Способ получения 1,1-двуокиси -(2-пиридил или тиазолил)-3,4- дигидро-2-метил-4-okco-2h-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«i>833159 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.

С 07 0 279/02 (22) Заявлено 2704.78 (21) 2494203/

/2607699/23-04 (23) Приоритет 09.06,77 (32) 1006.76

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) CDIA (31) 694572

Опубликовано 230581.Бюллетень ¹19

Дата опубликования описания 230581 (53) УДК 547. 869. .07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Филип Дитрих Хаммен (США) «» о т»

> . 1,,.

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк." (CI1IA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 1-ДВУОКИСИ М- (2-ПИРИДИЛ ИЛИ 2-ТИАЗОЛИЛ)-3,4"ДИГИДРО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО"

-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-З-КАРБОКСАМИДА

СН

Изобретение относится к новомуспособу получения 1, 1-двуокиси-N«(2-пиридил или 2-тиазолил)-3,4дигидро-2-метил-4-оксо-.2Н-1 2-бензоI

5 тиазин-3-карбоксамида, являющихся эффективными противовоспалительными средствами.

Известны способы получения указанных соединений циклизацией соответствующих N,N -эамещенных (2-алкоксиI карбонил-бензолсульфонил)-глицинамидов реакцией переаминирования соответствующих анилидов 1 1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1.1) и 1,2). 15

Недостатками этих способов являются низкий выход целевого продукта и необходимость использования в, качестве исходных продуктов нестабильных соединений или токсичных изоцианатов.2О

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения соединений путем . взаимодействия соответствующих гете- 25 роциклических аминов, например 2-амино-тиазола, с метиловым эфиром 2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты f3).

Недостатком этого способа является сложность получения исходного эфира 2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, связанная с использованием изоцианатов и многостадийного синтеза.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что,в способе получения 1,1-двуокиси й-(2-пиридил или 2-тиазолил)-3,4-дигидро-2метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида формулы а о

1 на (1) .Р I сн

I о где R< - 2-пиридил или 2-тиазолил, заключающемся s том, что амин формулы R

С-Z

833159 где 2 представляет собой 0Н-группу или атом галогена, и процесс проводят в .присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества дегидратирующегб связующего агента, если используют соединение формулы (II), где 2 означает ОН-группу. Предпочтительно используют соединение формулы (!I ),,где 2 является атомом хлора.

При этом процесс проводят в присутствии акцептора кислоты, в качестве которого используют 2-аминопиридин.

В качестве дегидратирующего связующего агента используют М-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, N,N -карбонилдиимидазол, N„ N" -дициклогексилкарбодиимид, N„ N -карбонил-S-.òðèàçèí,ýToêñèàöåòèëåí,N-оксифталимид, М-оксисукцинимид, N-оксипиперидин или дифенилкетон-п-толиламин.

15

Отличительными признаками способа 2Q является использование в качестве ацилирующего агента 1,2-двуокиси-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты или ее галоидангидрида. 25

II p и м е р 1. Получение 1,1-двуокиси:N-(2-пиридил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

В трехгорлую круглодонную колбу на. 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным хододильником и стеклянными пробками, загружают

1,82 мл тионилхлорида, 12,8 мл изопропилового эфира и 1,28 r 1,2-двуокиси-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при температуре перегонки с обратным холодильником и перемешивании в течение 5 ч, затем выпаривают при пониженном дав- 40 ленин. Остаток смывают 10 мл N N-диметилформамида и полученный раствор применяют непосредственно в следующей стадии..

К полученному раствору хлорангидрида кислоты в М, М-диметилформамида добавляют при перемешивании 1,03 r.

2-аминопиридина. Начинается экзотермическая реакция с образованием крас-. ной окраски, которая меняется на оранжево-желтую в течение .5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем ее разбавляют медленнЫм добавлением 40 мл воды. Выпавший осадок гранулируют в течение получаса, затем фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе (1,3 г,79В).

T. пл. 160-175 С. Осадок очищают растворением в М М-диметилацетамиде

) о (1 мя на 0,1 r) при 50-60 С и высаждают из него добавлением 5-кратного ф{) объема метанола и охлаждением. Выход чистого продукта составляет 30%, т..пл. 198-200 С. Идентичность. соеди,нения подтверждается инфракрасной и масс-спектрометрией.

Такой результат получают при замене тионилхлорида тионилбромидом.

Пример 2. Получение 1,1-двуокиси М-(2-тиазолил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

Повторяют методику примера 1, но для получения хлорангидрида 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н1,2-бензотиаэин-З-карбоновой кислоты применяют 510 мг 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, 1,.45 мл тионилхлорида, 10,0 мл изопропилового эфира и 2 мп N,N-диметилформамида..Затем ведут реакцию хлорангидрида с 400 мг 2-аминотиазола методикой ацилирования по примеру 4 и получают

532 мг продукта (79II сырого), Продукт очищают растворением s .3 мл N М-диметилформамида при 60ОС, . фильтрованием раствора с последующим разбавлением фильтрата 15 мп метанола. Выход 208 мг (33%), т.пл..234240 С. Повторение такой обработки дает чистый продукт. Идентичность продукта подтверждается инфракрасной и масс-спектрографией.

Пример 3. Получение 1,1-двуокиси М-(2«пиридил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

K раствору 127 мг, 1,1-двуокиси-. 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н.-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и

52 мг 2-аминопиридина в 5 мп тетра-гидрофурана добавляют при перемеши- вании раствор 148 мг М-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина в

1 мл тетрагидрофурана. Смесь переме-. шивают при температуре 23-25 С в течение 4 ч, затем выпаривают при пониженном давлении до масла. Тонкослойная хроматография на силикагелевых пластинках в системе бензол-уксусная кислота (95:5) и освещение пластинок лампой с длиной волны 366 ммк, показывают по сравнении с идентичным образцом наличие указанного соединения.

При повторении этой методики, но применяя вместо .N-этокси-карбонил-З-этокси-1,2-дигидрохинолина, М,N --дициклогексилкарбодиимид, М,N —карбонил-S-триазин, N,N -карбонилдиимидазол, этоксиацетилен, дифенилкетен-п-толиламин, М-оксисукцинимид, N-оксифталимид или N-оксипиперидин в качестве сочетающих реагентов, по лучают такой же результат.

Формула изобретения

Способ получения 1,1-двуокиси

N-(2-пиридил или 2-тиазолил)-3,4-ди833159

Составитель В. Назина

Редактор Г, Волкова ТехредЖ.Кастелевич КорректорС. Шекмар

Заказ 4089/88 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида общей формулы () инна

sr - . 3

1, соз

О где и - 2-пиридил или 2-тиазолил, взаимодействием амина формулы В МИ, где йа Имеет указанные значения, с ацилирующим агентом, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве ацилирующего агента использу т соединение фор у 35 ()) с-к и

Я сн з

О где Z представляет собой ОН-группу или атом галогена, и процесс проводят в присутствии, по крайней мере, эквивалентного количества дегидратйрующего связующего агента, если используют соединение формулы (!!), . где 2 означает ОН-группу.

2, Способ по п.1, о т.л и ч а юшийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют соединение формулы ()1), где Z является атомом хлора.

3. Способ по пп.1-2, о т л и ч аю шийся тем, что процесс прово.дят в присутствии акцептора кислоTH °

4. Способ цо пп.1-3, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве ак« цептора .кислоты используют 2-аминопиридин.

5. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве дигидратирующего связующего агента используют М-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, М,N --карбонилI диимидазол,, N,N --дициклогексилкарбодиимид, N N -карбонил-S-триазин, этоксиацетилен, М-оксифталимид, М-оксисукцинимид, N-оксипиперидин, или дифенилкетен-п-толиламин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США В 3927002, кл. 260-294.8, опублик. 1975.

2. Патент США Р 3891637, кл. 260-243, опублик. 1975.

3. Патент QOA 9 3591584, кл. 260-243, опублик. 1971 (прототип).