Способ получения производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пьтентм
Союз Советскки
Социалистических
Респубики ()895283
{61) Дополнительный н патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 05.09.79 (21) 280855з /2з-04
06.09.78 (23) Приоритет (32) 10.05.79
31 9370/78, 4375/79 14.06. 79, 05.09.79
4377/79,5576/7 9
Опубликоваио30.12.81.Бюллетень № 48
С 07 С 91/30//
А 61 К 31/135
Гаеудэрствезньй зааптт
СССР в девам изебретвиий а вткрмтзй (5З) QK547.564..4.07 (088.8) %
Дата опубликования описания 30.12,81
Иностранец
Ханс Отт (Швейцария ) (72) Автор нзобретения
7 МЛ ТЕРЬ t «,тг е
Иностранная фирма
Сандос АГ (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Q-АЛКИЛ-0-ОКСИБЕНЗИЛАМИНА ИДИ ИХ СОЛЕЙ к, с-м
ОК Кз
l 1 4
Известен способ попучения производ!
О ных 2-аминометипфенопа формулы
0Н где Р.(— апкип с 1-4 атомами углерода;
R, R и - независимо друг от 15 друга атом водорода ипи алкин с 1-4 атомами угперода; — атом водорода ипи апкнп с 1-7 атомами угперода и
VЧ- атом гапогена с порядковым номе- рО ром от 17 до 53, ипи
7 атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и Ф- атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода, ипи 25 2 1 2 где Х и Х
4 3 атом водорода, метин, метоксигруппа ипи атом гачогена; анкин с 1-8 атомами углерода и атом гапогена, Х
2 х„Изобретение относится к способу по" пучения новых соединений, а именно к способу попучения производных +-алкил-о-оксибензипамина обшей формулы
Z и Щ- означают атом гапогена с по-рядковым номером от 9 до 53, при условии, что они одновременно не озна« чают атом фтора ипи их соней.
Эти соединения обпадают биопогической активностью.
3 895283 который заключается в том, что соединение формулы
ОСН
R1, с я --
1 Ê
ОСН Щ СФ СН2С1 3 х где Х,1, Х (и Х имеют укаэанные значения, 10 хлорируют, или бромируют, ипи йодируют таким галогенируюшим агентом, как хпористый супьфурип, ипи хлор, или бром, ипи хлористый йод, в инертном растворителе, таком как бензоп ипи хлороформ, ипи в уксусной кислоте при 20о
80 С с поспедуюшей обработкой полученного галоидного соединения хлористоводородной ипи бромистоводородной кислотой 1).
Эти соединения обладают биопогичес ки активными свойствами.
Цепью изобретения является попучение новых соединений, расширяюших арсенал средств воздействия на живой ор- 25 ганизм,
Эта цель достигается способом получения соединений формулы 7, который закпючается в том, что соединение фор1 мулы 30
Z1 3
4 33 где я„, я и и h имеют укаэанные значения, и — атом водорода ипи апкип с 1-7 !
40 атомами углерода и ф/(- атом водорода, ипи ,- - атом водорода и ( — анкил с 1-7 атомами угперода, или
Z — атом гапогена с порядковым но»- 4 мером от 9 до 53 и ф/ - атом водорода, ипи
I — атом водорода и ( )(— атом галогена с порядковым ноI мером от 9 до 53, при условии, что, ec- пи Z и Ю вЂ” атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и являются
l I разпичными, один иэ остатков или 9l является атомом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 ° ипи, если ипи
W означает атом фтора, то соответственно этому ипи P является атомом
/ фтора, хлорируют, ипи бромируют, ипи йодируют, и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде сопи.
Хпорнрование или бромирование осушествпяют, например, путем непосредственного взаимодействия с хнором ипи броМоМ. Используют катализатор, например железо или жепезо — (II I ) хпорид. Взаимодействие производят преимущественно в инертном растворителе, например в хлористом метипене, хлороформе, четы— реххпористом углероде ипи в уксусной кислоте.
Иодирование проводят, например, хлоридом йода. Взаимодействие осушествпяют, например, в воде, преимушественно при применении дополнитепьного гидрофильного растворителя, такого как диоксан. Бепесообразно испопьзовать кислые условия, f
Если 2 и V× означают атом водорода, то получают смесь соединений, которую раздепяют известным способом, например, путем хроматографии ипи фракционированной кристаллизации.
Соединения формупы Т выделяют из реакционной смеси и очишают.
Соединения формупы I попучают в свободном виде ипи в виде сопи. Аддитивные сопи получают путем присоединения кислот, например мапеиновой, фумаровой, винной ипи хпористоводородной. Если оксиостаток представпяет собой гидроксигруппу, то соли попучают с сильными основаниями, например, с гидроокисью натрия.
Если радикалы R„è g являются различными, то атом угперода, который несет эти заместитепи, является асимметричным. Поэтому эти соединения Могут находиться в рацемической ип в оптически активной форме. Соединения в оптически активной форме попучают известным образом, например, из соответствуюших рацематов с помощью известных методов разделения, например фракционированной кристаппизации соответствующих диастереоизомерных соней с оптически активными кислотами, например винной, яблочной ипи миндальной.
Пример 1. 2-(1-Аминоэтип)-6-бром-4 трет-бутипфеноп.
5,0 r 2-(1-аминоэтил)-4-трет-бутипфенола растворяют в 100 мп уксусной киспоты. К раствору при перемешивании и при комнатной температуре добавляют
5,8 г брома и перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка; остаток растворяют в воде и добавпяют
895283 разбавпенный аммиачный раствор 2-(1-аминоэтип)-6-бром-4-трет-бутипфеноп выпадает в осадок (т. пп. 92-94 Сиэ смеси гексанпетропейный эфир; т. пп. гидрохлорида: 196-198 С вЂ” из смеси этаноп-эфир).
Исходный продукт попучают спедуюшим образом: а) 70 г апюминийхпорида в 350 мл сероугперода при 10 С и при перемешивании медленно смешивают с 40 г ацетипхпорида. Через 1 ч в течение 15 мин вводят 70 г 4-трет-бутипанизопа и эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре.
Попучают 5-трет-бутип-2-гидроксиацетофен (т. кип. 130 С при 0,01 мм рт.ст). в) 10 г 5-трет-бути и-2-гидроксиацетофенона оставляют стоять на ночь в
70 мл этанола, насышенного аммиаком.
Получают 5-трет-бути и-2-гидроксиацетофенонимин (т. пл. 121-122 С вЂ” из гексана). с) Раствор 44 г 5»трет-бутип-2гидроксиацетофенонимина в 250 мп мета- попа по частям при. комнатной температуре смешивают с 10 г боргидрида натрия. Через 45 мин упаривают до сухого остатка, остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Сопянокиспый раствор подшепачивают с помощью концентрированного аммиака и экстрагируют эфиром. Попучают 2-(1-аминоэтил)-4-трет-бутипфеноп о (т. пп. 78-79 С вЂ” из смеси гексан-петропейный эфир; т. пп. гидрогенмапеината
164-165 С).
Пример 2. 2-(1-Лмнноэтип)-4, 6-ди бромфе но и.
a) В рацемической формупе
4,7 г 2-(1-аминоэтип)-фенопа растворяют в 100 мп уксусной кислоты и при перемешивании и комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 11,0 г брома. Затем перемешивают еше в тече- ц ние 1 ч. Бесцветный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка, остаток растворяют в воде и путем добавления разбавленного аммиака получают 2-(1-аминоэтип)-1,6-днбромфеноп в кристап- о лической форме (т.пп. 187-188 С).
Исходный продукт попучают следующим образом:
> > 4
- . -,4 г 2-гидроксиацетофенонимина
S5 частично растворяют в 300 мп абсопютированного тетрагидрофурпна и к нему медленно Ilîä атмосферой lðãîII I добQBïIIþò
2-1 IIII боран-диметиIlc) III фида. Поспе затухания первой реакции реакционную смесь
erne в течение 2 ч нагревают до кипения с обратным хоподипьником. Попученный бесцветный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток вносят в эфир и разбавленную сопяную киспоту.
Кислую водную фазу подшепачивают с помощью аммиака и экстрагируют эфиром.
После сушки и упаривания органической фазы остается 2-(1-аминоэтип)-феноп в виде бежевого кристаппического осадо ка (т. пп. гидрохпорида 176-177 С вЂ” из изопропанопьного раствора сопяной кислоты ) . в) Получение оптически активной формы
30 г рацемического 2-(1-аминоэтип)-4,6-дибромфенопа и 17 г 4 (+)-винной киспоты растворяют вместе в 300 мп горячей воды. При охпаждении до комнатной температуры постепенно выкристаппи.зовывается тартрат, основание которого имеет вращение (й ) =-6 . Эту соль не4 2О о скопько раз перекрнстаппизовывают, пока высвободившееся с аммиаком из нее основание не будет иметь быстрое вращение. Получают (-)-антипод 2-(1-аминоэтип)-4,6-дибромфенопа: (+ ) --12 (с=1; 0,1 í. HC0 ); т. пп. 165-166 С (иэ этанопа).
Повторяют описанный способ, исходя из Д-(-) винной киспоты. !1опучают
1 (+)-антипод ." -(1-амн ноэтнп)-4,6-дибромфенопар (ol. ) =+11,8 (c=-1; 0,1 и. HC2 j; о т. пп. 166-167 С (из этанопа).
Пример 3. 2-(1-Лмино-1-мети пэти и)-4-трет-бути п-б-йодфеноп.
1,6 г хпоргидрата -(1-амино-1-метипэтип)-- 1-трет-бутипфенопа растворяют в 15 мп воды и 5 мп разбавленной сопяной киспоты и при перемешивании и охлаждении льдом по каппям добавпяют
1,3 г йодхлорида и перемешивают при комнатной температуре еше в течение
1 ч. Затем реакционную смесь подшепачивают с помощью аммиака и экстрагируют хпори сты м ме ти пеном. П осле сушки и отгонки растворитепя в вакууме попучают 2-(1-амнно-1-метипэтип)-4-трет-бутип-6-йодфеноп (т. пп. 136137 С - из гексана).
Исходный продукт попучают сцедующим образом: а) 30 r 2-ацетип-4-трет-бутипфепопа растворяют в - 50 мп осушенного эфира и при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин смешивают с 300 мп 1 М раствора метип7 895283 8 лития в эфире и реакционную смесь пере- с) Раствор 26 г 2«(1-азидо-1-мемешивают еше 2 ч при комнатной темпе- тилэтип)-4-трет-бутилфенопа (сырой ратуре. После обычной обработки попу- продукт из стадии в) в 250 мл спирта чают 4-трет-бутил-2-(1-окси-1-метил- гидрируют в присутствии 900 мг Р+О о о 2 этил)-феноп (т. пп. 66-67 С). при 5 ати и 50 С. Реакционную смесь в) Смесь 23 г 4-трет-бутип-2-(1- освобождают от катализатора путем
-окси-1-метипэтип)-фенола и 14,4 r фильтрации и фипьтрат упаривают в ваазида натрия в 250 мл хлороформа ох- кууме до сухого остатка, После обычной о паждают до -10 С и к ней прикапывают обработки попучают 2-(1-амико-1-месмесь 45 мл трифторуксусной кислоты о типэтип)-4-трет-бутипфеноп (т. пп. 89о и 100 мл хлороформа. Затем реакцион- 90 С вЂ” из гексана). ную смесь перемешивают еше 3 ч при Аналогично путем хлорирования, ипи комнатной температуре. После обычной, бромирования, ипи йодирования попучают обработки получают 2-(1-азидо-1-ме- из соответствуюших соединений формулы, тилэтил)-4-трет-бутипфеноп (светлоко- 1$ И соединения формулы I представленричневое маспо). ные в таблице.
Метод поцучения соединений формупы 1 ипи их сопей и их температура ппавпения
Гмп 183-184
Гмп 177»178
Н тБу 3 Пр
Н тБу В " Св 69-69
Н Ме Э
Н тБу 1
Н тБу
Н Ме Вг
Гмп 133-135
Гхп 183-184
Гхп 131-135
Св 169-170
Ме
i,Ïð Н
Ме Н
132
10 тБу Нс 300
H Br
Ме Н Н
Ме Ме Н
Ме Ме Н
Ме Ме Н
1;2
1;2
13
1;2
1;2; 3
© с
Н
16 у)
Юс)
1;1
4) с) Св 150-151
Н СЕ
Н F
Н F
Св 115-116
19 с) Св 161»162
13l"
4 - 3
5 3
6 1;2
7 3
8 3
9 3
Ме Н
Ме Н
Эт Н
Эт Н
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Н тБу В Св 128-129
Н Ме g Нс 300
Н Br. Вг Св 140-142
Н В " g Св 158-159
H. Ct СР Св 185-186
Н С8 Вг Св 179 180
Г!родопжение таблиды
21 1;2 22 39
Эт Н
Ме Н
Ме Н
Н
1. 29>
1329) Ме Ме ВГ Вч
23
Ме Ме
Ме Н
Br Br
Ме Эт Н
Эт Н
Ме Н Br Br Св 1 65-1 66
Ме Н
Ме Н
Ме Н
Н В H Н
Н Гхл 226 228
В1" Гхл 179-180
Ме Н
Н СР Н
Св 135-136
Ме Н
Н Н
Н Н
Ме Н
12®) Э Н
ЗЗ
Н Bl Н
34 1 2 Эт Н ц) Н
Н Н
Br
35 3
Ме Н
Н
36 1 2 Ме Ме Н
37 1;2
O)
Ме Ме Н
Н Br Н
Н Н
38 1;2
39 1;2
40 1;2
Ме Ме В3.
Ме Н
Ме Ме Н
Ме Н
Ме Ме Me H Bt Н
41 1;2
Н Н
Ме Ме Ме
42 1;2
4дФ 1; го) Ме Эт Н
Н Br Н
Ме Эт
Н Н
1;2
1;2Ф
1;2
1;2
1;2
132сц
132a) Н Br В1 Гхл 204 205
3 >Св 250 (раэл.) Н Вв- Bl
Н By- Br Гхл 204-205
895283
12
Продолжение таблицы
6 7
44 1;2
45 1;2, Ме Н
Ме Н
Н Bt Н
Ме Н Н
Вг а) Получают смесь соединений формупы Т, где атом гапогена стоит в 4 попожении по отношению к гидроксипьной группе ипи соединений формулы 1, где атом гапогена стоит в 6 попожении по отношению к гидроксипьной группе, ипи соединений формулы I, которые гапогенированы в 4 и 6 положениях.
Смесь разделяют известным образом, либо путем фракционированной кристаппизации, либо путем хроматографии на сипикагепе в качестве абсорбента и хлороформа с возрастающим ко;тичеством метанопа в качестве эпюанта.
Попучают, исходя из соответствующего соединения формупы 1((где 7
1 ( означает атом водорода и ЯЧ не является атомом водорода.
С
) Попучают, исходя иэ соответствующего соединения формупы ll, где ЧУ озна( ( чает атом водорода и, не явпяется атомом водорода.
Ч Исходят из соответствующих соединений формупьi И, где пибо только
I ((( либо топько (/ либо оба 2, и Ч означают атом водорода.
Св - в свободном виде, Гпх — в виде гидрохпорида.
Гмп - в виде гидрогенмапеината.
Нс — в виде нафтап н-1,5-дисупьфоната.
Эт эти и, 1 Пр — изопропи п.
Ме — мети п. тБу — трет-бути и.
Форму па изобретения
Способ получения производных (-алки и-о-о к си бе нзи лами н а общей форму пы I а
- 3 ок k3 R4
Соединение формупы j в свободном 35 виде ипн в виде физиологически совместимых солей отличаются интересными фармакодинамическими свойствами. Они могут приме ня ться в ка ч ест ве пе карс тве нных средств, 40
Эти соединения обпадают сапидиуретическими свойствами. На основании их сапидиуретического действия эти соединения могут применяться в качестве салидиуретических средств, к примеру, дпя лечения отеков и гипертоний.
Кроме того, они обладают антигипертензивными свойствами. На основании их понижающего кровяное давпение действия они могут найти применение в качестве антигипертензивных средств, например терапии гипертонии.
При названных применениях вводимые дозы варьируются в зависимости от тина вещества, от пути его введения и от состояния больного. Однако удовпетворительные результаты получают с ежедневными дозами от 1 до 50 мг; эту дозу, в спучае необходимости, дают в 2-4 приема ипи как ретардную дозу. Дпя орапьных применений частичные дозы содержат прибпизитепьно 0,25 до 20 мг соединений формулы I наряду с твердыми ипи жидкими веществами-носитепями.
Предпочтительными являются соединения примеров 1- и 12, в особенности 1и2.
Соединения формупы ll в свободном виде ипи в виде их физиопогически совместимых солей могут применяться сами по себе ипи в пригодных формах дозирования. Лекарственные формы, например раствор ипи таблетки, могут быть изготовлены ана поги чно известным методам.
895 283
©» r@g 1
1 ÊIL он. аз где 6 Л- алкин с 1-4 атомами углерода;
R, R — независимо пруг от цругв атом водорода ипи анкил с 1-4 атомами углерода, и
Х вЂ” атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и ф- атом гапогена с порядковым но. мером от 17 до 53, ипи Z- атом гапогена с порядковым но» мером от 17 до 53 и
Qt! — атом водорода ипи впкип с 1-7 атомами углерода, ипи
Z и Ф- означают атом гапогена с порядковым номером от 9 до 53, при условии, что они одновременно не означают атом 15 фтора ипи их сопей, о т и и ч а ю ш и йс я тем, что, соединение формупы >I где R, R<, Я,, g4 имеют указанные 25 значения и
1
- атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и
Ф вЂ” атом водорода, ипи (!
- атом водорода и Ж-апкип с 1-7 зв атомами угперодв, ипи » атом гапогена с порядковым ноI мером от 9 до 53 и
1Я(- атом водорода, ипи
- атом водорода и
٠— атом гапогенв с порядковым номером от 9 до 53, при условии, что еспи Z и Ф/-атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и явпяются разI I личными, один из остатков Z ипи V0/ яв- > ляется атомом гапогенв с порядковым номером от 17 до 53, ипн, если, ипи ф означает атом фтора, то соответственно этому 2 ипи V! является етомом ( фтора, 45 хпорируют, ипи бромируют, ипи йодируют, и попученное соединение выдепяют в свободном виде ипи в виде сопи, Приоритет по признакам.
06.09.78 прн R — впкил с 1-4 атоЛ 50 мами угперодв3
R< — атом водорода ипи апкип с 14 атомами углерода;
4 и R - атом водорода;
z — апкип с 1-7 атомами углерода и ф — атом гапогеиа с порядковым но55 мерол! от 17 до 53.
1(05.79 при R — апкип с 1-4 атоЛ мами угперодв; — атом водорода ипи впкип с 14 атомами углерода;
К и Rg- атом водорода; — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и
+ - апкип с 1-7 атомами угперода, ипи
Z — атом гапогенв с порядковым но- мером от 9 до 53 и
Ю- атом гапогенв с порядковым номером от 17 до 53.
14.06.79 при R - апкип с 1-4 атомами углерода;
R — атом водорода ипи апкип с 1-4 втол!ами углерода; - апкип с 1-4 атомами угперода;
R - атом водорода; у. - апкип с 1-7 атомами угперода и
QV- атом гвпогена с порядковым номером от 17 до 53, ипи
2 — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и Ф апкип с 1-7 атомами yrnepoaa, ипи
Z - атом гвпогена с порядковым номером от 9 до 53 и
Я вЂ” атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53.
05,09.79 при R — апкип с 1--1 атоМ мами углерода;
- атом водорода ипи апкип с 14
Х атомами углерода;
R — атом водорода ипи апкип с 1 4 атомами углерода;
КА - апкип с 1-4 атомами углерода;
Z - атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и Д- атом гвпогена с порядковым но-мером от 17 до 53, нпн у — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и
9 атом водорода ипи апкип с 1-7 атолгами угперода, !!m» 7 и атом гапогенв с порядковым номерол! от 9 до
53, при условии, что они одновременно не означают атом фтора, ипи
g - апкип с 1-4 атомами углерода, К - атом водорода ипи апкип с 1-4 атомами углерода, R — атом водорода ипи апкип с 1-4 атомами уrперода, h - атом водорода и один из 7 и ф- атом водорода, в другой - атом гапогена. источники информации, принятые во внил1ание при экспертизе
1. Патент ФРГ М 2163903, кп. С 07 С 9 1/30, опубпик. 1976.