Способ получения производных гексагидро-1 -пиридо-(3,4-b)- индола или их солей

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Совхоз Соеетскмх

Соцуталмстммескнх

Раси убннн (1)845785

К AATÈßÒÓ (61) Дополнительный к патенту

Щ Заявлено 20.08.76 (21) 2389505/23-04 (51) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 22.08 ° 75 С 07 0 401/04

1 асуаарстхвххвй кемпет

СССР е деми хзебретенхх и етхрнтив (З1) ЬОЬ871 (ЗЗ1 С111А (53) УДК 547.821..07(088.8) Опубликовано 07.07.81Бвллетень № 25

Дата опубликования описания 17.07.81

Иностранец

Соня Рут Теллер

ВСт-! ."-" ЮЗП А Я

1 Ъ ПАТЕНтноТ ." ЧЕСКАЯ с д

1,;, -, ;. с) ГЯУА (72) Автор изобретения (СЯ1А) Иностранная фирма

"Эндо Лабораторис, Инк" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЕ ГЕКСАГИДРО-1Н-ПИРИДО-(3,4-Ь)-ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,""(z) 1

Изобретение относится к способу получения новых замешенных пиридоиндола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе широко описана реакция восстановления комплексными гидридами металлов, в частности боргидридом натрия 11).

Целью изобретения является, разработка на основе известной реакции способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения производных гексагидро-1Н-пиридо-(3,4- )-индола общей формулы

2 где R — водород, метил или этил;

R2 Ст СЪ Ф

R> — водород, метил или зтил при условии, что общее число атомов углерода Я„ +В +В не меньше 1 и не больше 4 и что один из заместителей

R< или R< не означает водород, заключающийся в том, что тетрагидро-1Н-пиридо- j3 4,-bj-индолы общей

1Q формУлы.

-R

Rp

0 где R- - -CH -"-г н — или R-

RХ

Р, R и. Q имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с бо" раном и последующей обработкой минеральной кислотой в среде органического растворителя.

50

3 8

Целевой продукт выделяют в свободном виде либо переводят в соль.гидрохлорид, сульфат, фосфат, нитрат, цитрат, малеат.

Все соединения формулы 1 имеют по меньшей мере два асимметрических центра, образовавшихся в результате восстановления д4 . в транс-конденсированную систему. Эта система включает оптически активные энантомеры

1 и рацемические смеси. Кроме того каж дый заместитель в положении 1 и/или

3 может быть в цис- или транс-положении относительно 4аН, благодаря чему образуются и другие стереоизомерные виды.

Пример 1. В атмосфере азота раствор 33,0 г (g)-2-ацетил-2,3, 4,9-тетрагйдро-l-метил-9-фенил-lН"пиридо-(3,4-Ь) -индола в 800 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к перемешанному раствору 650 мл

1 M борана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают с обрат.ным холодильником в течение 18 ч, растворитель удаляют отгонкой и получают почти бесцветный маслянистый остаток, который затвердевает при охлаждении. Затем прикапывают 10 мл воды и после этого 1200 мл 5н. НСЕ, которую сначала прибавляют медленно. После нагревания с обратным холодильником в течение 3,5 ч реакционную смесь охлаждают и обрабатывают 375 мл 50%-ной NaOH без дальнейшего охлаждения до получения рН 12. Охладив смесь до комнатной температуры, ее экстрагируют в эфире. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором МаС 1, сушат над

Na>S0<, растворитель удаляют в вакууме и получают слабо-желтое масло.

Кристаллизацией иэ смеси эфир-пе-, трплейный эфир получают 17,3 r (g)

-транс-2-этил-2,3,4,4a,9,9а-гексагидро-1-метил-9-фенил-1Н-пиридо—:P,4,-Ь)-индола-(la, 4a®, 9ао ), т. пл. 131-133 С" т. пл. аналити" чески чистой пробы 128-129 С.

Найдено, %: С 82,13;.Н 8,25; и 9,55.

С Щ

Вычислено,%.: С 82,15; Н 8,27; и 9,58 °

Пример 2. Раствор 4,4 г

ИаВН 50 мл диглима (простого диметилового эфира этиленгликоля) при« бавляют по каплям к перемешанному раствору 32 r гидрохлорида (g)-2,3, 45785 4

4,9-тетрагидро-l,2-диметил-9-фенил-1Н-пиридо- 3,4,-Ь)-индола в 75 мл диглима в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при ком5 наткой температуре реакционную смесь выливают в 1 л воды при перемешивании. Осажденные белые твердые вещества фильтруют и промывают водой.

Влажный отжатый осадок вносят в

150 мл диоксана и к смеси прибавляют 85 мл концентрированного HCl.

Смесь значительно пенится и ее мед"ъ ленно нагревают до температуры дефлегмации в течение 1 ч. После нагревания при температуре дефлегмации в течение 15 мин раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 10%-ной NaOH до установления

pH r 10. В результате разбавления эквивалентным объемом воды для получения общего объема 1400 мл и охлаждения в ледяной бане целевой продукт осаждается в виде белых твердых веществ, которые отфильтровыд5 вают, промывают водой и собирают. Получают 27,2 г (+)-транс-2,3,4,4а, 9,9а-гексагидро-1,2-диметил-9-фенил-1Н-пиридо-(3,4,-Ь1-индола- (la, 4ааО, 9ао ). Аналитически чистую пробу

З0 перекристаллизовывают из смеси ацетонметанол; т. пл. ее 122-125 С.

Найдено,%: С 81,91; Н 7,96;

М 10,08.

С„ Р

Вычислено, %: С 81,97; Н 7,96; и 10,06.

Формула изобретения

Способ получения производных гексагидро-lН-пиридо-(3,4-Ь1 -индола общей формулы где R< - водород, метил или этил,"

R — Су -СЬ- к

R — водород, метил или этил при условии, что общее число атомов углерода и +R +R не меньше 1 и не больше 4 и что один из заместителей Й или Й не означает водороде

Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе

3р. где R- -С-Снд 3-С Ну ю дд3

R и Ъ имеют вышеуказанные о

1. Н.Гейлорд.Восстановление комплексными гидридами металлов. M., 1959, с. 92. значения

Составитель И.Бочарова

Редактор З.Бородкина Техред: Н.Келушак Корректор M.KocTa

Заказ 258 8 Тирах 3 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ухгород, ул. Проектная, 5 845785 6 или их солей, о т л и ч а ю щ и и подвергают взаимодействию .с борас я тем, что тетрагидро-1Н-пири- ном с последующей обработкой мидо- (3,4-Ь)-нндолы общей формулы неральной кислотой в среде органического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.