Способ получения сложных эфиров

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1)4 С 07 D 279 02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY сцэ

«

0 0

0 х — сн с г

С0У

-сн

«

0 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3503158/23-04 (22) 04.10.82 (31) 308746 (32) 05.10.81 (33) US (46) 15.11.85 ° Бюл. У 42 (71) Пфайэер инк. (US) (72) Пол Дуглас Уикс (US) (53) 547.869 .1.07 (088.8) (56) Патент США 11 3591584, кл. 260243, опублик. 1971. (54)(57)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ общей формулы

0Н где Y — С,-С -алкокси- или 2-метоксиэтоксигруппа, с использованием производноro

З-оксо-1,2-бенэоизотиазолин-1,1-диок" сида, органического растворителя, и основания, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения технологии процесса и расширения ассорти„„SU„„11 2623 A мента целевых продуктов, в качестве производного З-оксо-1,2-бензоизотназолин-l,1-диоксида используют соединение общей формулы подвергают его взаимодействию с соединением общей формулы где ", имеет указанное значение;

Х-атом хлора или брома, в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид или диметилформамид, в качестве основания — гидрид натрия или С -С -алкоксид натрия или калия, или гексаметилдисилазин калия, или диизопропиламин калия, причем основание используют в количестве не менее двух эквивалентов н процесс ведут при 25-55 С. о

I 192623

0Н

С0У

-Ob, 5 р

О O

Иэобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованому способу получения сложных эфиров общей формулы

1 где Y-С,-С4-алкокси- или 2-метоксиэтоксигруппа> которые находят применение для синтеза соединений, обладающих противовоспалительной активностью.

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, упрощение технологии процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Пример 1. 2-Метоксиэтил"4гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксилат-l,l-диоксид (1; У =

-осн,сн,осн) °

А ° 2-Метоксиэтил-2-хлорацетат.

Поддерживая температуру от -5 до

+5 С 2-хлорацетилхлорид (11,2 г, 0,10 моль) в 15 мл метиленхлорида добавляют по каплям в течение 1 ч к холодному раствору пиридина (8,0 г, О,ll моль) и 2-метоксиэтанола (7,6 г, 0,10 моль) в 35 мл метиленхлорида.

Реакционную смесь перемешивают дополо нительно в течение 1 ч при 0 С, нагревают до комнатной температуры и экстрагируют двумя порциями по 50 мл воды. Два водных экстракта объединяют и промывают 50 мп хлороформа.

Первоначальный органический слой и промывочный хлороформ объединяют и промывают 50 мл 57-ного сульфата меди. Промывочный 5%-ный сульфат меди промывают 25 мл хлороформа и вновь объединяют с органической фазой. Наконец органическую фазу промывают 50 мл соляного раствора, обрабатывают активированным углем и безводным сульфатом магйия, отфильтровывают, концентрируют до маслообразного состояния и дистиллируют с получением 2-метоксиэтил-2-хлорацетата (14,1 г, т ° кип. 80-82 С), 2-Метоксиэтил-4-гидрокси-2метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,i äèîêñèä.

К раствору D,U r U,015 моль) Nметилсахарина и 2,3 г(0,015 моль)

2-метоксиэтилхлорацетата в 15 мл о диметилсульфоксида при 40 С добавляют 810 мг (0,033 моль) гидрида натрия в течение 2 ч ° Полученную реакционную смесь перемешивают в тео чение 2 ч при 40-50 С и затем резко охлаждают в 57-ной холодной соляной кислоте, Полученную суспензию эксграгируют метиленхлоридом (2x100 мл) и органические слои отделяют, объединяют и промывают водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органи" ческий слой сушат над сульфатом магния и концентрируют до маслообразного состояния (4,1 г). Продукт очищают путем растворения остатка в

5 мл ацетона и медленным добавлением ацетона к. 125 мл 0,25 н. соляной кислоты. Суспензию перемешивают в течение нескольких часов и затем фильтруют и сушат, Получают 2,6 г (557) продукта.

Пример 2. 2-Метоксиэтил-4гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазинЗ-карбоксилат-l,l-диоксид (1; У = осн,сн,осн .

r 91%-ного гидрида натрия добавляют в течение 1 ч к раствору

3,0 г (0,015 моль) N-метилсахарина и

2,6 г (0,017 моль) 2-метоксиэтилхлорацетата в 15 мл диметилформамида о при 35 С. Экзотермическую реакцию о (55 С) проводят при перемешивании в течение 2 ч после завершения добавления,а затем резко охлаждают в57.-HoM растворе соляной кислоты и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Остаток, остающийся после удаления растворителя,растворяют в 10 мл теплого диметилформамида и добавляют к

100 мл 2%-ной соляной кислоты. Охлажденную суспензию перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, Сушка отфильтрованного вещества приводит к получению 1,12 r (24%) продукта, идентичного продукту, полученному в примере 1Б. !

Пример 3. 864 мг 99Х-ного гидрида натрия добавляют в течение

1 ч к 3,0 г (0,015 моль) N-метилсахарина и 6,0 (0,03 моль) метоксиэтилбромацетата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 40-50 С в течение 3 ч и отстаивао ют при комнатной температуре в течение двух суток. Затем реакционную смесь резко охлаждают в 150 мл 5Х-ной соляной кислоте и продукт фильтруют и сушат, Получают 1,9 г продукта.

119

Пример 4. Метил-4-гидрокси2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксид (1; У = -ОСН ).

К раствору 2,9 r (0,015 моль) Бметилсахарина и 2,63 r (0,03 моль) метилхлорацетата в 10 мл диметилфор" мамида при 40 С добавляют в течение о

2 ч 864 г (0,036 моль) 99Х-ного гидрида натрия. Перемешивание продолжают в течение 2 ч, поддерживая темпео ратуру реакции 40-50 С. Реакционную смесь резко охлаждают в 150 мл 5Х-ной соляной кислоты и осажденный продукт фильтруют и сушат с получением 3,41 r. (84Х) вещества.

Полученный продукт идентичен известному.

Пример 5.. Метил-4-гидрокси2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбок силат-l,l-диоксид (1; У = ОСН)Аналогично примеру 4 864 мг (0,036 моль): 99Х-ного натрия добавляют в течение 2 ч к раствору 2,9 г (0,015 моль) N-метилсахарина и 9,8 r (0,09 моль) метилхлорацетата в 10 мл диметилсульфоксида при 40 С. Перемео шивание продолжают при 40-50 С дополнительно в течение 2 ч, и реакционную смесь вливают в 150 мл 5Х-ного раствора соляной кислоты. Осадок фильтруют и сушат с получением 3,07г (76X) целевого продукта.

Пример 6. Метил-4-гидрокси2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,l-диоксид (1; У = ОСН .

К 27 мл диметилсульфоксида, содержащего 5,18 г (26,3 моль) N-метилсахарина и 4,б мл (52,5 моль) метилхлорацетата, при 25 С добавляют о

14,1 г (126 моль) трет-бутилата калия в 44 мл такого же растворителя со скоростью 0,1 мл/мин. После того, как было добавлено 42,2 мл трет-бути-. лата калия, добавление было остановлено. В течение добавления температу0 ру реакции поддерживают при 30-32 С..

После завершения добавления реако ционную смесь перемешивают при 30 С в течение 10 мин ° Реакционную смесь вливают в 262 мл 5Х-ной соляной кислоты при 25 С, и осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 6,53 г вещества.

Пример 7. Метил-4-гидрокси2-метйл-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,l-диоксид (1; У = ОСН .

К раствору 9,85 r (50 ммоль) Nметилсахарина и 10,8 мл метилхлора2623 4 цетата (123,8 ммоль) в 50 мл диметил сульфоксида добавляют со скоростью

0,15 мл в минуту 9,2 r (170 моль) ме- . тилата натрия в 30 мл метанола. Пос5 ле завершения добавления добавляют дополнительно 2,7 г (50 ммоль) метилата натрия в ll мл метанола с той же скоростью. Общее время добавления составило 6 ч.

10 Далее реакционную смесь добавляют к 800 мп 0,25 н. соляной кислоты и осажденный продукт фильтруют, промывают водой и сушат с получением

3,8 г вещества.

Пример 8. Метил-4-гидрокси

2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,l-диоксид {1; У = OCH ) ° .

Аналогично примерам 8 и 9 к раствору 2,86 г (50 ммоль) И-метилсахари20 на и 10,8 мл (100 моль) метилхлорацетата в 17 мп диметилсульфоксида добавляют 11,56 г (170 ммоль) этилата натрия в 63 мл иметилсульфоксюда в течение 2,5 ч.

25 Реакционную смесь добавляют к

800 мл 0,25 н. соляной кислоты и осажденный продукт фильтруют, промывают водой и сушат с получением

3,0 r вещества.

Пример 9, Метил-4-гидроксй- .

2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-l,l-диоксид (1; У = ОСН ).

К 870 мг (4,4 моль) Н-метилсахарина и 0,95 мл (10,89 ммоль) метилхлорацетата в 3 мл диметйлсульфоксида в атмосфере азота добавляют со скоростью

0,084 мл/мин 3,99 г (20 моль) гексаметилдисиланина калия в 9,98 мл ди40 метилсульфоксида.

Затем реакционную смесь вливают в 130 мл нормальной соляной кислоты и осажденный продукт фильтруют, про45 мывают водой и сушат с получением

1,05 г вещества. Продукт идентичен продукту, выделенному в примере 5.

Пример 10. Метил-4-гидрокси"

2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбок" силат-l,l-диоксид (1; У = 0Cfg

К раствору 4,74 г (23,5 моль) Nметилсахарина и 5,18 мл (58,19 ммоль) метилхлорацетата в 20 мл диметилсуль55 фоксида добавляют со скоростью

0,3 мл/мин 13,9 г (100 ммоль) диизопропиламина калия в 40 мл диметилсульфоксида и 18 мл нонана.

11Ч2Ь23

Составитель С.Кедик

Редактор М, Петрова Техред M.Ãåðãeëb Корректор С.Шекмар

Заказ 7180/61 . Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 г

Филиал И1П! "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

После завершения добавления реакционнув смесь анализируют жидкостной хроматографией, С использованием

«танлартного < прачца метил-4-гндрокси2-метил-21! 1,2-б нзотиазнн- 1-карбокеилнт — 1, 1-дн< кс ид», выход прдуктя Ь77.