Способ получения пиридоиндолов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ц665804

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Д|ополнительный к патенту (51) М. К .

С 07D 471/04//

А 61К 31/435 (22) Заявлено 01.10.75 (21) 2081445/2175361/ ,/23-04 (23) Приоритет 04.12.74 (32) 06.12.73 (31) 422613 (33) США (53) УДК 547.821.07 (088.8) (43) Опубликовано 30.05.79. Бюллетень № 20 (45) Дата опубликования описания 30.05.79 по делам изобретений и открытий (72) Автор изобретения

Иностранец

Джоэль Джильберт Бергер (США) Иностранщин:ая фи рма

«Эндо Лабораторна Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОИНДОЛОВ

И-R

10 и

Х

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 2,8-диметил2,3,4,4a,5,9 - гексагидро-1Н - пиридо(4,3-в) индол восстановлением двойной связи между атомами в положении 4а и 9в в водно-кислой среде при 100 С с помощью амальгамированного цинка или олова .(1).

Известный способ приводит к получению соединений с атомами водорода в положении 4а и 9 в цис-положении.

Целью предлагаемого изобретения является способ получения тракс-соединений этого ряда.

Поставленная цель достигается способом получения пиридоиндолов общей формулы 1 где У означает Н;

Х означает Н, С1, Вг, СНз, трет-С4Н9 или — ОСНз, и если У означает СРз, то Х означает Н.

5 Способ заключается в том, что соединение общей формулы П где Х и У имеют вышеуказанные значения, R означает метил, этил, бензил, бензильное кольцо, замещенное хлором, метилом или метокси, или циклопропилметил, подвергают взаимодействию с соединением формулы C1COOR, где R означает алкил с 1 — 4 атомами углерода, винил, бензил, п-хлорбензил, п-метилбензил, и-метоксибензил или фенил, при 80 — 110 в присутствии инертного органического растворителя, например бензола, толуола или диок. сана, и продукт этой реакции подвергают

665804

Температура плавлении продукта, С

Температура реакции, С

Вещество

Реагент растворитель трет-Пентанол

2- Бутанол н-Пропанол б н.водного HCI

КОН

93 — 95

93 — 95

93 — 95

91 — 93

102

КОН

КОН

HCI

108 гидролизу в присутствии спирта C — Са при помощи гидроокиси калия, натрия, лития или кальция при 65 — 140 С или в водном растворе минеральной кислоты при

20 — 110 С.

Настоящим способом получают новые соединения, обладающие фармакологическими свойствами.

Пример 1. (+) -транс-2,3,4-4а,5,9b-Гексагидро-5-фенйл - I Н - пир идо (4,34) индол.

Раствор этилового эфира хлормуравьиной кислоты (22 г, 0,2 моль) в 100 мл сухого бензола прибавляют к раствору ()транс-2 - циклопропилметил - 2,3,4,4а,5,9bгексагидро - 5 - фенил-IН-пиридо (4,3-b) индола (16 г сырого материала, полученного по вышеуказанному опособу, 0,047 моль от теории) в 400 мл безводного бензола при перемешивании. Образующуюся смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. При нагревании смеси с обратным холодильником выпадает беловатое твердое вещество. После нагревания смесь охлаждают и фильтруют для удаления осадка, и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, образуется желтое масло. Это масло. растворяют в 400 мл н-бутанола, прибавляют 40 r гранул КОН и полученную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч.

После нагревания смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Прибавляют воду и толуол и смесь помещают в делительную воронку. Толуольный слой отделяют и промывают водой до тех пор, пока промывная вода не станет нейтральной относительно лакмуса. Затем экстрагируют толуольный слой 4 раза с 125 мл 1 М винной кислоты.

Комбинированные вытяжки промывают один раз простым эфиром, прибавляют

50-ный водный NaOH до щелочной реакции, охлаждают и экстрагируют два раза с 75 мл СНС!а . CHCI3, вытяжки промывают водой до тех пор, пока промывная вода не станет нейтральной относительно лакмуса, сушат КяСОа, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Таким образом получаюг

9,7 r масла. Это масло выдерживают в холодильнике в течение ночи, растирают в порошок с гексаном, и получают твердое вещество. Путем перекристаллизации из

40 гексана получают 4,9 r соединения; т. пл. в 94 — 94,7 С. Вместо 2-циклопропилметила можно применять в качестве исходното материала соответствующие 2-метил-, 2-этил-, 2-бензил-, 2-метоксибензил-, 2-метилбензил-, или 2-хлорбензилсоединения. Вместо этилового эфира хлормуравьиной кислоты можно применять виниловый эфир хлормуравьиной кислоты, любой Са — С4 алкиловый эфир хлормуравьиной кислоты, фениловый эфир хлормуравьиной кислоты, бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты или метиловый, метокси- или хлорбензиловый эфир хлормуравьиной кислоты.

Представительные соединения таблицы получают подобным образом с применением подходящих исходных веществ, В таблице принятые ци фры обозначают следующие вещества:

1 — Гидр о хлор ид (= ) -транс-8-б ром - 5 - (4бромфенил) - 2,3,4,4а,5,9-тексагидро - IHпиридо (4,3-b) индола; точка плавления в

322 С (разложение);

2 — Гидрохлорид(+) - транс -2,3,4,4а,5,9гексагидро - 5-(3-(трифторметил) - фенил)IН-пиридо(4,3-Ь)индола; точка плавления

248,6 — 249,8 С (разложение);

3 — (+)-транс-8-Хлор - 5-(4 - хлор фенил)2,3,4,4а,5,9b-гексагидро - IН - пиридо (4,3-b) индол;

4 — () -транс-2,3,4,4а,5,9b — гексагидро - 8 метокси - 5- (4-метоксифенил) -I Н - пиридо (4,3-b) индол.

Пример 2. Получение (+)-транс-2,3,4, 4а,5,9b - Гексагидро-5-фенил-IН - пиридо (4,3-Ь) индола.

Вышеназванное соединение получают путем гидролиза (+)-транс-2 - этоксикарбонил - 2,3,4,4а,5,9b - гексагидро-5-фенил-IНпиридо(4,3-Ь)индола, как показано в приведенной таблице.

Получение (+) -транс-2-этоксикарбонил2,3,4,4а,5,9b - гексагидро - 5-фенил-IН-пиридо (4,3-b) индола. Соединение получают путем реакции этилового эфира хлоругольной кислоты в ацетонитриле с (+)-транс2-метил-2,3,4,4а,5,9b - гексагидро - 5-фенилI Н-пиридо:(4,3-b) индолом с обратным холодильником; т. е. при 82 С. Полученный продукт плавится при 136 — 140 С.

О а Ъ ы иЪ Ф

665804

Н;

r, метил, трет-бутил и если У вЂ” трифторгде У означает—

Х вЂ” Н,— Сl, — В или метоксигруппа, метил, то Х вЂ” Н, отличающийс общей формулы я тем, что соединение

25

Составитель Г. Мосина

Техред Н. Строганова

Корректор P. Беркович

Редактор Л, Герасимова

Заказ 1699/12 Изд. № 366 Тираж 575 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Формула изобретения

1. Способ получения пиридоиндолов общей формулы где У и Х имеют вышеуказанные значения;

R означает метил, этил, бензил, бензильное кольцо, замещенное хлором, метилом или метокси, или циклопропилметил, подвергают взаимодействию с соединением формулы Cl COOR, где iR означает алкил с 1 — 4 атомами углерода, винил, бензил, п-хлорбензил, п-метилбензил, и-метоксибензил или фенил, при 80 — 110 С в присутствии инертного органического растворителя, и продукт этой реакции подвергают гидролизу в присутствии спирта C> — С; при помощи гидроокиси калия, натрия, лития или кальция при 65 †1 С или в водном растворе минеральной кислоты при

20 †1 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол, толуол или диоксан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CIIIA 3657254, кл. 260.293.55, опублик, 1974.