Способ получения производных 3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

628821 ной температуре в апротонном растворителе таком, как диметилацетамид или ацетонитрил, и с третичным амином таким, как триэтиламин.

В противоположность известному способу новый альтернативный способ изомеризации основан на использовании особого сочетания реагентов изомеризации.

Реагенты используют-в низких, каталитических количестнах. Это преи- 0 мущестно является весьма подходящим для получения 3-цефемов в промышленных масштабах и с точки зрения экономического эффекта.

Конверсия заключается в изомеризации внеядерной двойной связи до положения внутриядерной двойной связи, н результате чего из 3-метиленцефамоного соединения получают 3-цефемоное соединение.

Изомеризацию осуществляют путем смешивания 3-метиленцефамовой кислоты или эфира этой кислоты, получаемых посредством восстановительной реакции замещения 3-замещенной метилцефалоспориновой кислоты или эфира, с соответствующим апротонным растворителем, имеющим высокую диэлектрическую постоянную, и с нысокооснонным третичным органическим эфиром.

В процессе изомеризации могут исполь- 80 зоваться также такие апротонные растворители, которые имеют высокую диэлектрическую постоянную, например диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид и т;д. Наиболее пред- 35 почтительным растворителем, соответствующим изобретению, является диметилацетамид.

Третичные органические амины,которые можно использовать в процессе 40 изомеризации в сочетании с апротонным растворителем, включают амины, имеющие неличину рКа примерно 9,5 или выше, например, третичные алкиламинь-., содержащие алкильные группы, включающие 1-10 атомов углерода.

Примерами таких аминов являются триметиламин, триэтиламин, три-и-пропиламин, метилдиэтиламнн, три-н-бутиламин, три-н-октиламин, три-н-дециламин и так далее. Наиболее предпочтительным амином, соответствующим изобретению, является триэтиламин.

Амин используют преимущественно в избыточном количестве по отношению к количеству 3-метиленцефамового соединения, хотя меньшие количества амина вызывают значительную изомеризацию. Во многих случаях изомеризация протекает удовлетворительно, когда используется несколько капель 60 амина.

Процесс изомеризации желательно осуществлять при комнатной температуре, и как оказалось, реакция про- 65 текает с большой скоростью при 2030 С., Однако реакционную смесь обычно перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч для того, чтобы произошла полная изоме ризация внеядерной двойной связи н положение внутриядерной связи.

Пример 1. К 5 мл диметилацетамида, содержащего 4 капли триэтиламина, добавляют 100 мг пара=нитробензил-3-метилен-7-/2-(or — тиенил)— ацетамидо цефам-4-карбоксилата, и полученный таким образом раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 10-15 ч. Эту реакционную смесь добавляют к смеси воды с этилацетатом, и этилацетатный слой отделяют и промывают 5Ъ-ной соляной кислотой и затем водой, после чего высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатный слой выпаривают досуха, в результате чего получают пара-нитробензил-3-метил-7-(2-(a,-тиенил)-ацитамидо)-3-цефем4-карбоксилат в виде белого кристаллического твердого вещества.

Пример 2. К 5 мл диметилацетамида,содержащего 15 капель триэтиламина, добавляют 100 мг 3-метилен-7-(2-(о -тиенил)-ацетамида)-цефам-4карбоновой кислоты, и раствор ныдерживают при комнатной температуре в течение 10-15 ч. Эту реакционную смесь добанляють к воде с этилацетатом и тотчас же подкисляют 5В-ной соляной кислотой до достижения величины рН равной 5. Этилацетатный слой отделяют.и промывают 5Ъ-ной соляной кислотой и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатный слой выпаривают досуха н вакууме, в результате чего получают твердый осадок, который, как было обнаружено с помощью спектра ядерного магнитного резонанса и.с помощью тонкослойной хроматографии с использованием силикагеля, включает 70% изомеризонанного продукта, 3-метил-7-(2-(or, — тиенил) -ацетамидо)—

3-цефем-4-карбоновой кислоты.

H p и м е р 3. К хорошо перемешанной суспензии 1 г 3-метилен-7-аминоцефам-4-карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила добавляют 3 r )4 †(триметилсилицил) ацетамида. К полученному раствору добавляют 3 капли триэтиламина и этот реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот реакционный раствор разбавляют водой и путем добавления соляной кислоты доводят величину рН до 3,5. Из подкнсленного реакционного раствора выделяется продукт реакции, 3-метил-7-амино-3цефем-4-карбоновая кислота (7-АДЦК) в виде кристаллического осадка.

Формула изобретения

Ссставитель Е.Зинченко

Техред М.Борисова Корректор Е.Дичинская

Редактор Т.Девятко

Заказ

5867/50 a Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðîä, ул.Проектная,4

3 . Способ получения производных

3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы I н к

СовК, где R — атом водорода или тиенил ацетил, % — атом водорода или tt-нитро1 бензилгруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, проиэ628821 6 водное 3-метиленцефама общей формулы fl. н я г

° Г

5 гдето и Я1 имеют указанные значения, подвергают иэомериэации при комнатной температуре в апротонном растворителе таком, как диметилацетамид или ацетонитрил и с третичным амином таким, как триэтиламин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.6t,edman.%2.,suveved К. and НоочегЛЛ.E..

J.Mad.Сает.,1 7,с.ИТ-И8 (9b4).