Способ получения сложных эфиров 2-метил-4-гидрокси-2 @ -1,2- бензотиазин-3-карбоновой кислоты

Авторы патента:

ПОЛ ДУГЛАС УИКС

C07D279/02 - 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„.SU<», (5р 4 С 07 D 279/0Z

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И,, И

К ПАТЕНТУ

%Майа .. К Жй

С1 1

3.$

0 0

ОН

CORi вЂ”.СИЗ

О 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3649766/23-04 (62) 3503158/23-04 (22) 04. 10. 83 (23) 04. 10.82 (31) 308746 (32) 05. 10. 81 (33) US (46) 23.06.86. Бюп. Ì 23 (71) Пфайзер Инк. (uS) (72) Пол Дуглас Уика (US) (53) 547.869.07 (088.8) (56) Патент США В 3960856, кл. С 07 D 279/02, опублик. 1976. (54) (57) СПОСОБ .ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ

ЗФИРОВ 2-МЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2Н-1,2БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы где R вЂ” С,-С,,-алкоксигруппа или

2-метоксигруппа, с использованием производного сахарина и органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения технологии процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производного сахарина используют соедине-. ние общей формулы где .R имеет указанное значение, и подвергают его взаимодействию с одним эквивалентом гидрида натрия в среде диметилсульфоксида в качестве органического растворителя при

32-35 С.

4 12403

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров 2-метил-4-гидрокси-2Н1,2-бензотиазин-;3-карбонавой кислоты, которые. находят применение B КВястве промежуточных продуктов в син тезе веществ, обладающих противовос-"

,папительной активностью.

Цель изобретения вЂ” увеличение выхода целевого продукта, упрощение 10 технологии процесса и расширение ассортишейта целевых продуктов.

: Ц :р и м е р 1. 2-Иетоксиэтил-4"гйдрокси-"2-метил-2Н-1,2-бензотиазин3-ка боксилат;1,1-диоксид. 15

А. 2-.Иетаксиэтил-2-(2-метил-3гидракси-2,3-дигидро-1,2-бензизо-. сулвфоназол-3-ил)-2-хларацетат.

В,высушенную над пламенем .колбу в, атмосфере азота помещают 11,6 r 20 (0,24 моль) 50 -ного гидрата натрия в:масляной дисперсии. Минеральное

:масло затем удаляют промывкой пента- нам и декантацией и добавляют 50 ип сухого тетрагидрофурана. К получаю- 25 щейся суспенэин добавляют 20 r (О, 1 моль) 11-метилсахарина s 30 мп такого же растворителя и смесь нагреВают до 4О С. К реакционной смеси по каплям.добавляют 2-метаксиэтил хлор- 50 ацетат (15,4 г; 0,1 моль) в течение

1 ч. Температуру реакции поддерживают при 40-50оС в течение 2 ч после завершения добавления. Реакционную смесь затем вливают в охлажденную, хорошо перемешиващмую 5 -ную соляную кислоту и получающийся осадок экстрагируют (4 ° 100 мл) метиленхларидом.

Экстракты объединяют, сушат.над.суль.фатом магния и концентрируют в вакууме с получением сырого целевого про:дукта в жиде желтого масла (37,6 г).

Сырой продукт кристаллизуют.из смеси метиленхлорид-гексан с получением. 22,75 г (65Х) продукта с температурой плавления 125,5-126,5ОC.

Образец далее очищают перекристалли1зацией йз смеси метиленхлорид-гексан, гемпература плавления 133-135,5 С.

Спектр ЯИР (ДМСО-dr,) показал по50 гло@ение при 7,6-8,2 (M, 5Н), 5,1 .(с, 1:Н), 4,0 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,1 (с, ЗН) и 2,7 (с, ЗН). . Элементный анализ. 55

Вычислено: С 44,6; Н 4,6; 0 4,0 у Нф

Найдено: С 44,3; Н 4,7; N 4,0.

57 2

Б. 2-Метоксиэтил-4-гидрокси-2метил-2Н-1,2-бенэотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксид.

К 280 мг (5,8 ммоль) 50Х-,íîãî гидрида натрия в. виде дисперси1, которую промывают пентаном, добавляют к

10 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре. К получающейся сус-. пензии добавляют 1,75 r (5 ммоль)

2-метаксиэтил-2-(2-метил-3-гидрокси2,3-дигидро-1,2-бензиэосульфоназол3-ил)-2"хлорацетата.Реакционнуюсмесь, температуру которой увеличивают до

32аС, перемешивают в течение 1,5 ч и затем добавляют к 150 мп охлажденной 5Х-иой соляной кислоты. Осадок; фильтруют и сушат с получением 1,29 г продукт а (выход. 82,4 ) .

Спектры ЯИР (ДМСО-д6) показали поглощение при 8,0 (м, 4Н), 4,5 (м, 2Н}, 3,7 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН) и

2,90 (с, ЗН).

Hp и м,е р. 2. 2-Метил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3--. карбоксилат-1,1-@иоксид. ,А; Метил-2-(2-метил-3-гидрокси2,3-дигидро-1,2-бензизосульфоназолЗ-ил}-2-хлорацетат.

К 2,9 r (О, 19 моль), 50Х-Ho@ дис-. персии .гидрида натрия, которая быпа прамыта от масла пентаном, добавляют в атмосфере азота 20 мл сухого тетрагидрафурана. К получающейся суспензии добавляют .15,9 r (0,08 моль) 11метилсахарина в 50 мл такого же раст- . ворителя и суспензию:нагревают до

40 С. В течение. 1 ч добавляют к реакционной смеси метилхлорацетата (7мл, 0,08 моль) в 20 мл сухого тетрагидра" фурана попдерживая температуру реакции прн 40-45ОС. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают.при 35-42 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь вливают в

700 мл 5Х-ного раствора соляной кислоты и продукт экстрагируют метиленхлоридом (7 4 100 мл). Объединенные экстракты .промывают 5Х-.íbì раствором соляной кислоты и насыщенным соленым раствором и сушат над сульфатам магния. Удаление растворителя в вакууме приводит к получению 21 r продукта в виде густого масла, которое отверждается при стоянии.

Часть продукта растирают с изопропанолам с получением белого твердого вещества с .температурой плавления

122- 125 С.

1240357

Составитель С.Кедик

Редактор Н.Данкулич Техред В,Кадар

Корректор:M.Màêñèèèøèíåö

Заказ 3416/60 Тирам 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4..з

Спектр ЯМР (ДМСО-d ) показал поглощение при. 8, 1-7,6 (м, 58),. 5,05 (с, 1Н), 3,45 (с, ЗН) и 2,7 (с, ЗН).

Элементный анализ .. S

Вычйслено: С 43.,2; Н 3,9; N 4,6.

CCИ НН 1 ВЯНИ

Найдено: С 43 1; Н 4,0; N 4,6.

Б. Метил 4-гидрокси-2-метил-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1, 1 циоксид.

К 63 мг (0,0013 моль) гидрида натрия,,промытого свободным от масла пентаном в 8 мл сухого диметилсульфо" ксида, добавляют 400 мг (0.,0013 моль) продукта, полученного в 8 мл диметилсульфоксида..Реакционную смесь нагревают при 35 С в течение 1 ч 50 мин и затем вливают в 80 мл холодного

5%-нога раствора соляной кислоты.

Осадок фильтруют и сушат с получением 280 мг (60%) целевого продукта . с температурой плавления 162-163 С.

Способ получения сложных эфиров 2-метил-4-гидрокси-2 @ -1,2- бензотиазин-3-карбоновой кислоты

Способ получения 3,4-дигидро-4-оксо-2 @ -1,2-бензотиазин-3- / @ -(2-пиридил) карбоксамид/-1,1-диоксида // 1165232

Способ получения водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2- пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида // 1053751

Способ получения 1,1-двуокиси -(2-пиридил или тиазолил)-3,4- дигидро-2-метил-4-okco-2h-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида // 833159

Способ получения производных бензотиазина // 676164

Способ получения производных карбоксамида оксобензотиазин-1, 1-диоксида // 664563

Способ получения 1,1-двуокиси-3,4дигидро-2-метил-4-оксо2н-1, 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты // 657747

Способ получения производных тиенотиазина // 603338

Способ получения 4-окси-2н-нафто (2,1-е) -1,2-тиазин-3- карбоксамид-1,1-диоксидов или их солей // 575027

Способ получения производных 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида // 552030

Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 2109738

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы где R - CH3, C2H5

Производные диоксида бензотиазина, фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способ ингибирования рецептора эндотелина // 2164225

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным диоксида бензотиазина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей рецептор эндотелина активностью, и способу ингибирования рецептора эндотелина

Производные фенилсульфонилмочевины (варианты) // 2220962

Изобретение относится к новым производным фенилсульфонилмочевины общей формулы (I), которые обладают гербицидными и регулирующими рост растений свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве

Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы // 2334743

Производные циклоалкиламина // 2402526

Производные бензатиазинов // 2032679

Изобретение относится к новым химическим соединениям производным бензотиазинов, отвечающим общей формуле I где R1 низший алкил С1-С4

Способ получения 2-метил-4-гидрокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1- диоксид-3-n-(2-пиридил)-карбоксамида // 1405703

Способ получения енольных производных оксикамов // 1503682

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двумя атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB>-группа - (R<SB POS="POST">2</SB>)CH-O-(O)C-R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, или метил R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R<SP POS="POST">4</SP>)CH-O-(O)C-OR<SP POS="POST">5</SP>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R<SB POS="POST">1</SB> - группа -(R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB>-метил R<SB POS="POST">5</SB> - низший алкил, или когда А вместе с двумя атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил R<SB POS="POST">1</SB> - группа (R<SB POS="POST">4</SB>)CH-O-(O)C-OR<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - указаны выше, которые могут найти применение в медицине

Способ получения 2-метил-3-n-(2-пиридил)-карбамоил-4- замещенный алкокси-2н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов // 1535382

4-гидрокси-n-(2-карбоксифенил)1-метил-2,2-диоксо-1h-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий диуретическую активность // 2535997

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 1 табл., 3 пр.