Способ получения производных 8-азапурин-6-она

 

О П И С А НИЗОБРЕТЕ

К ПАТЕНТ

Союз Советских

Социалистических

Республик

26292 (61) Дополнительный к патен (22) Заявлено11.06.74 (21)2 (23) Приоритет — (32) (31) 27920/73 (33) В (43) Опубликовано 25. 08,76 (45) Дата опубликования оп

Кл.е

7 2 487/02

Государствеииый комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

К 547.857.9 (088.8) Иностранцы (72) т р

72) Авторы

Барбара Джойс Браутэн, Бриан Джон Лардж, Стюарт Малькэльм изобретения

Маршалл, Дэвид Лэрд Пейн и Кеннет Роберт Гарри Вулдридж (Великобритания) Иностранная фирма

"Мей Энд Бейкер, Лимитед" (Великэбритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8-АЗАПУРИН-6-ОНА

20 о, R

Изобретение относится к способу получе— ния производных 8- азопурин-б-она, облада— юших ценными фармакологическими свойст— вами.

Способ получения основан на известных реакциях и позволяет получить новые про— изводные азапуринона с важными терапев— тическими свойствами.

Предлагается способ получения производных 8 — азапурин-6-она общей формулы где R представляет собой гидроксиль1 ную группу, алкоксильную или алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, со- 25 держащую от 1 pо 10, предпочтительно от

1 до 3 углеродных атомов;

R — атом водорода, алкильная, алке— нильная или алкинильная группа, имеюшая прямую или разветвленную цепь, причем каждая из групп содержит до 10 углеродных атомов и может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состо— яшей из гидроксильной группы, фенильной и циклоалкильной групп, содержащих от 3 до 8 углеродных атомов, или R представ— ляет собой циклоалкильную группу, содержашую от 3 до 8 углеродных атомов, или фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкильной и алкок— сильной групп, содержаших от 1 до 6 углеродных атомов, атомов галогена (например, хлора) нитро- и трифторметильной групп;

R — атом водорода, алкильная, алкенильная или алкинильная группа, имеющая прямую или разветвленную цепь, причем каждая из этих групп содержит до 10 углеродных атомов и может иметь один или более заместителей, выбранных из гру-ппы, состо526292

„.)

О

НМ, М

I к

Н

МН

HN !

11 R

Vl яшей из гидроксильной, фенильной и цикло— алкильной групп, содержащих от 3 до 8 углеродных атомов; или R> представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 углеродных атомов; или группа

М R R представляет собой пяти —, шес— ти- или семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать, кроме атома азота, один или несколько дополнительных атомов (например: азот, кислород, серу)и может быть замешенной одной или несколькими алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов (например, пиперидино —, 1-пирролидинильную и морфолиногруппу);

R 4 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, или их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы где R и К имеют указанные значения

1 Д

Ф

V пр -;,том галогепа, предпочтительно ятом хлора; подвергают взаимодействию с соединени— ем общей формулы где R< и R> имеют указанные значения.

Иелевой продукт выделяют известными приемами.

Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 150 С возможно в присутствии о растворителя, например воды или алканола, содержащего от 1 до 3 углеродных атомов, или в смеси такого алканола с водой, или в присутствии сульфолана, возможно также в присутствии третичного амина, такого кяк

1,8-бис — (диметиламино) -нафталина или пиридина, которые могут в то же время служить растворителем. В присутствии третичного амина указанного типа реакцию обычно ведут без растворителей, содержащих гидроксильные группы, таких как вода и алканолы, Соли соединений формулы l могут быть получены путем взаимодействия стехиометрических количеств соединений общей формулы 1 с соответствующими основаниями при повышенной температуре, в отсутствии или в присутствии подходящего растворителя, предпочтительно с последующей перекристаллизацией образовавшейся соли из подходящего растворителя, например растворителя, содержащего гицроксильные группы — алканола.

Исходные соединения общей формулы jf могут быть получены из соединений общей формулы (где К„и R4 имеют указанные значения) с

З1 использованием обычных методов, применя— емых нри вьедении группы — vO V (где К имеет указанное значение) в бензольное кольцо.

В свою очередь соединения общей формулы

IV могут быть получены из соединений общей формулы

1 где R представляет сооой енильную группу с заместителями R u R 4,,значе— ния которых указаны, путем воздействия на него источника азотистой кислоты, например, 40 нитрата щелочного металла (нитрита натрия или калия), совместно с кислотой, например разбавленной водной соляной кислотой, предпочтительно используемой в качестве реак— ционной среды, при 0-30оС.

Соединения общей формулы V могут быть получены путем восстановления соединений общей формулы (где К имеет указанные значения) при помощи подходящих агентов восстановления, например дитионита натрия в среде воды или водного низшего алканола, например водного этанола, возможно в присутствии основащ ния, например триэтиламина.

826292

NH

Ф

-С

NH3 и

Х Vll

Ф к-С Е

NHOH

7,-С

RCN X

Соединения формулы могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы и(где R; Х представляет собой анион неорганической кислоты, например соляной или сильной ор— ганической кислоты, например метансульфокислоты или толуол -парасульфокислоты; характеризует основность этой кислоты ) с алкил-альфа-оксиминоцианоацетатом, например этил-альфа-эксиминоцианоацетатэм, в присутствии низшего алкоголята щелочного металла; в среде низшего алканола, например этилата натрия в этаноле, предпочти— тельно при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Соединения, описываемые фэрмулэй Vll, могут быть получены путем взаимодействия кислот, описываемых общей формулой 1-! Х, 7l (в которой Х и K имеют указанные значения) с соединениями, описываемые общей формулой (в которой R имеет указанные значения), которые могут быть получены путем каталитического гидрирования соединений общей

i;.ормулы (где R имеет указанные значения), предпочтительно с использованием скелетного нике— левого катализатора Ренея.

Соединения формулы X могут быть получены путем взаимодействия гидрохлорида гидроксиламина с соединениями общей формулы (где R имеет указанные значения) с использованием основного катализатора в под— ходящем растворителе, например карбоната натрия в водном этаноле, гидрида натрия в этилцеллозольве или триэтиламина.

Пример 1. 8 — аза-2-(5- N,N -диметилсульф амоил-2-пропоксифенил ) -пурин — 6-он.

3,7 г 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она растворяют при комнатной температуре в растворе диметил— амина в этаноле (75 мл, 33%-ный ) и раст6 вор перемешивают в течение 90 мин, а затем его нагревают на паровой бане в течение 10 мин . Наиболее летучие компоненты удаляют в вакууме для получения масла, ко— торое обрабатывают (50 мл) водой, содержащей несколько капель этанольного раствора диметиламина, фильтруют и фильтрат подкисляют рН вЂ” 1 при помощи концентрированной соляной кислоты. Белый кристалличес)у кий осадок перекристаллизовывают из водного этанола и сушат при температуре

О

14.0 С и давлении 10 мм рт.c1 . Выходi продукта 2,45 г; т.пл. 227-229 С.

При проведении опыта аналогичным об» разом (с тем отличием,что продолжитель— ность реакции была различной) заменяют этанольный раствор диметиламина соответ— ствующими количествами следующих растворов: щ водный метиламин, 2".% — ный; водный аммиак (уд.вес. О, 880); водный трет — бутиламин, 33%-ный (продолжительность реакции 2 часа) > водный этиламин, 35 -ный; р водный 2 — (мотпламино)-этанол, 30 :o-ный; водный 1 — дезскси-1 — (метиламино) -глю-. цитол, 50; — ный, (прэдэлжительнэсть реакции 24 часа); водный пирролидин, 30%-ный; @ гексиламин, 30;о-ный, раствор в 5 0",o— ном водном этаноле (продэлжительнэсть реакции 210 мин); водный N — метилбутиламин, 30% — ный (продолжительнос;ь реакции 24 часа);

35 водный диэтиламин, 30;о — ный (продолжительность реакции 24 часа); водный N — метилизопропиламин, 40,очный, (продолжительность реакции 24 часа); этанольный N — метилбензил амин, 1 2, o4О ный (продолжительность реакции 24 часа); этанольный N -метилциклогексилампн,, 33%-ный (продолжительность реакции 24 часа); дипропиламин, 33%-ный, в 50%-нэм вэд45 ном этаноле (продолжительность реакции

24 часа). При этом получают 8-аза — 2-(5— — Й вЂ” метилсульфамоил — 2-пропоксифенил) — пу— рин — 6-он, т.пл. 227-228ОС (после удале— ния этанола и кристаллизации, проводимой щ путем растворения в горячем 2 н. водном аммиаке, с осаждением при помощи концент— рированной соляной кислоты и сушки при температуре 140оС под давлением 10 мм рт. ст.);

»5 8-аза — 2 — (2 — пропокси — 5-сульфамоилфенил)— — пурин — 6 — он, т.пл. 271 — 272оС (из уксусной кислоты);

8-аза — 2-(5- Й -трет †бутилсульфамо-2— — пропоксифенил) †пурин в-он, он плавящийся

Е» при 240-242оС;

526292 — (5- N -изопропилсульфамоил — 2-метоксифенил)— пурин-б-он, т.пл. 274-275 С (из водной уксусной кислоты);

8-аза-2-(5- Й вЂ тр-бутилсульфамоил †2 -метоксифенил)-пурин-б-он, т.пл. 233-235оС (из водной уксусной кислоты);

8-аза-2-(5- N-изопропил- N -метилсульфамоил-2-метоксифенил)-пурин †-он, т. пл.

223-225оС (очишенный путем растворения

Я в горячем 2 н. растворе аммиака и осаждения концентрированной соляной кислотой);

8-аза — 2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин — 6-он, используемый в качест— ве исходного материала, получают следуюшим

М образом: 5,0 г 8-аза-2-(2-пропоксифенил)пурин-6-он постепенно растворяют в 35 мл перемешиваемой хлорсульфокислоты при

0-5оС. Смесь выдерживают при этой тем— пературе в течение 48 час и затем медлен20 но прибавляют к 150 r льда при поддержании температуры от 0 до 5 С. Осадок от— о фильтровывают, тщательно промывают охлажденной льдом водой и сушат в эксикаторе. Выход продукта 6,0 г.

25 При проведении опытов аналогичным об— разом из 8-аза-2-(2-метоксифенил)-пурин-6-она получают 8-аза-2-(5-хлорсульфонил—

-2-метоксифенил) -пурин-б-он.

Пример 2. 8-аза-3-(5-N -бензил30 сульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он.

3,7 г 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она прибавляют к

5 мл перемешиваемого раствора бензиламина в 50 мл безводного этанола при комнат—

35 ной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и: нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Смесь охлаждают, и твердый продукт отфильтровы—

40 вают, перекристаллизовывают из метанола с применением древесного угля и сушат при

100оС/10 мм рт.ст. Выход продукта 2,74г, т. пл. 150-151оС

8-аз а-2- (5- Я -этилсульфамоил — 2-пропоксифенил)-пурин-б-он, плавящийся при 240241оС (из этанола);

8-аз а-2-(5- Й -2-оксиэтил- N -метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл.

216-217оС (из этанола); и — (3-(8-аза-6-оксопурин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфонил -1-дезокси-1-метиламиноглюцитол, т.пл. 183,5-185оС (из воды);

N — (3-(8-аза-6-оксопурин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфонил)-1-амино-1-дезоксиглюцитол, т.пл. 205-207,5оС (из воды);

N — (3-(8-аза-6-оксопурин-2-ил) -4-пропоксибензолсульфонил)-пирролидин, т.пл.

250-251оC (из этанола);

8-аза-2-(5- Й вЂ” гексилсульфамоил — 2-про— поксифенил)-пурин-б-он, т.пл. 153-155оС (из метанола); сушка при температуре

100оС под давлением 10 мм рт.ст.;

8-аза — 2-(5- N -бутил — N -метилсульфамоил — 2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл. 178179оС;

8-аза — 2-(5- Й, N -диэтилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл. 228—

229оС (очишенный путем растворения в горячем 2 н. водном аммиаке и осаждения при помоши концентрированной соляной кислоты );

8-аза-2- (5 — N -изопропил — N — метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл.

257-258оС (из акрилонитрила);

8-аза-2-(5- Й вЂ” бензил — N -метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин — 6-он, т.пл.

132-133оС (из этанола);

8-аза-2-(5- М -циклогексил- Й -метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл.

216-217 С;

8-аза — 2-(5- N, Й-дипропилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин — б-он, т. пл. 1 10—

114 С (из водной уксусной кислоты; продукт содержит 1 молекулу кристаллизационной уксусной кислоты на молекулу).

При проведении опытов аналогичным образом, но с заменой используемого в качест— ве исходного материала 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она соединением 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-ме— токсифенил)-пурин †-оном получают 8-аза— 2-(5- N, и -диметилсульфамил — 2-метоксипурин-б-он), плавящийся при 266-267 С.

При проведении опытов аналогичным об— разом с использованием в качестве исходного материала 8-аза-2-(5-хлорсульфонил — 2-метоксифенил)-пурин-б-она, но с заменой этанольного метиламина соответствуюшими количествами следующих растворов: водный изопропиламин, 33%-ный;водный трет-бутиламин, 33%-ный; водный 8 — метил — изопропиламин, 40%-ный, получены 8-аза-245 Пример 3. N — (3-(8-аза — 6-оксопурин-2-ил)-4-пропоксибензосульфонил)-морфолин.

Смесь из 50 мл морфолина и 3,7 r 8-аза-2- (5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)—

50 — пурин — 6-она перемешивают и нагревают в течение 90 мин при температуре кипения смеси с обратным холодильником. Избыток морфолина после этого удаляют в вакууме, остаток растворяют в горячем 2 н, раствоЯ ре аммиака, нерастворимый материал отфильтровывают и раствор после этого подкисляют до рН, равной 1, при помощи концентрированной соляной кислоты. Осадившийся твердый продукт перекристаллизовывают

60 из этанола и сушат при 140оС/10 мм рт.ст.

526292

Выход продукта 2,28 г, т.пл. 248 —.

249 С.

При проведении опытов аналогичным образом, но с заменой морфолина, употреблявшегося в качестве исходного материала, со- 5 ответствующим количеством пиперидина, получают М вЂ” f3-(8-аза 6-оксопурин — 2-ил)-4-пропоксибензолсульфонил)-пиперидин с т.пл.

270-271оС (после перекристаллизации из водного этанола). 19

Пример 4. 8-аза-2-(5- М-метил— N-фенилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин — 6-он.

2,5 г 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она медленно прибав- N ляют к раствору 1,5 г чистого М вЂ” метиланилина в 50 мл безводного пиридина при

0 С. После перемешивания при этой темпео ратуре в течение 2 час смесь перемешива— ют еще 24 часа при комнатной температу— ре. Осадившийся твердый материал отфильтровывают и перемешивают с соляной кислотой (2н., 50 мл) в течение часа. Получен— ный белый твердый продукт после этого пе— рекристаллизовывают из водной уксусной кислоты и сушат при 140 С/10 мм рт.ст. о

Выход продукта 1,2 г, т.пл. 250 — 251 С.

При проведении опыта аналогичным об— разом, используя вместо М вЂ” метиланилина соответствующее количество анилина, получают 8-аза-2-(5- Й -фенилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он, т.пл. 253-254 С (после перекристаллизации из водной уксусной кислоты) . 35

Пример 5. 8-аза — 2-(5- М-(2-метоксифенил)-сульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он.

3,7 r 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она суспендируют в 4О

50 мл безводного пиридина и после этого обрабатывают 5,0 г орто-анизидина. Полученную смесь перемешивают и нагревают при 60оС в течение 24 час. Полученную смесь выпаривают в вакууме досуха и остаток обрабатывают соляной кислотой (2 н., 100 мл). После охлаждения льдом из масла постепенно начинает образовываться твердый продукт. Его растворяют в разбавленном растворе аммиака и рН доводят до 8 при по- 6 мощи разбавленной соляной кислоты. После фильтрования рН фильтрата доводят до 1 при помощи концентрированной соляной кислоты.

Полученный твердый продукт вновь обрабатывают аммиаком, а затем концентрированной соляной кислотой.

Выход продукта 0,65 г, т.пл. 139-142 :.

При проведении опытов аналогичным об— разом, но с заменой орто-анизидина соответ — ® ствуюшими количествами мета-, пара-анизидина и 3-трифторметиланилина получают:

8-аза-2- (5- Й вЂ” (3-метоксифенил)-сульфамоил — 2-пропоксифенил) — пурин — 6-он, т. пл.

137-139 С, 8-аза-2-(5- К вЂ” (4-метоксифео нил ) -сульфамоил- 2-пропоксифенил) -пурин — 6-, -он, т.пл. 150-152оС и 8 — аза-2-(5-N -(3— трифторметилфенил)-сульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин — 6-он, т.пл. 150-152оС, соответственно.

Пример 6. 8-аза — 2-(5- N — Й-дигексилсульфамоил — 2-пропоксифенил ) -пурин-6-он.

3,7 r 8-аза — 2-(5-хлорсульфонил-2 — пропоксифенил)-пурин-6-она медленно прибавляют нри перемешивании к раствору 30 мл дигексиламина в 30 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре и после этого этанол удаляют в вакууме. Образовавшееся масло после этого разбавляют петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С, 250 мл), осадившиеся твердые вещества отфильтровывают и промывают дополнительным количеством петролейного эфира. Эти твердые вещества растворяют в водном растворе гидроокиси натрия (2н.) и раствор экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой после этого подкисляют до рН 1, при помощи кон— центрированной соляной кислоты и полученную суспензию встряхивают с хлороформом (100 мл). Твердые вещества отфильтровы— вают, органический слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После удаления хлороформа получают масло, которое затем переходит в твердое состояние, и подвергают перекристаллизации из водного- этанола. Выход продукта 0,9 r, т. пл. 126,5-128,5 С.

Пример 7. 8-аза-2-(4-метил — 5-N — метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-6-он.

7,7 r 8-аза — 2-5-(хлорсульфонил-4 — метил — 2-пропоксифенил) -пурин-6-она медленно прибавляют к перемешиваемому раствору метиламина в этаноле (180 мл, 33%-ный), затем смесь перемешивают в течение 210 мин при комнатной температуре и нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Раст— вор выпаривают досуха, остаток суспендируют в воде и прибавляют водный раствор метиламина (40%-ный) до образования прозрачного раствора. После этого раствор обрабатывают древесным углем, фильтруют, охлаждают льдом и подкисляют до рН 1 при помощи концентрированной соляной кислоты.

Образовавшийся светло-желтый продукт отфильтровывают, промывают водой и перекрис— таллизовывают из изопропанола. Выход 6,78г. т.пл. 254-257оC (разложение) .

526292

При проведении опытов аналогичным образом, но с заменой этанольного раствора метиламина следующими растворами: этанольным раствором диметиламина (25Уо-ны и (; водным раствором аммиака (уд.в.0,880) и водным раствором трет-бутиламина (33 йный), получают:

8-аза — 2-(4-метил — 5- Н, Й вЂ” диметилсуль— фамоил — 2 — пропоксифенил) -пурин — 6-он, т. пл.

256 257оС

8-чза-2-(4-метил-2-пропокси-5-сульфамоилфенил) — пурин — 6-он, т.пл. 299-300оС (разложение);

8-аза-2-(5- N -трет-бутилсульфамоил-4— — метил — 2-пропоксифенил) -пурин — 6 — он, т.пл.

233 235оС

Используемый в качестве исходного ма— териала 8-аза — 2-(5-хлорсульфонил-4 — ме— тил-2 — пропоксифенил) -пурин-6-он получают следующим образом: 28,5 г 8-аза — 2-(4-метил-2-пропоксифенил)-пурин-6-она растворяют при перемешивании в хлорсульфокислоте (150 мл) при 0 С и выдерживают при этой температуре в герметизированном сосуде в течение 40 час. Затем эту смесь осторожно прибавляют к смеси льда с водой (500 мл) при внешнем охлаждении с тем, чтобы температура была не выше 3 С. Пос— о ле перемешивания в течение 10 мин продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Выход продукта 32 г.

8- аз а — 2- (4- Метил-2-пропоксифенил ) — пу— рин — 6-он (т.пл. 213-215оС) получают из

4-метилс алицил амида.

4 — Метилсалициламид с т.пл. 184 — 186оС получают из метилового эфира 4-метилсалициловой кислоты.

Пример 8. 8 — аза — 2-(5-8-этил- Н—

-изопропилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-он.

Смесь, состоящую из 1,85 г 8-аза — 2— (5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил) -пурин-6-она, 0,87 г Я -этил-изопропил — амина и 1, 07 г 1, 8-бис-(диметиламино) — нафтали— на в безводном сульфолане (15 мл) перемешивают и нагревают в течение ночи при

60оС. После этого смесь охлаждают и прибавляют к 100 мл 25 Ь-ной соляной кислоты. Осадившиеся твердые продукты отфильт— ровывают, промывают водой и перемешивают с водным раствором карбоната натрия (1 н., 100 мл) в течение 10 мин. После отфильтровывания фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, а осадок„тщательно промывают сначала кипящей водой, а затем холодной. Твердый продукт растворяют в 2 н. водном растворе гидроокиси натрия и раствор промывают петролейным эфиром.

Водный слой подкисляют соляной кислотой, осадок экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Затем остаток растворяют в водном растворе аммиака, осаждают путем обработки соляной кислотой, перекристаллизовывают из водной уксусной кислоты. Выход продукта О, 17 г, т. пл. 154-157оС.

При проведении опытов аналогичным образом, используя вместо Я -этилизопропиламина Я -втор †бутилметилам, получают

8-аза — 2-(5- Я вЂ вт-бутил — Н-метилсульфаI моил — 2 — пропоксифенил)-пурин-6-он; т. пл.

224оС (из изопропанола).

»5 Пример 9. 8-аза-2-(5- М вЂ” изопропилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин6-он.

3,7 г 8-аза-2-(5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил)-пурин-6 — он прибавляют при oxgg лаждении и перемешивании к 50 мл 30Оного изопропиламина. Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток суспендируют в воде (50 мл), при— р бавляют изопропиламин (5 мл), и смесь нагревают на паровой бане до получения раствора, Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, и осадившийся твердый продукт отфильтровывают, промываЗО ют водой, сушат и перекристаллизовывают из водной уксусной кислоты; т.пл. 272274оС (разложение) . Выход продукта 2, 0 г .

Пример 10. 8-аза-2-15- N-(2,6-диметилфенил) -сульфамоил-2 — пропоксифе нил)-пурин †6 вЂ.

2,5 г 2,6-диметиланилина прибавляют к перемешиваемой суспензии 1, 85 г 8-аза-2— — (5-хлорсульфонил-2-пропоксифенил) -пурин— 6-она в 40 мл безводного пиридина. Смесь

4О перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 час. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают соля— ной кислотой (2 н., 100 мл) и нагревают

45 при перемешивании на паровой бане в тече— ние 5 мин. После охлаждения выделившаяся смола постепенно превращается в твердый продукт, который кристаллизуют с дре— весным углем из изопропанола. я» Выход продукта 1,04 г; т.пл. 240—

242оС, Пример 11. 8-аза — 2-(5- Н -(4-хлор— фенил)-сульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин— 6-он. у Смесь, состояшую из 1,85 г 8 — аза-2— — (5-хлорсульфо нил — 2-пропоксифенил ) -пурин— 6-она, 1,28 г 4 — хлоранилина и 1,07 г

1, 8-бис-(диметиламино) — нафталина в безводном сульфолане (10 мл) перемешивают и

6» нагревают при 110-115оС в течение 20 час.

526292 и и

Н

N g

Л

1

2

7.R

НМК""

Подписное

Тираж 575

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, Смесь после этого выливают в соляную кис— лоту (2н., 100 мл) и охлаждают до получе— ния темной смолы. Затем смолу растворяют в горячем аммиаке (2н., 100 мл) и после обработки древесным углем осаждают путем прибавления концентрированной соляной кислоты. Выход продукта 0,67 г; т.пл. 157—

1 64оС.

При проведении опытов аналогичным образом, но с использованием вместо 4-хлор— анилина соответствующего количества 4-нитроанилина получают 8-аза-2-(5 — N — (4-нитро— фенил) — сульфамоил — 2-пропоксифенил ) — пурин— — 6-он с т.пл. 170-174оС.

Пример 12. Триэтаноламиновая соль 8 — аза-2 — (5- N -метилсульфамоил-2-пропоксифенил)-пурин-б-она.

Смесь, состоящую из 0,36 r 8-аза — 2-(5- N -метилсульфамоил-2 — пропокси-фенил)— — пурин — 6 — она и О, 16 г триэтаноламина в безводном этаноле (15 мл), нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до растворения. Образующуюся при охлаждении кристаллическую массу отфильтровывают, промывают безводным этанолом и пе— рекристаллизовывают из безводного этанопа.

Выход продукта 0,3 г, т.пл. 164 — 166оC (разложение) .

Формyла изобретения

1. Способ получения производных 8-азапу ри н-6-о на о бшей формулы где К1 представляет собой гидроксильную группу, алкоксильную или алкилтиогруппу, имеюшую прямую или разветвленную цепь и содержашую QT l до 10 углеродных атомов;

R 2 представляет собой атом водорода, апкильную, алкенильную или алкинильную группу, имеющую прямую или разветвленную цепь и содер>кашую до 10 углероднь1х ато— мов, причем каждая из групп может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состояшей из гидроксильной групЦНИИПИ З ка 5149 Изд. M 475 пы, фенильной и циклоалкильной групп, содержащих от 3 до 8 углеродных атомов, или же R 2 представляет собой ииклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 углеродных атомов или фенильную группу, которая мсжет иметь один пли несколько з..1естителей, выбранных из группы. состояшей из алкильной и алкоксильной групп, содержащих or 1 до 6 углероднь1х атомов, атомов галогена, 10 нитро- и трифторметильной групп;

R — представляет собой .том водорода

Ъ

I алкильну ю. алкенигиьную 1:,1и алкинильну 10 группу, имеющих прямую или р;зветвленную цепь, содержа1цую до 10 глеродных атомов

Я и каждая из груп.—. може- их.еть одп 1 или несколько за1i1ест11телеи, выоран1ых из гpYIIпы, состоящей из гидроксильной группы, фенильной H циклоалкильноЙ 1 p? пп=1, ших от 3 до 8 углеродных атомов; плп R

М представляет собой циклоалк11льн ю группу, содержашую от 3 до 8 углероднь1х -=o :oâ; или гр ппа — N R R„ представляет собой

2 1

ПЯТИ-, ШЕСТИ- ИЛИ СЕМИЧЛЕН11ОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИческое кольцо, которое может содержать, 25 кроме атома азота, один или несколько дополнительных гетероатомов, и может быть замешенной одной или несколькимп алкильными группами с прямой или разветвлснной цепь:о, содержаших ст 1 до 6 углеродных атомов;

30 R< представляет собо" атом водорода, метильную или этильную группу, илиихсолей, отлич аюший ся тем, что соединение общей 1".ормулы где R и R имеют указачные значения, V представляет собой галоид, подвергают взаимодействию с соединением об1дей форму-лы

55 где 1 и R име1ог указаннь1е значения, 2 Ь с последуюшим выделением целевого про— дукта известными приемами.