Способ получения производных 4, 4дифенилциклогексилпиперидина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик,щ 778709

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 27. 02. 76 (21) 2327001/23-04 (51)М. Кл 3

С 07 0 211/Об

С 07 0 471/10

С 07 0 401/04 (23) Приоритет — (32) 28. 02 75

21.07.75 (31) 25170/75 (33) 13. 09. 75

89539/75) 111387/75 Япония

Опубликовано 071180. Бюллетень М 41

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УАК 547 . 821. 07 (088. 8) Дата опубликованиЯ Описания 07,1180

Иностранцы

Есинао Цуда,Масафуми Арнта, Тосно Хамасакн, Тацуми Цумагари и Такенори Кендзо (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Еситоми Фармасъютикал Индастриз,ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4,4-ДИФЕНИЛЦИКЛОГЕКСИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ ь %

НН

Н2)-Ат, где пунктирная линия в кольце A-необязательная связь;

R .R,R и й4, независимо друг 25 от друга - водород, галоид,трифторметил или низщий алкил;

n — 1 или 2;

m -Оили1;

Am - пиперидиновая группа формУл 30

6М1МХ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений.

Широко известен метод алкилировання аминов 11 .

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений на основе известного метода, обладающих ценной фармакологической активностью

Это достигается согласно предложенному способу получения производных 4,4-дифенилциклогексилпиперидина общей формулы « в которых. пунктирная линия в кольце В - необязательная связь

Rg и R4,, независимо друг от другат

15 водо д,, о„д, трифторметил или низший алкил

1 или их солей.

Сущночть способа заключается в „ том, что соединение общей формулы в

20 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н-Am, где R1,Rq, Rg,R4,n,m, Ав имеют указанные значе- .

778709 ния, х — атом галогена или органическая сульфонилоксигруппа в инертном растворителе в присутствии акцептора кислоты, при нагревании. Процесс лучше проводить в присутствии катализатора, например иодистого калия.

Целевой продукт выделяют э свободном виде или в виде соли.

Пример 1. Смесь из 4,1 г

4,4-дифенилциклогексилтбзилата, 2,2 г 4-пиперидилбензимидазолинона-2, 1,5 г поташа и 1,5 г иодистого калия и 50 мл диметилформамида пере -" мешивают 47 ч при 55эС. Реакционную

cMBcb охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду со льдом.

Осадок отфильтровывают и растворяют э хлороформе при нагревании. Раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия, хлороформ отноняют под ваку-. умом. К остатку приливают эфир и смесь охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и дважды перекристал лиэовывают из смеси метанола и хлороформа. Кристаллы сушат при 100 С под вакуумом в течение многих часов, так как растворитель удаляется с трудом.

Получают 1 (1-(4 4-дифеннлциклогексил)-4-пиперипил Пенаимилааолинон-2

-в-виде светло-серых кристаллов; т.пл. 289-293 С.

Пример 2 . Смесь из 13,5 r

3,3-бис-(g-фторфенил)циклопентилтозилата (r. = 1,5691), 7,5 г гидрохлорида 1-(4-пиперидил)-5-хлорбенэимидазолинона-2, 8,6 г поташа и 70 мл диметилформамида перемешивают 52 ч при 700 С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, водный слой декантируют. Выпавшее полутвердое вещество ("кашицу") растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой и "сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Неочищенные крис" талйй перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола (20:1) и получают 1=(1=- ð,3-бис-(п-фторфенил)циклопентил)-4-пиперидил =5-хлорбензимидаэолинон-2 в виде белых кристаллов; т.пл.131-134 С.

Пример 3. Смесь 11 г 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилтозилата, 6 r 1-(4-пиперидил)-5-хлорбензимидазолинона-2, 3,5 г поташа, 4,1 r иодистого калия и 80 мл диметилформамида перемешивают 64 ч при

70-80оС. Peàêöèîííóþ смесь выливают Ъ"вбей со льдом, прилйвают эфир для

" эЩ еленИя полутвердого вещества и все перемешивают 30 мин, Вещество, не растворившееся в воде и эфире, отФйльтровывают, промывают эфиром и сушат. Полученные кристаллы-растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1), раствор несколько"упа-"

= рйэают, затем охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, очищают = айаЪбгичйо указанному и получают

1 1- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил)-4-пиперидил)-5-хлорбензимид азолинон-2 э виде белых кристаллов; т.пл.279-284о .

Пример 4. Смесь из 6,1 г

4,4-бис- п-фторфенил)-1-хлорциклогексена-2; т.пл.39-42 С, 5r 1-(4-пиперидил)-5-хлорбензимидазолинона-2, 2,8 r поташа, 3,3 г иодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 3 ч при 65- 70оС. Реакционную смесь выливают в воду. Выпавший порошкообразный осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Растворитель отгоняют, осадок отфильтровывают, очищают аналогично укаэанному и получают 1= 115 = (4,4-бис-(п-фторбенил)-2-циклогексенилj-4-пиперидил)-5-хлорбензимидаэолинон-2 в виде белого кристаллического порошка; т.пл.153-157 С. Белый кристаллический порошок при перекристаллизации из смеси этанола и метанола (7: 3) переходит в белые кристаллы; т.пл. 217-219ОС.

2$

Пример . 5 . Смесь из 6,1 г

4,4-бис-(п-фторфенил)-1 †õëîðöèêëîгексил-2, 4,4 г 1-(1,2,3,6-тетрагидропиридил-4)бензимидазолинона-2

4,4 г поташа и 60 мл диметилформамида перемешивают 4 ч при 55-60ОС

Реакционную смесь выливают в воду, водную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученное в остатке масло очищают методом хроматографии на силикагеле в колонке с использованием в качестве элемента смеси хлороформа и метанола (9:1). Очищенное соединение (основание) переводят известным способом в гидрохлорид, а полученный гидрохлорид вновь переводят в основание. Основание перекристаллиэовывают из смеси ацетона и метанола и получают 1- (1- j4,4-бисвЂ(п-фторфенил)-2-циклогексенил) -1, 2,3,6-тетрагидропиридил-4 бензимидазолинон-2 в виде белых кристаллов т.пл. 200-202ОС.

Пример б. Смесь из 3,7 r

4,4-бис-(п-фторфенил)-1-хлорциклогексена-2, 3, г 1-(и-бромфенил)" 1 „3, 8-триазаспиро)4,5)деканона-4 (т.пл.

204-207 С), 1,7 r поташа, 2 r иодистого калия и 25 мл диметилформамида перемешивают 3 ч 30 мин при 65-75 С.

О

Затем реакционную смесь выливают в воду. Выпавший порошкообразный осадок отфильтровывают и растворяют в метаноле. Раствор несколько упаривают и в него приливают ацетон, образовавшуюся смесь охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и очищают аналогично указанному. Получают 8- 14,4-бис-(п-фторфенил)-циклогексенил-2)-1-(п-бромфенил)-1,3,8-триаэаспиро(4,5)деканон-4 в виде белых кристаллов; г.пл. 219-2210С.

/78709

Пример 7. Смесь из 16 г

4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилмеэилата, 10 r «1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканона-4 (т.пл.

234-234,5CC), 6,1 r поташа, 7,3 r иодистого калия и 100 мл диметилформамида перемешивают 50 ч при 70-800С.

Затем реакционную смесь выливают в воду, в водную смесь приливают иэопропиловый эфир, образовавшуюся смесь некоторое время перемешивают. Выпав— шие кристаллы отфильтровывают и растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1). Растворитель немного упаривают и охлаждают на ледяной бане.Выпавшие кристаллы отфильтровывают и очищают аналогично укаэанному, получа- 35 ют 8- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогек 1 сил1-1-1,3,8-триазаспиро (4,5) деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл.237240 С.

Пример 8. Смесь иэ 10,6 г 0

4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилтозилата, 5,7 r 1-(3-хлор-4-фторфенил)-1,3, 8-триазаспиро 4,5|деканона-4 (т.пл.

194,5-196,5о C), 3,3 г поташа, 4 г иодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 5 ч при 75-800С.

Затем реакционную смесь выливают в воду, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат в эксикаторе и растворяют в смеси хлороФорма и метанола (9:1).

Раствор упаривают (до некоторой степени) и охлаждают. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и очищают аналогично укаэанному, получают 8- (4,4-бис-(и-фторфенил)циклогексил -1- (335

-хлор-4-фторфенил -1,3,8-триазаспиро(4,51деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 201-203ОС.

Пример 9. месь из 8,85 г

4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексилтозилата, 4,5 г ) — (и-хлорфенил) -1,3,8- 40

-триаэаспиро(4,5)деканона-4, 2,8 r поташа, 3,3 r иодистого калия и 50 мл диметилформамида перемешивают 72 ч при 70-75 С. Затем реакционную смесь выливают в воду, выпавший порошкооб- 45 разный осадок отфильтровывают и сушат.

Порошок растворяют в смеси хлороформа и метанола (9:1), растворитель упаривают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и очищают упомянутым способом, получают 8- j4;4-бис-(п-фторфенил)циклогексил)-1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триазаспиро (4,51деканон-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 258-2610С.

Пример 10. Смесь из 4,1 г

4,4-дифенилциклогексилтозиалата, 2,8 r 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)— пиперидинола-4, 1,1 г соды и 400 мл толуола перемешивают при дефлегмации в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают полностью под вакуумом, к 60 остатку приливают воду, водную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученное в остатке вязкое масло очищают 65 хроматографией в колонке с силикаг лем, используя в качестве элюентэ хлороформ, затем хлороформ-метанол (9:1). Очищенное основание переводят известным способом в гидрохлорид, Получают моногидрат гидрохлорида 1-(4,4дифенилциклогексил)-4-(4-хлор-3-триформетилфенил)пиперидинола-4 в виде белых кристаллов; т.пл. 270-2730С.

Аналогично получают следующие соединения:

1- 11- (4,4-бис- пара-фторфенил циклогексил)-4-пиперидил)-2;бенэимидаэолинон) т.пл.235-2380С (11);

1-(1- (4,4-бис- и-Фторценил циклогексиЛ -1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил -2-бензимидаэолинон т.пл. 235238ОС;

) (12);

8- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил) -1-фенил-1,3,8-триаэаспиро (4,5)-декан-4-он; т.пл.249-2530С (13);

1- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил1-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)—

-4-пиперидинол гидрохлорид; т.пл.274277ОС (14);

1-(4,4-бис-(п-фторфенил)-2-циклогексилен-2j-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинол гидрохлорид; т пл. 252-254оС (15);

1- 1- (4,4-бис-(п-толил)циклогексенил-21пиперидил-4)-5-хлорбензимидазолинон-2; т.пл.151-153оС (16);

1- - (3,3-бис-(п-фторфенил)циклопентилметил)пиперидил-4 -5-хлорбензимидазолинон-2; т,пл.203-206 С (17); гидрохлорид 1-(1- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2|пиперидил-4 бензимидаэолинона-2; т,пл.2132150 С (18); гидрохлорид 1- 1- (4,4-бис-(п-хлорфенил)циклогексенил-21пиперидил-4)— бензимидазолинона-2; т,пл.268-272 Ч (19);

1- 1- (4,4-бис-(п-хлорфенил)цикло- гексил пиперидил-4) бензимидазолинон-2 ; т. пл. 256-261 C (20);

1-j1- j3 3-бис-(и-фторфенил)циклогексил(пиперидил-4)бензимидазолинон-2; T. . 142-145QC (21);

1-(1- )4,4-бис-(п-толил)циклогексенил-21пиперидил-4)бенэимидазолинон-2; т.пл. 218-220 С (22);

1- (1-(4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил1пиперидил-4)-5-фторбензимидазолинон-2; т.пл. 256-2590С (23); гемигидрат гидрохлорида 1- (1-)4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2 пиперидил-4) -5-фторбенэимидаэолинона-2; т.пл.257-259 С (24);

8-,4-бис-(п-хлорфенил)циклогек- сенил-21 1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, 5) деканон-4; т, пл,217-2200С точка плавления гидрохлорида 257260 С (25);

8- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил)-1-(2 4-дифторфенил)-1,3,8-триаза(:пирс (4,5)деканон-4; т.пл.214217 С ;точка плавления гидрохлорида

274-2760С (26);

778709

8-(4 4-бис-(и-фторфенил)циклогексенил-2) -1-(3 4-дихлорфенил)-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканон-4; т.пл.

226-227оС (27);

8- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1-(3,4-дихлорфенил)-1,3,8триазаспиро (4, 5) деканон-4; т,пл, 241244 С (28);

8- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -1-(п-бромфенил)-1,3,8-триазаспи. ро (4, 5) деканон-4; т, пл, 255-259 С (29);

8- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2) -1-(п-фторфенил)-1,3,8-трийэаспиро 4, Я деканон-4; т.пл.1941960С (30). гидрохлорид 8- (4,4-бис-(п-трифтор15 метилфенил)циклогексил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканона-4; т.пл.268271оС (31);

8- Q,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2 -1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триаза- О спиро «4, 5 деканон-4; т.пл. 266-269аС (32);

8-,4-бнс-(п-фторфенил)циклогексенил-2)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро 4, 5) деканон-4; т. пл. 220-

2210С (33);

8- 4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2$ -1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5)деканон-4 т.пл.193-196 С (34); гидрохлорид 8- $,3-бис-(п-фторфе- ЗО нил)циклопентилметил -1-(п-фторфенил-1, 3, 8-триаз аспиро 4, 5) деканона-4; т.пл. 250-253 С (35);

1-(4,4-дифенилциклогексил)-4-(п-хлорфенил)пиперидинол-4; т.пл.187190 С (36); .1- (4,4-бис-(ц-фторфеиил)циклогексил -4-(и-толил)пиперидинол-4; т. пл.

182-183оС (37);

1- 4,4-бис-(п-фторфенил) циклогексил )-4-(и-хлорфенил)пиперидинол-4 40 т.пл. 185-189 (38); гидрохлорид 1- 4,4-бис(п-хлорфенил циклогексе.ил-2 -4-(4-хлор-З-трифторметилфенил)пиперидинола-4; т.пл.269271 ОС (39 ); гидрохлорид 1-)4,4-бис-(n-хйорфенил)циклогексил -4 -(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидинола-4 т.пл.274276ОС (40);, гидрохлорид 1- 4,4-бис-(п-теплил)циклогексенил-Я-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)ниперидинола-4; т.пл. 270271© С (41); гидрохлорид 1- $,3-бис-(п-фторфенил)циклопентил)-4-(4-хлор-3-три55 фторметилфенил)пиперидинола-4; т.пл.

222-225 (: (42);

1-g -L4,4-бис-(3,4-дифтормеиил) циклогексил)пиперидил-4 -5-хлорбензимидазолинон-2; т.пл. 263-269 С (43); гидрохлорид (1- 1- 4,4-бис-(2,4- - ф9

-дифторфенил) циклогексил пиперидил-4р—

-5-хлорбензимидазолинона-2; т.пл.3023050С (44); гидрохлорид 1--(1- 4,4-бис-(2,4дифторфенил)циклогексенил-2) пиперидил-g$

-4)-5-хлорбензимидазолинона 2; т.пл.

251-253 С (45);

8- $4,4-бис-(3,4-дифторфенил) циклогексенил-2)-1-(п-фторфенил)-1,3,8триазаспиро 4, 5) деканон-4; т. пл. 209212ОС (46);

1- (1- 4, 4-бис- (3, 4-дифторфенил) циклогексил)пиперидил-4 -5-фторбенэимидазолинон-2 (47);

1- $1- (4,4-бис-(2,4-дифторфенил) циклогексил пиперидил-4)-5-фторбенэимидазолинон-2 (48);

1- 1- 4,4-бис-(2,4-дифтоуфенил) циклогексенил-2)пиперидил-4) -5-фторбензимидаэолинон-2 (49);

1- (1- 4,4-бис-(п-бромфенил)циклогексил пиперидил-4)-5-хлорбензимидазолинон-2 (50);

1- $1- 4,4-бис-п-фторфенил)циклогексил пиперидил-4) -5,6-дифторбенэимидазолинон-2 (51);

1- 1- j4,4-бис-(п-фторфенил) циклогексил пиперидил-4 -5-трифторметилбензимидизолинон-2 (52);

1- %1- (4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексенил-2 пиперидил-4)-5-трифторметилбензимидаэолинон-2 (53);

1- (1- (4,4-бис-(п-фторфенил) циклогексил)пиперидил-4) -5,6-дихлорбензимидазолинон-2 (54);

1- 1-,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил)пиперидил-4) -5-метилбензимидаэолинон-2 (55);

1- «1- $4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил пиперидил-4 -5-бромбензимидазолинон-2 (56);

8- 9,4-бис-(3,4-дифторфенил;циклогексил)-1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазаспкро 4, 5) деканон-4 (57);

8- )4,4-бис-(2,4-дифторфенил)цикло-. гексил3 -1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро 4,5)деканон-4 (58);

8- 4,4-бис-(2,4-дифторфенил)циклогексил -1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триаэ аспиро (4, 5) деканон-4 (59);

8- 4,4-бис-(3,4-дифторфенил)циклогексил) -1-(п-хлорфенил)-1,3,8-триаэаспиро 4,5 деканон-4 (60);

3- 4,4-бис- (2,4-дифторфенил) циклогексенил-2) -1-(п-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро 4,5 деканон-4 (61);

1- 4,4-бис-(2,4-дифторфенил)циклогексил -4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пиперидинол-4 (62);

8-(4,4-бис-(п-фторфенил)циклогексил -i-(п-толил)-1,3,8-триазаспиро 4, 5) деканон-4 (63)

Формула изобретения

1. Способ получения производных

4,4-дифенилциклогексилпиперидина общей Формулы 1

10

778709 галоген, CF или низший ал2; m = 0;

О.R4- Н, кил;п д ИН

10 у . Ь ь (6

15 ф (Rg. Re - Н, галоген, СГ,низший алкил); в которых пунктирная линия в кольце

 — необязательная связь; И

К8 и Йь, независимо друг От друга водород, галоид, трифторметил или, низший алкил, или их солей, о т л и ч а п шийся тем, что соединения общей Формулы

25 (Rg,R,- Н, галоген, СГ, низший алкил);

А, Б ь

27.02.76 — n 1 m- 1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, 1968, с.413.

Составитель Г.Мосина

Редактор Т.Загребельная Техред M. Кузьма, Корректор Ю.Макаренко

Заказ 8688/74 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д.4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4 где пунктирная линия в кольце Aнеобязательная связь;

R1, Р, R, и Й,4 независимо друг от друга, — водород, галоид,трифторметил или низший алкил; и = 1 или 2; щ = 0 или 1;

Am — пиперидиновая группа формул подвергают взаимодействию с соедине- нием формулы Н-Am, где R,Rg,й5,й4, n, m, и Аа имеют указанные значения, Х вЂ” атом галогена нли органическая сульфонилоксигруппа, в инертном растворителе в присутствии акцептора кислоты при нагревании с последующим 40 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят в присутствии катализатора. 45

3. Способ по п.2, о т л и ч а ю — . шийся тем, что в качестве катализатора используют иодистый калий.

Приоритет п о призн ак ам:

28.02.75 — пунктирная линия в кольце

А — необязательная связь; Е,й,й, ь

21.07.75 — пунктирная линия в кольце A — необязательная связь;

8,R<,R®, Rg- Н,галоген, СГ8 или ниэ шйй алкил; n = 2; m= 0;

О

13.09.75 — пунктирная линия в кольце A — необязательная связь; %,Rg, и, R4- Н, галоген СГ или низший алкил; n = 2; m = 0;

Π— (йс;, ЙЬ - Н,галоген, CF, низший алкил,эа исключением, если

1 Й5 R6 - оба водород)