N-( @ -арилиден-5-нитрофурфурил)-пиридиниевые соли, обладающие антибактериальной активностью
И-(еб-АрШ1Иден 5-нитрофурфурип) пиридиниевые соли общей формулы C CH-fit А О Ог где при X - бром Аг - формулы Л . о . о С«Нц-П-Бт, О- СбНч-И-ЛОг О) О С Нч-П-ОСМз, х о СвНч-М-СИз, с 3, Аг или njau О СбН . о о. о -yWj,) о вс S Cgtfj, -CgH -n-A/Og, Cf Ну -Иг у, -CfHj3,(ОСН) обладающие антибактериальной актив вестью.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
L. (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
0 L,H„Yl ., /
l 1
0 Нч -) 0г
Свдюэ -С5Ич- И- л/0гр
c ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2806336/23-04 (22) 26.06.79 (46) 07.02.82. Бюл. У 5 (72) А. Ф. Олейник, К. Ю. Новицкий, Т. И. Козякова, Г. А. Моди)1кова, Е.Н. Падейская„Л. М. Полухина, Т.А. Гуськова, )"..А. Берлянд, Г. Н. Першин (СССР ) и иностранцы Я, Ковач и Я. Штетинова (ЧССР) (71) Всесоюзный научно-исследователь ский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (53) 547.821.3(088.8) (56) Экспериментальные и клинические исследования. - Сб. "Нитрофураны", Саратов, 1968, с. 0-26. M. Д. Машковский. Лекарственные средства, M.: Медицина, 1978, т. II, с. 244. Л. Н. Алексеева. Антибактериапьные препараты - производные 5-нит. рофурана. Рига, Изд-во Акад. наук Латв. ССР, 1963, с. 16-17. (54) И-(-АРИЛИДЕН-5-НИТРОФУРФУРИЛ) ПИРИДИНИЕВЫЕ СОЛИ, ОБЛАДА10ЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЫО. (57) N-(g-Арилиден-5-нитрофурфурил) пиридиниевые соли общей формулы )4 С 07 р 405/06, С 07 D 409/06; А 61 К 31/44 где при Х вЂ” бром Аг — формулы Г ((или npu V-aO„ Аг 0 С)) 0 обладающие антибактериальной активностью, 1 782344 Изобретение относится к новым био- щей формулы, имеющими структуру пи логически активным соединенийм, а ридиниевых солей и содержащими в сосименно к солям Н-(y-арилиден-5-нит- таве молекулы 5-нитрофурфурилиденовый рофурфурил)пиридиния общей формулы фрагмент. Заявляемые соединения представля1 ют собой высокоплавкие, интенсивно — и) л 0 У 0 + g " окрашенные, кристаллические вещества, растворимые в воде (1:924) — (Т) 10 (1:3030) и низших спиртах, не растворимые в неполярных растворителях, где при Х - бром, Ar обозначает груп-. . устойчивые йри "хранении на воздухе. пу формулы: Подробные физико-химические характе ристики целевых продуктов приведены 16 в табл. l . gQ 11 -4, О 4"Ч 1 > Соли N-(ы-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиния приведенной общей фор— мулы получают путем взаимодействия gg > О е 1,1 д g®È3, (Я-нитрофурфурил)пиридиний,бромида 0 1,НЧ 1 г 20 формулы о с,и„-п-сн„,, „ t 3 Си О + O (ХТ) ) Bz 2 при Х-С10, Ar обозначает с соответствующим соединением общей формулы (ТП) Ar СНО i c,<„-с,и„иц л ! е С Яд - П- У вЂ” С. A>f -Я,ф(дС ц) обладающих антибактериальной,актив костью. Указанное свойство позволяет Предполагать применение их в меди" цине. Известно; производное 5-нитрофур-, фурола, такое как фурацилин, которое применяют в качестве лекарственного препарата антибактериального действия для местного лечения раневой гнойной инфекции (антисептик) (1) . - Недостаточная антибактериальная " активность и слабая"растворимость в воде (1:4200) P2) затрудняет применение фурацилина в виде растворов повьппенной концентрации. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих антибактериальной активностью, повышенной в отношении штаммов бактерий, устойчивых. к применяющимся в практиice лекарствейюлм средствам, и при этом обладающих достаточно высокой растворимостью в воде. Указанная цель достигается новыми соединениями вышеприведенной об. где А имеет" вьппеуказанные значения, в среде уксусного ангидрида и уксусной кислоты в присутствии ацетата З5 калия при 50-80 С, в соотношении соответственно 2:3. Температурный ино тервал 50-80 С обусловлен отсутствием взаимодействия реагентов при температуре ниже 50 С и осмолением ре40 акционной массь -прн температуре выше 80 С. Использование в качестве реакционной среды смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида обусловлено растворимостью в ней исходных реаген45 тов и созданием усповий, необходимых конденсаций. Нижеследующие примеры иллюстриру ют полученйе заявленных соединений. Пример 1. N-(eL-,(5-(п-Хлорб0 фенил)фурфурилиден2) -5-нитрофурфурил)-пиридиний бромид. К раствору 4,5 r безводного аце.тата калия в 45 мл уксусного ангидрида и 60 мл уксусной кислоть1 при 58 45-50 С прибавляют 4 г (14 ммоль) ;(5-нитрофурфурил)пиридиний бромида и 4,3 r (21 ммоля) (n-хлорфенил)фурфурола. Реакционную смесь нагревают О 2 ч при 75-90 С, растворитель отго4 4 Вычислено, 7: С 47,1; Н 2,9; N 7,3. ИК-спектр: „ 1631 см УФ-спектр, Ъ„,„,, 394, 296, 257, 200 (lg Я 4,51, 4,37). В условиях, аналогичных примеру 7, получают N-(0 -арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний перхлораты общей фбрмулы T — высокоплавкие кристаллические вещества, желто-коречневого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Подробно физико-,химические данные перхлоратов приведены в табл. 1 (примеры 8-14). Антимикробную активность изучают s on nax in vitro в отношении — 4 видов грамположительных бактерий Stophy1ococcus aureus 209-P, Streptococcus haemolyticus ¹ 295 Carynebacterium dephtherial gravis pw № 8, Вас. ап Ьгцсоейез - 1312, 5 видов грамотрицательных бактерий (Scherichoaeco1i ¹ 675 Salmonella typ)ai аЫошхnales № 4446, Shigella disentherial Flexneri № 26-C(N), Proteus vulgaris № 1, Вас. pyocyaneus ¹ 165) и 5 видов патогенных грибов (Microsporum la- nosum, Tuchopnyten gypscum, Achoreum Scho leun Actynofnyces ablus Condula abbicans ¹ 593). Изучение проводят с использованием стандартного метода двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для сравнительной оценки антимикробной активности и токсичности используют известный препарат фурацилин. Ис следования показ али, что з аявляемые соединения обладают выраженной антибактериальной и противогрибковой. активностью в отношении указанных микроорганизмов. Наиболее высокая активность отмечена у соединений 2, 3, 5, 6 в отношении грамположитепьных бактерий (см. табл. 2). Минимальная подавляющая рост микроорганизмов концентрация (МПК) этих веществ составляет 3,9-7,8 мкг/мл. Фурацилин в этих условиях опыта уступал им по активности. В связи со сложностью проблемы лечения гнойной стафилококковои ин.фекции и необходимостью поисков новых препаратов для лечения местной или генерапизованной стафилококковой инфекции наиболее активные соедиК раствору 3,6 г безводного ацетата калия в 10 мл уксусного ангидрида и 80 мл. уксусной кислоты посте0 пенно прибавляют при 40-50 С раствор 8,5 .r (30 ммоль) (5-нитрофурфурил) пиридиний бромида в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают О 5 ч при 50-55 С, растворитель отго-, няют в вакууме, остаток растворяют .при нагревании в 300 мл воды. Водный слой экстрагируют хлороформом и осаж дают перхлорат пиридиниевой соли до- 4> бавлением водного раствора 20%-ной хлорной кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывают из монометилового эфира этиленгликоля, Получают 7 у 3 r (57X ) N-j< (Фурфу 50 рилиден-2 ) -5-нитрофурфурил1 пиридиния перхлората в виде кристаллов коричневого цвета, растворимых в воде и низших спиртах, не растворимых в неполярных растворйтелях, т. пл. 272273 С; Найдено, T.: С 47,4; Н 3,1; N 7,8. С Н " Ч О 3 78234 няют в вакууме, к остатку прибавляют 225 мл хлороформа и 220 мл воды, Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 4,5 r (78%) 11- Ы.-(5-(п-хлорфенил)фурфурилиден-2)-5-нитроФурФурид1пиридииий Прпмида в виде кристаллов темно-кр асного цвета, р астворимых в воде и ни"ших спиртах, не растворимых в неполярных раство- 10 рителях, т.пл. 287-289 С. Найдено, X С 51,4; Н 3,3; Br 16,3; Сl 7,2; N 5,4. С Н ВгС1Б,О Н О Вычислено, 7:. С 51,3; Н 3,3; 15 Br 16,3; Cl 7,2; N 5,7. ИК-спектр счд 1624 см . Уф-спектр,g,Д, 434, 250 нм (1д Я 4,51, 4,37). В условиях, аналогичных примеру 1, 20 получают N-(d. — арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиний бромиды общей формулы I — высокоплавкие кристаллические вещества, темно-красного или оранжевого цвета, растворимые в воде и спирте, устойчивые на воздухе. Подробные физико-химические свойства бромидов приведены в табл, 1 (примеры 2-6). Пример 7. N- fa-(Фурфурили- 30 ден-2)-5-нитрофурфурил пиридиний перхлорат, 5 782 нения (2, 3, 5 и 6) изучают в опытах in vitro в отношении высоко вирулентных штаммов стафилококков, устойчивых к антибиотикам: штамм 18, устойчивый к бензилпенициллину, продуцирующий пенициллиназу; штаммы 178 и 191 -- полирезистентные, в том числе устойчивые к полусинтетическим пенициллинам (метициллин, оксацилин). Ре" зультаты опытов представлены в, табл. 3. Как видно из таблицы, изученные соединения обладают значительной активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов стафипококка. Соединенйя 2 и 5 превьйпают по активности фурацилин в бтношении полирезистентных штаммов 178 и 191. "..J.. Изучение острой токсй4ности проводят на белых мышах при введении соединений внутрь. Ю для соединений 2, 3 и 6 вычислялась по методу Литгфилда. LD О фурацилина приведе344 6 на по известным данным (31. Как видно из табл. 2,соединения 2 и 6 по токсичности существенно не отличаются от фурацилина, а наиболее активное вещество (3) значительно менее токсично, чем фурацилин. Таким образом, изучение биологической активности N-(о4-арилиден-5-нитрофурфурил)пиридиниевых солей показало, что заявленные соединения обладают выраженной антибактериальной активностью, причем вещества 2, 3, 5 и 6 превышают по степени эффективности в отношении грамположительных бактерий, в том числе пенициллиноустойчивых стафилококков известный препарат фурацилин. Кроме того, наиболее активные вещества из заявляемых ,.близки "по токсичности к фурацилину (соединения 2 и 6) или менее токсичны (соединение 3). СО сЧ о а о Ю Ъ л с с г О» ОЪ (Ч -Ф с/\ О 3 сч г м Ъ ) ь (Ч О (3 г (4 сл о C(О C4 (\ с (.О (О г4 О г (О О ((Ъ оъ ЧЪ С 4 (О о л Ch с Ъ О» а (Ч г \ Г4 о. (Ч -» оЪ Ъ л (г(а (Ч Ф о (О ((Ъ (Ч ((Ъ О о 5< (й 4 ж м Г> 4 о и (» (О Ж м и о о м х С.> о Ж л и 4 о а мЪ оЪ Ъ (6 ((Ъ 3 (с Э с(с а (О а О ("Ъ A л с 4 а сЧ о а (( (г( м Ъ.Ф 01 о а л Ю л а л а оЪ г(D ((Ъ съ г Ъ ь (О. о () о сч (О сч I (О (Ч IC O — о »О м(д (I И о О (Ч И (Ъ а л х (4 (Ъ л М о а Ф (Ъ(I М М 3(Х (t) ж а Ф (» И (C а (C .х Ф М И l9 к D 782344 о„ ж ъ (с с(Ъ (О (( м С.> ом ж Ь (О ж м (( о сч М О О (Ч О CJ О а(л( сЧ О О (О о ло (C> g (4 м6 782344 CO с4 О а .э м Л4 Ф «4 л Ф а -Ф In а с ° а а ео о. м а ° I 1 Ф сО м а ° Ф Ф а ф 0 Сс Р а ч . ° а ссс Ф м A a Ф 9 а СЧ С 4 с 1 а а Ф Ф 41 л .«о Ф Ф Itl О сч а о О М С 4 IA 44 .4 сч мо Ф О м сч сч оо сЧ м Ф О СС4 Ф t4 CO сО сч а сч о ч:> о М сЧ «4 С4\ сч II о t О М С 4 л С4с сч а CO оо -Э сЧ . л сч 44 о с 1 с44 ь а л с а сс4 с с 3 CO а сч с4 С 4 м а м М а сч сО с« Ф О сС4 сЧ а an.Ф Ю а О1 С 4 о сч м « а 441 . с CO I о„ х л и Il х с« х и х са и л -Ф. а t» ° Ф а A сч л а CaI сЧ сЧ сч слс с -т OI м ссс с, 3« м сс о ссс Щ сч о CO D м о с ICa м о с44 сЧ )5 хх «Ю ссс an С 4 3 с 1 м С 4 III а и+> а f М Ю 2 л и с« 444 е х I« и 5 юх CO «4 Х ,44 44 л с« - 6 Y-4eO СасС ицой 4 й-о о ° Ф сч и А " сЧ б In 6х° О « ссс ««и ° сс«й Х О хи + о о х с с и 44 х с и со й-о о СС4 44» И о Rх « сч-" и + Ф Ю ««« н «4 и « х и со 6-о о са сч х ю «О tl D »« и х I счи + Ю « х л о e и CO л л (Ь л С ) 00 л л О1 л С Ъ сО л л,Ch л с 1 х Cf Ф о о У4 о х о х х с! cd I у а а о И П 1 8 фх I Ф )""I у 0) g И g 4 М и cd сЧ л ,с, сп +Э Й cd % 3 о Ы ,О О в Асо NA% Р,. M о о ою O +O о у + -1 ЯЬ а о Й + cd о сл оо о ч о р И 6 1 а <б и а о э о % 782344 CO л л 14 i C»I I ° СО л л СО ° \ CO л CO л л ) С В О1 С » о CV СЧ вЂ” D! о ПС о С> . Ch 782344 Ch C) о СМ СМ О CO Ю СР С 3 СО а С л Ch л С» ) Ch СЧ CS СМ С4 СО л С О1 л С Ъ