Способ получения производных 2,4,5-триоксо-7-амино-9 @ - пиридо (2,3- @ ) пиримидина

 

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4,5-триоксо-7-амйно-9Н-пирйдо

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

, (19) (11) А (5g 4 С 07 D 471/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 2618175/23 -04 отличающийся тем, что (22) 22,05.78 "."- . 1,3-диалкилзамещенный 6-аминоурацил (46) 30.09.87, Бюл. № 36 .. общей формулы II (71) Всесоюзньщ науч"-исследователь- Н С 0 ский химико-фармацевтический институт им, С.Орджоникидзе (72) Н М Смирндва Н М Черданцева 0 МН2 ()

В.М.Нестеров и Т.С.Сафонова (53) 547.834.2.07(088.8) — : R (56) Авторское свидетельство СССР где R имеет вьппеуказанное значение, № 554675, кл. С 07 D 487/04, 18.07.75 . подвеРгают взаимодействию с цианаце

V,papesch E.Schreeder, "Synthe татом натрия и минеральной кислотой

sis of 1 -мош- and 1,3-Di-8и1вс tuted -в присутствии пиридина в среде ук6-gmjmursci) s Л 0rg Chem 1955 . сУсного ангидРида пРи 20-60 С, обРа77 с. 1879:. зУющийсЯ 5-цианацетил-6-аминоУРацил общей формулы III (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ-:

ВОДНЫХ 2 4 5-триоксо"7-амино-9Н-пири- ц (ОСН2СЦ

Ф Э

I до(2,3-d)-пиримидина общей формулы I ((пт)

О МН2 цс 0 Я

1 . " . — обрабатывают щелочным агентом.

0 - 2 : 2; Способ поп. 1, о тлич аI ю шийся тем, что в качестве ще лочного агента используют водный где R - низший алкил, содержащий.-:..-;. . раствор щелочи или спиртовой раствор

1,3-атома углерода, -этилата натрия. с

1 71627

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (2,3-d)пиримидина, содержащих свободную аминогруппу в 7-ом положении, а именно, производных 2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений или ключевых веществ для их 10 синтеза. "

Известен способ получения соеди-. нений, содержащих в 7-ом положении пиридо(2,3-d)пиримидиновой системы замещенную аминогруйпу, конкретно, способ получения производных пиридо (2,3-0)пиримидина общей формулы 1а.

3 (1а)

1 1 CH СН

3 де R — водород, метилмеркапто-. группа.

Способ заключается во вэаимодей- 25 ствии 4-амино-5-карбэтоксйпиримиди. на с соответствующим диэтилацеталем диметилацетамида с последующей циклизацией образующегося соответствующего амидина в " присутствии алкоголята Зо щелочного металла.

Однако указанным способом не удается получить производные пиридо(2

З-d)пиримидина, содержащие свободную аминогруппу в 7-ом положении, а имен- 35 но производные 2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо (2, 3-d) пиримидина.

Целью изобретения является новый способ получения новых соединений, которые благодаря наличию целого ря- 4р да Аункциональных группировок, могут найти применение в органическом синтезе.

Цель достигается описываемым способом получения соединения общей Аор- д мулы 1: К С. 0 0

0, „ ЖН, „, В Н.

I I где R — низший алкил С, — С, заключающимся в том, что 1,3-диалкилзамещенный 6-аминоурацил общей Аормулы II: Щ: О о н, 9 2 где R — имеет .вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с цианацетатом натрия и минеральной кислотой в присутствии пиридина в среде укусI о ного ангидрида при 20-60 С, образующийся 1,3-диалкнлзамещенный 5-цианацетил-6-аминоуэапил обшей форму П: H,,C () ц31 соси,см (III)

Е где R име е т указ анные з н аче н ия, обрабатывают щелочным агентом, например водным раствором щелочи или этилата натрия.

Целевые продукты выделяют известным способом.

Получаемые продукты — производные

2,4,5-триоксо-7-амико-9Н-пиридо(2,3-й)пиримидина общей Аормулы 1 представляют собой бесцветные кристалли-. ческие вещества, растворимые в уксусной кислоте, спирте, диметилформамиде, трудно растворимые в воде, устойчивые на воздухе, т.пл. 269-320 С.

Структура соединений общей формулы 1 подтверждается элементным анализом и спектральными характеристиками, В ИК-спектрах полученных соединений имеются полосы поглощения NH—

-1 х группы при 3325-3450 см, отсутствует полоса поглощения CN-группы при 2250-;

2270 см, имеющаяся в промежуточных соединениях — 5-цианацетил-6-аминоурацилах. ,В спектрах IINP присутствует синглет протона при С-6 в области

6,15 м.д.

В масс-спектрах наблюдаются соответствующие молекулярные ионы, фрагментация распада молекул под действием электронного удара соответствует предписываемому для соединений общей формулы 1 строению. Пик молекулярного иона является максимальным.

Промежуточные продукты — 5-цианацетил-6-аминоурацилы общей формулы III являются новыми соединениями и представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, спирте, диметилформаяиде, трудно растворимые в воде устойо чивые на воздухе, т,пл. 208-251 С, Строение соединений общей формулы ХТХ подтверждено спектральными характеристиками, 3 716279

Исходные соединения общей форму/ лы II получают известным в литерату- N

" ре способом.

Пример 1. 1,3-Диметил-2,4,5-триоксо-7-àìèíî-9Н-пиридо(2,3-d)-пи- N римидин.

Получение промежуточного соединения — 1,3-диметил-5-цианацетил-б-аминоурацила ° . .. 10

К раствору .26,75 r (0,25 моль) цианацетата натрия в 100 мл воды при- . калывают 49 r (d = 1,395 м/см ) (0,25 моль) серной кислоты, затем до- " бавляют 38,75 г (0,25 моль) 1,3-ди-.;: метил-6-аминоурацила. Досуха,под ва= -... куумом отгоняют воду, в конце отгон= " о ки температуру повышают до 55-60 С и при этой температуре выдерживают

30 мин. Реакционную массу охлаждают до 45-50 С, добавляют 10 мл пиридина и 100 мл уксусного ангидрида. Темпео ратуру смеси повышают,до 55-60 С и выдерживают еще 30 мин, затем добавляют 200 мл воды, выделившийся 1,3- 25

-диметил-5-цианацетил-6-аминоурацкй отфильтровывают в виде бесцветных кристаллов. Получают 55,5 г, т.пл.

251 С (уксусная кислота) .

Найдено, %: С 49,00; Н 4,50; gp

N 25,00.

С,Н„,0, .

Вычислено, %: С 48,64; Н 4,50;

N 25,22, ИК-спектр (в вазелиновом масле), см, 1710 (СО); 2250 (CN), 3150, 3200, 3440 (NH ).

IIMP спектр в d-ДМ $0, P м.д.:

3,10 (СН ), 3,34 (СНз), 4,32 (СН ), Масс-спектр: m/е 222 (50).

Получение целевого продукта

1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина! а) с использованием спиртового — 45 раствора этилата натрия.

К раствору 2,3 г (0,1 моль) натрия в 100 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют 11,1 г (0,05 моль) 1,3-диметил-5-цианацетю - 5О . -6-аминоурацила. Реакционную массу нагревают до кипения (75-78 С) и вы- . держивают в течение 8 ч. Смесь охааа-, дают до 20-30 С и добавлением 200 мл

3%-ного раствора уксусной кислоты вы= деляют 11,1 г 1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пирими- дина в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 320 С (эшанол).

Найдено, % С 48,55, Н 4,49

25,51.

Вычислено, %: С 48,64, Н 4,50

25,22.

: ИК-спектр (в вазелиновом масле), см, 3240 (NH), 3350, 3450 (NH ).

IIMP спектр в CF COOH, о м.д.:

3,53 (СН.,), 3,78 (СН ), 6, 15 (Н прй

С-6) .

Масс-спектр! m/е 222 (100), б) с использованием водного раствора щелочи.

4,44 г (0,02 моль) 1,3-диметил-5-цианацетил-6-аминоурацила растирают с 10 мл 40%-ного водного раствора едкого натра до образования однородной массы, перемешивают в течение

1 ч, затем добавляют 80 мл 3%-ного раствора уксусной кислоты. Образовавшиеся бесцветные кристаллы 1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо (2,3-d)пиримидина отфильтровывают.

Получают 4,44 r п р оoд у кKтTаa, который по всем характеристикам соответствует

1,3-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидину, полученному с использованием спиртового раст-. вора этилата натрия.

Пример 2, 1-Этил-3-метил--2,4,5- триоксо-9-Н-пиридо(2,3-.й)ниримидин.

Получение промежуточного соединения — 1-этил-3-метил-5-цианацетил-6-аминоурацила.

Цианацетилирование ° 1-этил-3-метил-6-аминоурацила проводят в тех же условиях,: что и в примере 1. Получают

1-этил-3-метил-5-цианацетил-6-аминоурамил в виде бесцветных кристаллов а с выходом 90%, т.пл. 208-200 С (уксусная кислота).

Найдено, %: С 50,64; Н 5,10;

N 23,62.

C, H, N A.

Вычислено, 7.: С 50,84; Н 5,08;

Н 23,72.

ИК-спектр (в вавелиновом масле), см ; 1720 (СО), 2270 (CN), 3070, 3310 (NH ).

ПМР спектр в d DMSO 3 м,д.:

3,00 (СН ), 3,92 (С Н ), 4,30 (СН ), 8э55э 10 84 (МНа)

Масс-спектр: m/е 236 (46) .

Получение целевого продукта1-этил-3-метил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина.

5 Исходя йз 1-этйл-3- метил- 5= цйайацетил-6-амийоурацил =в "условиях

-;. .. примера 1 получают 1-этил-3-метйл:2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-ййридо (2,3-с1)пиримидин в виде бесцветных игл с выходом 100%, т.пл. 268-269 С (диметилформамид).

Йайдено, Й: С 50,90, Н 5,08

716279

N 23,78.

Вычислено, Ж: С 50,84; Н 5,08, N 23,72.

ПМР-спектр в CF,COOH В м.д.о:

3,51 (СН ), 4,38 (С Н,), 6,15 (Япри С-6) .

Масс-спектр: m/е 236 (100).

Составитель В.Колодцева Редактор П,Торькова . Техред М.Дидйк Корректор И,Муска

Заказ 4450 Тираж 371 - " Полисное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР йо делай изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

-."мм мймьнв бЬ».,ы сйааиййън 4 мм»е

Производственно-полиграфическое предприятие, г,Ужгород, ул.Проектная, 4