую фазу отделяют и трижды промывают водой. После испарения растворителя оставалось масло красноватого цвета. Методом хроматографии на кизельгеле можно получить небольшую пробу чистого вещества: 2-метил-3-(4-фенилсульфонил) фенокси-3-бутина с т. пл. 58-60^oC.

Аналитически рассчитано для:
C₁₇H₁₆O₃S
C 68,0; H 5,4;
Найдено: С 67,5; H 5,8.

Основное количество этого продукта без дальнейшей очистки растворяют в 800 мл 1,2-дихлорбензола и кипятят в течение 2 часов с обратным холодильником. После отгонки растворителя под вакуумом при 100^oC получают темное масло, которое путем хроматографии на кизельгеле удалось очистить до 2,2-диметил-6-фенилсульфонилхромана с т. пл. 95-96^oC.

Аналитически рассчитано для:
C₁₇H₁₆O₃S
C 68,0; H 5,4;
Найдено: C 68,3; H 5,3.

Сырой продукт, полученный из этого соединения, растворяют в диметилсульфоксиде и 10 мл воды и при 15^oC разбавляют 100,2 г N-бромсукцинимида, разделенного на небольшие порции. Смесь перемешивают в общей сложности в течение 5 часов, после чего выливают в ледяную воду. После экстракции с применением метилтретбутилового эфира получают сырой 3-бром-4-гидрокси-2,2-диметил-6-фенилсульфонилхроман, который выделяют в чистом виде при перемешивании в диизопропиловом эфире. Выход через 3 стадии 105,3 г, т. пл. 122-124^oC.

Фармакологические данные:
а) микронизированные
890 г (3 S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/ -6-фенилсульфонилхроманэтанольного аддукта микронизуют в мельнице с использованием воздушной струи. Размер частиц после микронизации составляет 10 мкм для 50% частиц. При использовании (3S, 4R)-3-гидрокси-2,2-диметил- 4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхромана или (3S, 4R)-гидрокси- 2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман-полугидрата при данных условиях можно обойтись без перемалывания, поскольку продукты могут слипаться при введении в мельницу.

б) стабильность во фторуглеродах:
полученный в соответствии с п.а) микронизированный материал (3S, 4R)-3- гидрокси-2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман- этанольного аддукта не изменяет размера своих частиц при суспендировании в фторуглеводороды в течение 8 дней.

в) бронхорасширяющее действие для наркотизированных морских свинок.

Микронизированный в соответствии с п. а) материал (3S, 4R)-3-гидрокси- 2,2-диметил-4-/2-оксо-1-пирролидинил/-6-фенилсульфонилхроман-этанольный аддукт суспендируют во фторуглеводороде и подают в дозировочную аэрозольную емкость. Концентрацию выбирают таким образом, что при одном нажатии кнопки баллончика выходит 0,1 мг или 1,0 мг вещества вместе с 0,5 мл фторхлоруглеводородов. При введении такого количества вещества морским свинкам, находящимся под наркозом под действием пентобарбитала (введение проводилось при использовании системы для нагнетания воздуха по методу Концетт-Расслера), отмечалось устойчивое сокращение бронхоспазмов, вызванных внутривенным давлением гистамина, которое составило через 30 минут n=2 или через 40 минут n= 3. При этом следует отметить, что вначале имело место полное торможение. Подробное описание метода дано в Европейской патентной заявке [3]

Формула изобретения

1. Этанольный аддукт производных хромана общей формулы I

где R¹ фенил;
R² и R³ одинаковые или различные, метил или этил.

2. Способ получения соединения общей формулы I, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ia

где R¹, R² и R³ имеют указанные значения,
или его с сольват подвергают контактированию с этанолом с последующей кристаллизацией и очисткой целевого продукта.

3. Соединение общей формулы I, обладающее бронхорасширяющим действием.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая бронхорасширяющим действием и содержащая в качестве активного начала производное хромана и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит соединение общей формулы I, в эффективном количестве.