Способ получения 6н-пирроло /3,2- @ /-индолизинов

 

и "„.f. g, ° r

А ° Ф ° миронов, т.в.дораменко и р.ï.åâñrèãíååâý 1, "" " 6 ия У!у к

Фсвве т . изобретения (71) Заявитель к.р„4 ..

Московский ордена Трудового Красного онамени» . " и

1 институт тонкой химической технологии им. M.B.ËoìîíîñoâÚ ., (54) CllOC06 ПОЛУЧЕНИЯ бН-ПИРРОЛ0- 3,2-f) -ИНДОЛИЗИНОВ

СН3 СОКУ СН

I 1

И 05С СН С1

10

СН СН

"дукта $2).

СН Н

СНЭ

С4Н9 С1 3

С,Н4

СНэ д авэо (,411>

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6Н-пирроло-(3,2-Х)-индолизинов, которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения 6Н-пир5 роло- (3,2-f)-индолизинов IV,çàêëþ÷àþщийся в том, что соль последних обрабатывают щелочью $1) .

Известен также способ получения хлоргидратов 6Н-пирроло-13,2-f)-индолизинов, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию пирролы

I и II в хлороформе с последующим упариванием растворителя и перекристаллизацией полученного проК недостаткам известного способа получения оснований 6Н-пирроло-13; 2- К индолизинов из их хлоргидратов относится сравнительно низкий выход2g-384, считая на исходные пирролы.

I а-.Ь а R =СНэ

6 В. =С4Н9 в R =иэо-С Н

4 9

М в.

П а-Ь а R =R =Qjэ

6 1i = Н; R =CH> в R =CHg, R =С2Н5 э рЭ

С4Нд ЕЕ иЗ - С4ЕЕ9 СЕ, Сг115

Щ .

ОО,С @3

Na OH K

К СИЗ

Д 0-Ж

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается способом получения 6Н-пирроло- j3,2-ff-индолизинов, заключающимся в том, что нагревание пирролов (I) и Д1) проводят в хлороформе, к которому прибавляют раствор бромистого водорода в уксусной кислоте так, чтобы концентрация HBr в реационноМ смеси составила 2-2,5i. Спустя 30 мин хлороформ упаривают, бромгидрат 6Н -пирроло- (3,2-f)-индолизина перекристаллизовывают и свободное основание бН-пирроло- (3,2-f)-индолизина получают обычной обработкой щелочью.

Получение оснований 6Н-пирроло— (3,2-f) -индолизинов из бромгидратов позволило повысить выход целевых про- 4 дуктов до 75-894.

Пример 1. 3,4,6,7,8-Пентаметил .- 2-карбоэтокси-бН-пирроло-(3,2- Г1-индолизин (IV3) .

0,22 г пиррола (Ia) и 0,1 г пирро- ла (IIa) e 10 мл хлороформа кипятят в присутствии небольшого количества свенеперегнанного HBr в уксусной кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток растирают в смеси ацетон-эфир 3:1. Полученный осадок бромгидрата 3,4,6,7,8-пентаметил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло- P,2-fj-индолизина (IIIa) перекристаллизовы вают из этанола с небольшим количест- 55 вом HBr. Выход 88,53, т. пл. 273275 С (разл.), ИК-спектр, см : 1720 (COOCgEl ), 1665, 1632 (C=C) .

929644

Найдено, Ф: С 54,39; H 6,38; Br20,23; N 7,16; СщН М О HBr ° H>0.

Вычислено, 3: С 54р41р Н б 34р

Br 20 11 N 7 05

После обработки (IIIa) 103-ным раствором едкого натра выпавший осадок (IVa) отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Выход 87Ж, т. пл. 141-143 С, ИКспектр, см : 1710(СООС Н ), 1618 (C=C) .

Найдено, 4: C 72,65; H 7,35; N еЪ гОг

Вычислено, Ф: С 72,75; Н 7,43р

N 9,39.

Пример 2. 3,4,7,8-Тетраметил-2-карбоэтокси-бН-пирроло-(3,2-f)индолизин (?Чб).

0,2г пиррола (Ia) и 0,075 г пиррола (II6) в 10 мл хлороформа кипятят в присутствии 1 мл 204 HBr в уксусной кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток затирают в эфире. Полученный осадок бромгидрата 3,4,7,8-тетраметил-2.-карбоэтокси-бН-пирроло-(3,2-f)-индолизина (арпб) перекристаллизовывают из этанола. Выход 853,.т.пл. 264266 С (разл,, ИК-спектр, см 1: 1720 (СООСгЕЕф, 1650, 1630 (С=С).

Найдено, 4: С 53, 34; H 6, 15; В г

29р90; И 7а 38» СвЕ13ОЕ1202 -НВ Н20.

Вычислено, Ф: С 53,27; H 6,оч; В

20,84; N 7,30.

После обработки (III6) 1.0Ж-ным раствором едкого натра осадок (1Чб) отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Выход 85 ; т..пл. 192 С, ИК-спектр, см : 1705 (COOCgEIg), 1618 (С=С) .

Найдено, 4: С 71,40; Н 7,80;

9 р 75 р С1уНгдй гОг .

Вычислено, Ф: С 71,29, Н 7,74;

N Э,78.

Пример 3. ),4,6,8-Тетраметил-7-этил-2-карбоэтокси-6Н-парроло- 3,2-Я-индилизин (IVa).

0,2 г пиррола (Ia) и 0,1 г пиррола (II8) в 10 мл хлороформа кипятят в присутствии 1 ил 204 HBr в уксусной кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток затирают в эфире. Полученный осадок бромгидрата 3,4,6,8-тетраметил-7-этил-2-карооатокси-ок-пирроло-(3,2-fJ-индолизина (IIIe) перекристаллизовывают из нитрометана или этанола. Выход

784, т. пл. 274-276 С (разл.),- ИК4 6 т.пл. 241-243 С(разл.),ИК-спектр,см :

1735 (C01Cglig) 1665, 1645 (СС).

Найдено, Ф: С 57,38ó ;Н 7 13;

18,25; N 6,40; Cg1H)gNg02 "НВ Н20.

Вычислено, Ж: С 57,40; Н 7>11>

Br 18,18; N 6,37.

После обработки (III@) 103-ным раствором едкого натра осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллиэовывают из этанола. Выход 833, т.пл. 140-141 С,ИК-спектр, см 1: 1735 (COOC@Hg), 1640 (С=С) .

Найдено, Ж: С 74,12; Н 8,30; N

8,25; С21НщВМ О2.

Вычислено, 4: С 74,09; Н 8,28;

N 8,22.

Пример 6. 3,7,8-Триметил-4-изобутил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло— 3,2-индолиэин (IVe).

0,2 пиррола (Is) и 0,08 г пиррола (Пб) в 10 мл хлороформа кипятят в присутствии 1 мл 203 HBr в уксусной. кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток затирают в эфире. Полученный осадок бромгидрата, 3,7,8-триметил-4-изобу. тйл-2-карбоэтокси-6Н-пирроло-)3,2-Ц -индолизиыа (IIIe) перекристаллизовывают из этанола. Выход 863, т.пл. 232-234,С) ИК-спектр, см i . 1730 (СО С Н5) 1668, 1632 (С=С). айдено,, Ж: С 56,41; Н 6,88; Br

19,55; N 6,53; C„H N HBr ° Н О.

Вычислено, Ф: ь 56,47; Н 6,87;

Br 18, 78; N 6, 58.

После обработки (IIIe) 104-ным раствором едкого иматра выпавший оса док отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Выход

85,54, т. пл. 175-177 C, HK-спектр, см1: -1700 (COOLTH ), 1618 (C=C).

Найдено, Ж: С 73,62; Н 8,06;

Х 5,62; C„H„N 02.

Вычислено, Ж: С 73, 58; Н 8, 02;

N 5,58.

Пример 7. 3,6,8- риметил-4-изобутил-.7-этил-2-карбоэтокси-6Н-.

-пирроло-(3,2-1)-индолизин (IVw).

0,2 г пиррола (Is) и 0,075 г пиррола, Пв) в 10 мл хлороформа кипятят в присутствии НВг в уксусной кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток эати" рают в. эфире. Полученный осадок бромгидрата 3,6,8-триметил-4-изобутил-7-этил-2 карбоэтокси 6Н-пирроло-13,2-ф

-индолизина {1Пж) перекристаллизовы вают из этанола иЬи нитрометана. Вы<од 75ь, т. пл. 278-280 С (раэл.), 5 92964

< «TP cw 1730 (С 2Н ), 1652, 1630 (С=С) .

Наидено, 4: С 57,90; Н 6,55; Br

20,23; N 6в99; С,9 H14Nа02 НВг.

Вычислено, Ф: С 58, 04; Н 6, 41;

Br 20,32; N 7,13.

После обработки (IIIs) 103-ным раствором едкого натра выпавший осадок (IVs) отфильтровывают, сушат и перекристаллиэовывают иэ гексана.

Выход 773, т. пл. 141-142,5оC ИКспектр, см 1650 (СО С Н ), 1610 (С=С) .

Найдено, Ж: С 69,08; Н 7,73; N

8,43; С.(gH24N20 HgO

Вычислено, Ж: С 69,07; Н 7,93;

N 8,48.

Пример ". 3,6,7,8-Тетраметил-4-бутил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло- (3, 2-f) -индолизин (IVt-) . го

О, 2 r пиррола (I6) и 0,095 г пиррола (Iia) в 10 мл хлороформа кипятят в присутствии 1 мл 20Ф HBr в уксусной кислоте в течение 30 мин. Растворитель упаривают досуха, остаток затирают в эфире. Полученный осадок бромгидрата 3,6,7,8-тетраметил-4-6утил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло- 3,2-f)-индолизина (3г) перекристаллизовывают из этанола. Выход 79,54, т. пл. 268- зо

269 С, ИК-спектр, см 1: 1680 (СООС Н )

1665 (С=С) °

Найдено, 3: С 57,63; H 7,32; Br

18,15; N 6,38; СИНу8М20 EiBr H O.

Вычислено, Ж: С 57,40; Н 7,11»

Br 18,18; N 6,31.

После обработки (Зг) 103-ным раствором едкого натра выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Выход 794, 4р т. пл. 108-110 С, ИК-спектр, см

1710 (COOC)Hg); 1620 (С=С) .

Найдено, 4: С 74,2b; Н 8,11; N

8,15; С 1НЩИ10 .

Вычислено, 4 . С 74,08; Н 8,28;

N 8,22.

Пример 5. 3,6,7,8-Тетраметил-4-изобутил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло- 3,2-fj-индолизин (IVA) .

0,2 г пиррола (Is) и 0,095 г пиррола (IIa) в 10 ил хлороформа кипятят в присутствии 2-2,5 3 HBr в уксусной кислоте в течение 30 мин.Расъ. воритель упаривают досуха, остаток затирают в эфире. Полученный осадок бромгидрата 3,6,7,8-тетраметил-4-изобутил-2-карбоэтокси-6Н-пирроло-13,2-f)

-индолизина (III ) перекристаллиэовывают иэ этанола. Выход, 833, Ч и R R где

Сп3

CZHsOg

Составитель ИеБочарова

Редактор О.Половка Техред M. Tenep Корректор М.Коста

Заказ 3407/32 Тираж 448 Полпигное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 929644

HK-спектр, см : 1735 (СО С Н ), 1668, 1640 (С=С) .

Найдено, 3: С 58,24; H 7,35; Br

17,71; N 6,21 С22НЗОИ20г. Нвг H@0.

Вычислено, 4: С 58,27;. Н 7,33

Br 17,62, N 6,17.

После обработки (П?ж) 104-ным раствором едкого натра выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Выход 753, т. пл. 181-183О С, ИК-спектр, см;" :

1715 (СООС Н ), 1618 (С=С) .

Найдено, 4: С 74,56; Н 8,58; N

7,93; -CggHggN20 .

Вычислено, 3: С 74,51; Н 8,55;

N,7, 90.

Формула изобретения

Способ получения 6Н-пирроло- (3,2-f$-индолиеиное общей Еормулы

R) Gfq CH CHg

СН Н С11

СН СН CgHg

С Н СН СН

И О -С Н СН, СН и о -С4»,р Н С»» изо-СдН СБЭ С Н щелочным гидролизом соли 6Н-пирроло— (3,2-Х)-индолизинов, о т л.и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, подвергают взаимодействию соответствующие

2-хлорметил-3-пирролы и 2-незамещенные пирролы в хлороформе в присутствии смеси бромистого водорода с уксусной кислотой с последующим гид-. ролизом полученного бромгидрата 6Н-пирроло- (3,2-Х)-индолизина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Журнал общей химии. Т. 43, вып. 7, 1605-1611, 1973(прототип).

2. Журнал органической химии.

Т 13, вып. 6, 1306- 1310, 1977.