1-арил-7-метил-2-[-(5'-нитро-2'-фурил)винил]-пиридо[2,3-d] пиримидин-4-оны, проявляющие антимикробную активность
1-Арил-7-метил-2-[
-(5'-нитро-2'-фурил)винил] -пиридо[2,3-d] -пиримидин-4-оны общей формулы I 
где R - СН3, ОСН3, Вr, обладают бактериостатической активностью. 2 табл.
Заявляемые соединения относятся к области органической химии, к классу пиридо[2,3-d] пиримидинов, а именно к новым биологически активным 1-арил-7-метил-2- [- (5'-нитро-2'-фурил)винил]-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онам формулы (I а-в), 
где Ia R=CH3, Iб R=OCH3, Iв R=Br, которые могут найти применение в качестве лекарственных антимикробных препаратов.
обладающий анальгетической активностью [1] . (Авторское свид. СССР N 1783801). Известны и применяются в лечебной практике антимикробные препараты фурацилин [2] и перфлоксацин [3]. (Мокрушина Г.А., Чарушин Р.Н., Чупахин О.Н. Хим. -фарм. журн., N 9, с.5-19 (1995)), которые взяты нами в качестве эталонов сравнения антимикробного действия. Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных 1-арил-7-метил-2- [- (5'-нитро-2'-фурил)винил]-пиридо[2,3-d]пиримидина-4-онов, обладающих антимикробным действием. Поставленная цель достигается реакцией по типу альдольной конденсации между метильной группой во втором положении 1-арил-2,7-диметилпиридо[2,3-d] пиримидин-4-онов, проявляющих кислотные свойства [3], и 5-нитрофурфуролом при нагревании в ледяной уксусной кислоте. 
Пример получения заявляемых соединений. 1-Арил-7-метил-2- [- (5'-нитро-2'-фурил)винил] -пиридо[2,3-d] пиримидин-4-оны (Iа-в). Раствор эквимолекулярных количеств (0,01 моль) 1-арил-2,7-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-она и 5-нитрофурфурола в ледяной уксусной кислоте нагревают 10 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из уксусной кислоты (табл. 1). Заявляемые соединения представляют собой желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, уксусной кислоте, малорастворимые в спиртах. В ИК-спектрах (UR-20) наблюдаются пики при 1635 - 1645 (CO) см-1 (суспензия в вазелиновом масле). В спектрах ПМР (BS-587 A, 80,023 МГц, Тесла ДМСО 
d6) соединения Iв имеются синглет метильной группы при 2,39 м.д., два дублета винильных протонов при 6,45 и 7,97 м.д., мультиплет ароматических протонов и двух протонов фуранового фрагмента при 7,21 - 7,82 м.д., два дублета протонов пиридинового цикла при 8,37 - 8,47 м.д. Спектры ПМР остальных соединений также соответствуют придаваемой им структуре. Исследование антимикробной активности заявляемых соединений Iа-в проводилось на кафедре микробиологии, а острой токсичности - на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии. Соединения Iа-в исследованы на наличие антимикробной активности [4, 5]. Для определения брали навеску 0,05 г и растворяли в 5 мл соответствующего растворителя. Разведение 1:100. Исходное разведение препарата готовили на мясопептонном бульоне (МПБ) в разведении 1: 500 путем смешивания (1 мл разведения препарата 1:100 и 4 мл МПБ). Для опыта брали ряды пробирок, содержащих по 2 мл МПБ. Использован метод двукратных серийных разведений путем последовательного переноса 2 мл жидкости из одной пробирки в другую. В качестве контроля использовали пробирки со средой без препарата. Исследования проводили по отношению к двум видам тестмикробов: грамположительному - золотистому стафилококку и грамотрицательному - кишечной палочке. Для заражения использовали суточную агаровую культуру, которую смывали изотоническим раствором хлорида натрия и доводили по оптическому стандарту до концентрации 500 млн микробных тел в 1 мл. Стандартное разведение разводили еще до содержания 5 млн микробных тел в 1 мл. После заражения пробирки инкубировали при 37oC. Учет результатов проводили через 18 - 20 ч по наличию роста бактерий (помутнение среды) или по его отсутствию за счет антибактериального действия препарата. Показателем антибактериальной активности химических соединений является минимальная ингибирующая концентрация (МИК) препарата (в мкг/мл), задерживающая рост соответствующего тест-микроба при стандартной постановке опыта. Была определена острая токсичность (LD50) соединений Iа-в на белых мышах массой 22 - 26 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2% крахмальной слизи. Восемь животных делили на четыре группы. Каждой паре вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 сут. LD50 в размерах колебаний вычисляли экспресс-методом при p = 0,05 [6]. Результаты исследований представлены в таблице 2. Сравнивали противомикробную активность против золотистого стафилококка, кишечной палочки, степень токсичности LD50 исследуемых соединений в сравнении с перфлоксацином [3] и фурацилином [2]. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединения Iа, в практически нетоксичны, а Iб малотоксично. Как видно из таблица 2 соединения Iа-в в 6,4 раза, Iб,в - в 3,2 раза более активны, чем перфлоксацин и соединение Iа - в 333 раза, Iб, в - в 166 раз более активны, чем фурацилин в отношении золотистого стафилококка. Антимикробная активность соединения Iв больше активности перфлоксацина в 6,4 раза, соединения I а-в более активны, чем фурацилин в 20, 40 и 640 раз соответственно в отношении кишечной палочки. Таким образом 1-арил-7-метил-2- [- (5'-нитро-2'-фурил)винил] -пиридо[2,3-d]пиримидин-4-оны в Iа-в проявляют высокую антимикробную активность и являются малотоксичными. Следовательно, заявляемые соединения Iа-в могут найти применение в медицине в качестве противомикробных лекарственных препаратов. Источники информации 1. Авторское свидетельство N 1783801 (СССР) от 22.08.92. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М., "Медицина", Т. 2, с. 358 1993). 3. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Р., Чупахин О.Н. Хим. - фарм. журн. N 9, с. 5 - 19 (1995). 4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии, М., с. 109 - 111, 546 - 460 (1959). 5. Приказ МЗ СССР N 250 от 13.03.75. Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам, М. (1975). 6. Измеров Н. П. и др. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М., "Медицина", с. 197 (1977).
Формула изобретения
-(5'-нитро-2'-фурил)винил] -пиридо[2,3-d] пиримидин-4-оны общей формулы I
где Iа R = CH3, Iб R = OCH3, Iв R = Br,
обладающие бактериостатической активностью.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата // 2143433
Изобретение относится к новым пиридо[3,2-е]пиразинонам ф-лы I, где X,У и Z - N или СR3, причем по крайней мере один из X,У и Z должен быть N, R1 - C1-C10-алкил, который может быть замещен арилом, R2 - Н, C5-C7-циклоалкил, C1-C10-алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей арил, арилокси, гидроксил, SO3H-группу, пиридинил, хинолинил, A - CH2, N - R3 или О, R3 - водород, C1-C6-алкил, или их физиологически переносимым солям, которые обладают антиастматическим и антиаллергенным действием
Изобретение относится к новым производным дипиридодиазепинонов, обладающим биологической активностью, более конкретно к 2-гетероарил-5,11-дигидро-6H-дипиридо[3,2-b: 2', 3'-e] [1,4] диазепин-6-онам, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении обратной транскриптазы ВИЧ-1
Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения
Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, имеющим ценные биологические свойства, в частности к производным дипиридо-диазепина общей формулы (I) (I) где Z кислород, сера, группы NCN иNOR9, где R9 низший алкил; R1 водород, гидроксил, низший алкил, низший алкенил, низший алкенилоксикарбонил, низший алкоксил, низший алканоил, низший диалкиламиноэтил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, бензил; R2 водород, низший алкил, низший фторалкил, низший циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, низший алканоил, цианогруппа, фенил, бензил, низший алкоксибензил, метилсульфонил; R3 водород, гидроксил, галоид, нитро, низший алкил, низший алкокси, амино, низший моно- или диалкиламино, низший алкениламино, пирролидин-1-ил, пирролин-1- ил, тетрагидропирридин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперидин-1-ил, метоксибензилметиламино, метоксибензиламино; R4 водород, галоид, низший алкил, нитро, амино; R5 водород, гидроксил, галоид, низший алкил, низший алкокси, тригалоидметил, низший оксиалкил, циано; R6 водород, гидроксил, низший алкил; R7 водород, галоид, азидо, нитро, амино, низший алкил; R8 водород, низший алкил; причем если Z кислород или сера, то R2 водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алкоксиалкил, низший алкилтиоалкил, низший алканоил, фенил, бензил, низший алкоксибензил; R3, R4, R5, R6, R7и R8 атом водорода или один из заместителей R3, R4, R5, R6, R7 и R8 низший алкил, а остальные заместители водород, или один из заместителей R3, R4, R5 и R7 галоид, а остальные заместители R6 и R8- водород, или один из заместителей R3, R4 и R7 нитро, а остальные заместители R5, R6 и R8 водород, или один из замеcтитетей R3, R5 и R6- гидроксил, а остальные заместители R4, R7 и R8 водород, или один из заместителей R3, R4 и R7 амино, а остальные заместители R5, R6 и R8 водород, или один из заместителей R3 и R5 алкоксил, а остальные заместители R4, R6, R7 и R8 водород, или R5 низший оксиалкил или циано, а R3, R4, R6, R7 и R8 водород, или R7 азидо, а R3, R4, R5, R6и R8 водород, или если R3, R4 и R5 независимо друг от друга означают водород или низший алкил при условии, что, по меньшей мере, один из них означает водород, или один из замеcтителей R3, R4 и R5 означает бутил, а остальные заместители R6, R7 и R8 означают водород, и R6, R7 и R8независимо друг от друга означают водород или низший алкил при условии, что, по меньшей мере, один из них означает водород, или один из заместителей R6, R7 и R8 означает бутил, а остальные заместители R3, R4и R5 означают водород, то R1 не означает водород, низший алкил, низший алкенил, бензил, низший алканоил, низший алкоксиалкил и низший алкилтиоалкил, и их гидратам и фармакологически переносимым солям, имеющим ценные биологические свойства, в частности тормозящее действие на обратную транскриптазу вируса HIV-1, так что их можно использовать для профилактики или лечения СПИДа
Изобретение относится к новым способам и промежуточным продуктам для получения фармацевтически приемлемых солей кислот формулы нафтиридонового антибиотика 7- (1,5,6)- (6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс- 3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Изобретение относится к химии и медицине и касается нового гидроксиэтиленбифосфоната полигексаметиленгуанидина общей формулы где n = 4-30, обладающего высокими антисептическими и антидотными свойствами, превышающими по эффективности свойства широко известного импортного антисептика - хлоргексидин биглюконата
Изобретение относится к нафтиридоновому антибиотику тровафлоксацину, более точно к полиморфным формам и пентагидрату его цвиттерионной формы формулы 1, представленной ниже, и способам их получения
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии и интенсивной тера-^пии
