Способ получения производных пенициллановой кислоты или их солей

 

Союз Советских

Соцкалмстк4еских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06О9. 76 (2}) 2393510/23-04 (23) Приоритет - (32) 12.09.75 (и)633482 (51) М. Кл.

С 07 Р 499/68

С 07 Э 499/14

С 07 Zy 499/22//

//А 61 К 31/43 (53) УДК 547.789.. 61.07 (088.8) Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) 37 525/7 5 (ЗЗ) Япония (43) Опубликовано 15.11.78.Áþëëåòåíü № 42

{45) Дата опубликования описания 16.11.78

Иностранцы

Мицутака Кавазу, Мицуеси Вагацума, Масахико Сето, Тосиказу Миягисима, .Тотаро Ямагучи и Сатоси Осима (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Танабе Сейяку Компани, Лимитед" (Япония} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИОИЛЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных пенициллановой кислоты обшей формулы Т

Сыз

K CH-C0-нк ) сн

СООН е

1 где R - водород илн гидроксил, 10

К - группа формулы -С0-СН(КНг)г

CH COQ или-СОСН,-СН(М Н1) -COR, в которой R - гидроксил, (низший

3 алкил) а мино," ди(низший алкил) амино-, (низший алкил)окси- или окси-(низший алкил) !а аминогруппа или R - аминогруппа, когда з

R гидрокснл, или их солей. т

Известны производные 6- jD-2-{аминоациламида)-2 фенилацетамидо ) пенициллановой кислоты, обладаюшие биологичес- 20 ки активными свойствами (1).

Их получают ацнлированием 6-(1)-2амино-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты.

11елью изобретения является синтез но вых производных пеницнллановой кислоты или их солей, обладающих улучшенными биологически активными свойствами

Эта цель достигается основанным на реакции )в -ацилирования способом, который заключается и том, что соединение формулы В

„б, " 3сн о 606

1 где У» водород или защитная группа, выбранная из группы, включающей бензил, фталимидометил и фенацил, и Р имеет указанные значении, подвергают взаимодействию с соединением формулы 5 гФ

Я ОН гт где R - группа формулы -СО-СН(Й Н2)

-СН COR или -СОСН СН(Й Н 2 J-C0R в которой Х вЂ” зашитйая группа, выбран ная из группы, включающей о-нитрофенил сульфенил, бензилоксикарбонил .и 1-метил».3 6334

-2 низший алкоксикарбонилвинил и Я

3 имеет указанные значения, кроме гидроксила, или в случае, когда R - гидроксил, с соединением формулы 1V

2/ 5

Я -ОН

a// гдэ Ц группа формулы -СО-СН(8HZ ) Н СООУ или -СООН -СН(И HZ )-СООУ. где У - бенэил и Z имеет укаэанные

Ы значения, в присутствии азида дифенилфос10 о форной кислоты при температуре от -20 С до +20 С в среде растворителя, или с рео акционноспособным производным соединения формулы Щ или формулы Pf в среде растворителя при температуре от -ЗО С 15 до 40 С и в полученном соединении удаляют защитную группу или звшитные грут пы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в вцде соли, К солям соединений 1 относятся, на 2о пример, такие нетоксичные соли, как натриеваа, калиевая, кальциевая, алюмини евая, аммонийная или соли замешенного аммония

Производное пенициллановой кислоты3

/5 ъ где У водород, можно использовать в форме свободной кислоты или ее соли.

К пригодным для этой цели солям относятся такие соли щелочных металлов, как натриеваа и калиевая, и такие соли низ шего тривлкилвмииа, квк соли триметиламина и триэтиламина.

Взаимодействие соединения формулы}( с соединением формулы Щ или g проводят в присутствии азида дифенилфосфорной кислоты М РО(ОС Н ), в раствори6 52 теле при температуре в пределах от -20 до +20 С, предпочтительно от -10 до

Р

+5 С. Реакцию ведут предпочтительно в присутствии органического третичного

40 амина, например триметиламина или три этиламина. В качестве растворителя при. годны диметилформамид или дихлорметан, Кислоту формулы Щ или N можно испольэовать в виде ревкционноспособного производного.

Примерами таких производных являют са соответствующие смешанные ангидриды (например низшие алкоксикарбонильные эфиры, как этоксикврбонил, изобутоксикар50 бонил, трет. бутоксикарбонил или трет. м вмилоксикарбонил, низшие алканоиловые эфиры, квк пивалоил), эфиры (например эфиры с п-нитрофенолом или М -оксисук цинимидом) или взид. Смешанные ангид55

PHQb4 кислот Й и Л мОжнО BDJl Tb/ например, при реакции этих кислот с галоидироваиным низшим влкоксикврбонилом

82 1 (бромидом или хлоридом) рли галоидиро» ванным низшим алканоилом (бромидом или хлоридом) при температуре от -40 до

+5 C в присутствии вкцептора кислоты в растворителе. В качестве растворителей применяют хлороформ, дихлорметан, диме» тилсульфоксид или диметилформамид, к при» годным вкцепторам кислоты относятся, например, М, Й «диметиланилин, К -метилмор фолин или пиридин. Эфиры кислоты ()Я ) или (5) можно получать также при реак ции этих кислот с п-оксифенолом или К

«оксисукцинимидом при температуре от

»10 до +30 С в присутствии обезвоживаюшего реагента (например дициклогексилкарбодиимида) в растворителе (например тетрагидрофурвне, диоксане или диглиме).

Аэид можно получить при реакции гидраэида кислоты с нитритом натрия в разбавленной минеральной кислоте, например сер» ной, Реакцию конденсации производного пенициллановой кислоты (й ) с ревкцион носпособным производным аминокислоты (Щ ) или (fY) проводят при температуре от -30 до +40 С, предпочтительно от 15 до +5 С в растворителе. Пригодными растворителями являются диметилформамид, хлороформ, тетрагидрофуран или хлористый метилен, Удаление защитной группы или групп из производных 6-(2) -2 umaMHao»2 нилацетамидо) пенициллановой кислоты осуществляют, например, когда в качестве защитной группы Х используют о-нитрофенилсульфенил, при реакции полученно го соединения примерно с 2»3 мольными эквивалентами тиоамидв в растворителе.

К пригодным тиоамидвм относятса, напри мер, тиоацетвмид, тиобензамид, тиомочевина или 2»меркапто-5-метил-1, З,5-тиадиазол, Реакцию ведут при температуре 040 С или, предпочтительно, при 10-20 С. о о

В качестве растворителя применяют этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан,низший спирт (метвнол, этанол) или их сме»си. Когда защитной группой Z является бензилоксика /бонил и/или одной из зашит» ных групп У и У является бензил, эти

2 защитные группы удаляют при вэбвлтывании полученного соединения в газообразном водороде в присутствии катализатора, Такую каталитическую гидрогенизацию проводят предпочтительно при температу ре 0-40 С, предпочтительно 10 20 С,при атмосферном давлении. К предпочтитель ным катализаторам относятса палладийВаСО, паллвдий - уголь и палладий-с:ажа.

В качестве растворителей пригодны мета»

633482 нол или этанол. Когда зашитной группой

Z является 1-метил-2-низший алкокси карбонилвинил эту группу можно удалить обработкой разбавленной минеральной кислотой (например, О, 5 — 1%-ной соляной кислотой) при 5-10 С в растворителе(ме тилэтилкетон, метилизобутилкетон или ди-. оксан). Когда в качестве зашитной группы Ут применяют фенацил или фталимидо метил, для удаления применяют реакцию то их с солью шелочного металла и тиола или тиофенола. Эту реакцию ведут предпочтительно при температуре or -10 до

+10 С в растворителе (тетрагидрофуран или изопропанол). В качестве соединения тиола пригоден 2-этилгексиловый афир

2-меркаптоуксусной кислоты. . Исходные соединения (5 ) и (3V) мож но получать известными способами. Например Й -зашишенную аминокислоту (Я ) 0 получают при реакции аминокислоты формулы R СОСН2-СН (И Н )-СООН или

R СО-СН(ЙН )-СН СООН, rgeR имеет ранее указанные значения, кроме гидроксила, с соединением формулы Z -Х, где 21

X - галоген и E имеет ранее указанные значения. Реакцию ведут предпочтительно при температуре 0-40 С в присутствии акцептора кислоты (карбонат натрия, кар бонат калия или гидроокись натрия) в растворителе (вода, тетрагидрофуран, ди оксан или их смесь). Исходное соединение (ф) можно получить при реакции ами нокислоты формулы.

0CQ-Сн СН(ИН )-COOH uxor

Ъ О СН(МН 1СН С00Н, где У имеет ранее указанное значение, с соединением формулы Z -X, где Z и Х имеют ранее указанные значения, вышеописанным способом. 40

В описании и патентной формуле термины низший алкил и низший алкоксил" означают алкил и алкоксил с разветвлен,ными или нормальными цепями, имеюши ми 1-6 атомов углерода. 45

Пример 1. 1). Раствор 1,5 r (11,8 ммоля) хлоргидрата 331 -2-аминоЗ»метилкарбамоилпропионовой кислоты

Dl- Н -метиласцаргин HCE) в 16 мл во50 ды нейтрализуют карбонатом калия и добавляют 5 мл тетрагидрофурана. К атому раствору при 5-10 С добавляют 2,5 r хлористого о-нитрофенилсульфенила и пе ремешивают при этой же температуре 2ч, 55

Во время реакции поддерживают рН 8 карбонатом калия Затем к реакционной сме» си добавщпот 10 мл воды и фильтровани ем отделяют нерастворимые продукты. фильтрат дважды промывают этилгчетатом, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают для удаления растворителя. Получают 2,8 г

Dl. -2Q о-иитрофенилс ульфени па мин о )-3

- И -метилкарбамоилпропионовой кислоты.

Т, пл. 151-152 С, 2). 1,5 r (5 ммоля) полученной кислоты растворяют в 30 мл тетрагидрофура на. К раствору при 0-3 С добавляют 1;14г (5,5 ммоля) дидиклогексилкарбодиимида р 632 мг (5,5 ммоля) Й -оксисукцинемида и смесь перемешивают при этой же температуре 16 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают. После удаления раст ворителя при 20 С в вакууме получают кристаллический остаток, который промы вают смесью бензола с эфиром. Получают

1,2 г Й -(Yll -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- Й -мет илкарбамо илпропион илокси) сукцинимида в форме кристаллов, Т. пл. 133-135 С.

3) ° 450 мг (1,13 ммоля) полученно го сукцинимида и 605 мг (1,3 ммоля) триэтиламиновой соли 6-(Э -2-амино-2-(п-оксифенил) eueraмидо)пенициллановой кислоты растворяют в смеси 10 мл хлороформа и 15 мл диметилформамида.Раст вор перемешивают 16 ч при 0-5 С. Пос»

0 ле окончания реакции реакционную смесь о выпаривают примерно при 30 С и пониженном давлении. К остатку добавлаот эфир и полученный осадок выделяют фильтрованием, Получают 700 мг 6-(Э-2-(ХИ.-2-о-нитрофеннлс ульфениламино-3- и

-метилкарбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацетамидо)-пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см

3270, 177 5, 17 20, 1 645. Э

4) . 710 мг (1, 1 ммоля) полученной кислоты и 450 мг (3,3 ммоля) тиобен» замида растворяют в смеси 20 мл этано

JIa B 5 MIf тетрагидрофурана. Pacraop n ремешивают при комнатной температуре .30 мин, Затем. реакционную смесь выпа ривают примерно при 30 С и пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток смешивают с 20 мл тер рагидрофурана и образовавшийся осадок отфильтровывают и растворяют в 10 мл водного тетрагидрофурана. К раствору добавляют 30 мл этилацетата и отделяют водный слой, После двойной промывки смесью тетрагидрофурана и этилацетата водный слой сушат при температуре ниже ну

633482

4) . 1,10 r полученной кислоты и

830 мг (6,0 ммоля) тиобензамида раст воряют в смеси 15 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1 (4) . Получают 700 мг

6-(3 -2-(> -2-амино-3- М метилкарбамоилнропионамидо)-2 (и-оксифенил) ацет амидо)пенициллановой кислоты в аиде бесля. Получают 450 мг 6-(2-2-()},-2

-амино-3-Й-метилкарбамоилпропионамидо)-2 (и-оксифенил) ацетамидо)пеницил» лановой кислоты в форме бесцветного поPDlllKB» 5

Т. пл. 195 198 С (разложение).

НЧЬкол

ИКспектре см: 3280, 1 760.

1650, 1595.

Хроматография в тонком слое: 10

Я 0,43 (пластинка силикагеля, растворитель., бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1).

-1

ИК спектр калиевой соли, см

М " „ " 3300, 1760, 1650, 1595, 15

При мер 2. 1). Э г(23,6 ммо. ля хлоргидрата D -2-амино-3- М -метилкарбамоилпропионовой кислоты (13- й(-метиласпаргин НСВ), 5 r хлорист.ого о20

-нитрофенилсульфенила, 30 г воды, 10 мл тетрагидрофурана и 12 г карбоната калия обрабатывают аналогично примеру 1 (1).

Получают 5 г Э -2-(о-нитрофенилсульфениламино) 3-И -метилкарбамоилпропионо. 25 вой кислоты. Т, пл. 134-136 С.

2) ° 1,57 г (5,2 ммоля) полученной кйслоты, 1,3 г дициклогексилкарбодиимида, 788 мг Ц -оксисукцинимида и 15 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогич но примеру 1 (2). Получают 1,8 г Й«(Э -2-(o-нитрофенилсульфениламино)-3- N -метил карба моилпро пионил окси) с укцинимида. Т, пл. 126-128 С, 3). 800 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 932 мг (2 ммоля) соли

6- (0-2-а мино 2-(п-оксифенил) ацетами» до1пенициллановой кислоты и тризтилами на растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают 16 ч при 0-5оС.

После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3).

Получают 1,15 г 6-)2-2-(3)-2-(о-нит» рофенилсульфенила мино) -3- N -метилкарбамоилпропио на мидо1-2-(и-окси фен ил) а цет45 амидо)пенициллановой кислоты в виде ппрошка желтого цвета. Т. пл. 165 167 С о (разложение). цветного порошка, Т. Ил, 198-201 С (ра:ъложение) . щд>кол

ИК-спектр, см:М 3280, 1760, макс.

1 660, Хроматография в тонком слое:

3y = 0,48 (пластинка силикагеля, раство ритель бутанол; уксусная кислота: вода

4:1:1).

-4

ИК-cïåêòð.калиевой соли, см иуд кол

3300, 17 60, 1 660, 1 600.

Пример 3, 1). 4 5 г(36 ммоля) хлоргидрата Ь -2-амино»3-й -метил» карбамоилпропионовой кислоты (Ь вЂ” H -метиласпаргин.НСс), 7,6 r хлористого о»

-нитрофенилсульфенила, 40 r воды, 20 мл тетрагидрофурана и 18 r карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 7 г Ь -2-(о-нитрофенилс ул ьфенила мино ) -3- N -метилкарба мо илпропионовой кислоты. Т, пл. 132-135 С.

2) . 3,2 r (1 1 ммоля) полученной кис лоты, 2,6 r дициклогексилкарбодиимида, 1,6 г М -оксисукцинимида и 35 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2) . Получают 3,5 r Я-(4 -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- К-метилкарбамоилпропионилокси1сукцинимида. Т. пл. 127-129 С.

3) 792 r (2 ммоля) полученного сух» цинимида и 932 r (2 ммоля) соли 6-(Э-2-амино-2-(и-оксифенил) вдета мидо) пени циллановой кислоты и триатиламина раст воряют в 15 мл диметилформамида. Раст-. вор перемешивают при температуре 0«

5вС 16 ч. После окончания реакции раст вор обрабатывают так, как описано в при мере 1 (3). Получают 1,05 г 6)D-2-(f, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3

- N-»метилкарбамоилпропионамидо|-2-(поксифенил) ацетамидо -пенициллановой кис лоты в форме карамели.

ИК-спектр, см

1 нуджол мсике ° 3260, 1775, 1720 1635, 4) 1,00 г (1,55 ммоля) полученной кислоты и 740 мг (5,4 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 40 мл метано» ла и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

40 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4), Получают 620 мг 6 (32-(4-2

-а мино-3- Й-метнлкарба моилпропи онамидо)

-2 (и-оксифенил) апета мидо) пенициллано» вой кислоты. Т. пл. 197»200 С, ИК-спектр, см ) „, 3250, 1760, 1650, 63348

Хроматография в тонком слое;

К * 0 43, (пластинка силикагеля, раст> воритель бутанол:уксусная кислота:вода= 4:1:1).

Пример 4. 1). 2,10г(10ммо« ля) D -2-амино-3- М -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты (D-eaonpomnacnaргин), 2,2 r хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 2,0 г карбоната калия обраба.тывают так, как описано в примере 1(1), и получают 2,3 r D 2-(онитрофенилсульфениламино) 3- и -изопропилкарбамо» илпропионовой кислоты. Т, пл. 146-147 С (разложение), 2). 981 мг (3 ммоля) Д) - m рофенилсульфениламино)-3-М -изопропилкарбамоилпропионовой кислоты, 639 мг дициклогексилкарбодиимида, 356 мг М -ок» сисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано s примере

1 (2). Получают 1,13 r и -(В-2-(о-нитрофенилс ульфенилам ино )-3- Я -и зопр эпилкарбамоилпропионилохси)сукцинимида в форме кристаллов. Т. пл. 144 145 С

О (разложение).

3) ° 699 мг (1,5 ммоля) триэтиламиновой соли 6-(3)2»(п-оксифенил) ацетами» до) пенициллановой кислоты растворяют в

10 мл диметилформамида при 3-5ОС. К раствору добавляют 636 мг (1,5 ммоля) и - (Э-2-(о-нитрофенилсульфениламнно)

-3- К-изопропилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида и смесь перемешивают при указанной температуре 2 ч После окон35 чания реакции смесь выливают в 50 мл смеси льда с водой. Затем водную смесь дважды промывают 30 мл этилацетата, подкисляют лимонной кислотой и трижды экстрагируют 30 мл этилацетата. Обьеди4О ненные экстракты промывают три раза

20 мл воды, сушат и удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре

25 С, Получают 950 мг 6-)D-2-(Э-2

»(о -нитрофенилсульфениламино)-3- Я -изо

45 пропилкарбамоилпропионамидо)-2-(и-оксифенил}ацетамидо)пенициллановой кислоты в виде кристаллов.

Т. пл, 152»154 С (разложение) °

ИК спектр; см : д "" жо" 3275, 1780, 1730, 1640, 1620, 4). 920 мг (1,36 ммоля) полученной кислоты растворяют в смеси 20 мл эта» иола и 5 мл тетрагидрофурана. К раство»

55 ру при комнатной температуре добавляют

616 мг (4,5 ммоля) тиобензамида и раствор перемешивают при указанной темпера г 1О о туре 1 ч> При температуре 25 С и пониженном давлении удаляют растворитель.

К остатку добавляют эфир и фильтрованием отделяют кристаллический осадок, который промывают тетрагидрофураном и растворяют в 50 мл воды Водный раст» вор дважды промывают смесью тетрагидрофурана и этилацетата (3:1) и эфиром, а затем сушат при температуре ниже ну ля. К полученному порошку добавляют зфир и осадок отфильтровывают. Получа ют 620 мг 6-(Э -2-(Э-2вмино-3-М-изопропилкарбамоилпропи онамидо) «2-(п

-оксифенил) ацетамидо) пенициллановой кис лоты в форме кристаллов.

Т. пл. 198-200 С (разложение).

-1.

ИК-спектр, см

3250,. 1760, 1650. макс °

Хроматография в тонком слое:

R = 0,38 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода = 4:1:1).

Пример 5 1), 2,5 r (11 ммоля) гидрохлорида D -2-а мино-3- М -бутилкарбамоилпропионовой кислоты ) - и -бу

1 тиласпаргин HCC), 2,2г хлористого о-нит

1 рофенилсульфенила, 25 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидроокиси нат» рия обрабатывают так, как описано в при» мере 1 (1). Получают 2,6 г Х) -2«(&»

-нитрофенилсульфениламино) -3- й-бутил карбамоилпропионовой кислоты, Т, пл, 143«144 С (разложение) °

2}. 1,023 r (3 ммоля) полученной кислоты, 639 г (3,1 ммоля) дициклогек» силкарбодиимида, 356 мг (3,1 ммоля)

Я -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2), Получают 1>04 г К -P)

-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-К -бу тилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида.

Т, пл, 135 136áÑ (разложение)

3}, 699 мг (1,5 ммоля) соли 6-(Э-2-а мино-2-(п-оксифенил) вцетамидо) пени» циллановой кислоты и триэтиламина, 657 мг (1,5 ммоля) полученного (2) сукциними» да и 10 мп диметилформамида обрабаты» вают так, как .описано в примере 4 (3), Получают 1010 мг 6- Э-2-(Э2-(о»

-нитрофенилсульфенила мино)-3 и -бутилкар» бамоилпропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацет»амидо -пенициллановой кислоты в форме кара мели.

ИК-снектр, см н >*жол

М макс 3275 1770> 1725 1640

4) . 9 80 мг полученной кислоты (1,42 ммоля), 616 мг (4,5 ммоля) тиобенза

82

12

Т, пл. 186-189 С (разложение).

-М

ИК-спектр, см

3250, 1770, 1655.

" макс, Хроматография в тонком слое:

Я 0,53 (пластинка силикагеля, раст» воритель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1).

Пример 7. 1). 5 r {33 ммоля)

Q-2-амино-3-карбамоилпропиоповой кис лоты (4? аспаргин), 8,5 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 40 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 5,5 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 6,7 г >-2»(онитрофенилсульфениламино)-3-карба моилпропионовой кислоты.

3). 699 мг (1,5 ммоля) соли 6-(Э-2амино-2-(и-оксифенил)ацетамидо) пени» циллановой кислоты и триэтиламина, 699 мг (1,5 ммоля) hl - t Э-2-(о-нитрофенилсульфениламино) 3- Й гексилкарбамоилпропи»

40 онилокси}сукцинимида и 10 мл диметилформамида обрабатывают так, как описано в примере 4 (3). Получают 980 мг.6- Э

-2- (2-2-(o-ни трофеи илс ульфе нила мино) «

-3- ?1 -гекс илкарба моилпро пи она мид о) -245 (и-оксифенил) ацетамидо}-пенициллановой кислоты в форме карамели.

ИК спектр, см 1: ? м кс 3275, 1770, 1725, 1635; щ

4). 714 мг (1 ммоль) полученной кислоты, 472 мг (3,5 ммоля) тиобенза мида и 10 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4}. Получают

390 мг 6-(2-2-(З-2-амино-3-Я-гек55 силхарбамоилпропи онамидо)-2-(п-оксифенил)ацетамидо) пенициллановой кислоты в форме кристаллов, мида и 15 мл этанола обрабатывают так, как описано в примере 4 (4). Получают

570 мг 6(9-2-(Э-2»амино 3- И-бутил карбамоилпропионамидо)-2-(и-оксифенил} ацетамидо)пенициллановой кислоты в фор ме кристаллов.

Т, пл. 188-191 С (разложение}.

ИКспектр, см

1? макс

1О

Хроматография в тонком слое. и 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1: 1}.

Пример 6-.-1). 2,7 r(11 ммо- 15 лей) гидроклорида I) -2 амино-3- Н-гексилкарбамоилпропионовой кислоты (I?-М-гексиласпаргин HCC), 2,2 r хлористого о-нитрофенилсульфенила, 30 мл воды, 25 мл тетрагидрофурана и 1,2 г гидро- 2О окиси натрия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1), Получают 2,8 г

D -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-К -гексилкарба моилпропион овой кислоты.

Т, нл. 115 116 С (разложение). ?5

2). 1,11 r (3 ммоля) полученной кис» лоты, 639 мг (3,1 ммоля) дициклогексилкарбодиимида, 356 мг N -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обраба > тывают так, как описано в примере 1(2). 30

Получают 1,23 r К -(3?-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- К-гексилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида. Т. пл, 128129 С (разложение) ° о

Т, пл. 163 С (разложение) °

2) . 2,85 г(10 ммоля) полученной кислоты, 2,28 г дициклогексилкарбодиимида, 1,27 г Й -оксисукцинимида и 20 мл тет» рагидрофурана обрабатывают так, как опи» сано в примере 1 (2). Получают 3 r М-(Э -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-карбамоилпроционилокси1сукцинимида.

Т. пл. 135-136 С (разложение). (3). 380 г (1 ммоль) полученного сукцинимида и 500 мг (1,07 ммоля) со» ли 6- (1)-2а мино»2-(и-оксифенил) ацет» амидо)пентщиллановой кислоты и триэтил амина растворяют в смеси 4 мл хлорофор» ма и 4 мл диметилформамида, Раствор перемешивают при температуре 0-5 С

26 ч. После окончания реакции удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре около 30 С. К остатку добавляют 10 мл водного 5%ного раствора ли» монной кислоты и смесь акстрагируют смесью 20 мл атилацетата и 10 мл тет» рагидрофурана. Зкстракт промывают водой, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении и, температуре около 30 С» Получают 800 мг 6-()3 2» (3-2-(o-.íèòðoôåíèëñóëüôåíèëàìèíî )-3карбамоилпропионамидо)-2-(п-оксифеиил) ацетамидо}пенициллановой кислоты в виде сырого продукта. Последний растворяют в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 8 мл эта иола. К растворудобавляют 410 мл(3 ммоля) тнобензамида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем вы паривают при пониженном давлении и тем пературе около 30 C для удаления раствоо рителя П олученный остаток смешивают с 20 мл тетрагидрофурана и отфильтровы вают осадок светло»желтого цвета, кото рый растворяют в 30 мл воды. Нераство633482

14 римые продукты отфильтровывают и фильтрат сушат при температуре ниже нуля. fIoлученный аморфный бесцветный порошок суспендируют в 3 мл метанола и к суспензии добавляют 100 мг (1,0 ммопь) триэтиламина и 180 мг 1(1,0 ммоль) 2-этилгексаноата калия Затем добавляют

20 мл эфира и отфильтровывают бесцветный осадок. Получают 370 мг калиевой соли 6- jD-2-(D-2»амино»3-карбамоил- 1î пропионамидо)-2-(п-оксифенил)ацетами» до) ленициллановой кислоты.

Т. пл. 213-215 С (разложение). о

ИК-спектр, см нуджол 15 с. 33001 1760> 1660 1590

Хроматография в тонком слое: R »

= 0,30 (пластинка силикагеля, раствори тель бутанол: уксусная кислота: вода =

=* 4:1:1).

=o

Пример 8. 1}. 594 мг(1,5 ммоля) Й - fDli -2-(онитрофенилсульфениламино)-3-Н-метилкарбамоилпропионилокси сукцинимида и 900 мг соли I3 -с(.-аминобензилпенициллина и триэтиламина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и

10 мл диметилформамида и раствор пере мешивают при температуре 0-5 С 17 ч.

После окончании реакции раствор обраба тывают так, как описано в примере 1 (3). ЗО

Получают 870 г 6- Э-2-(Э -2-(о-нитрофенилс ульфениламино }-3- Й -мет илкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо)пе»нициллановой кислоты в форме кристаллов желтого цвета. Т, пл. 135-140 С (разложение) .

-1

ИК-спектр, см

a) 3280, 1780, 1730, 1635, макс.

2), 860 г (1,35 ммоля) полученной кислоты и 547 мг (4,05 ммоля) тиобен замида растворяют в смеси 50 мл мета иола и 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

15 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 580 мг 6»(D-2-(Qg -2«амино-3- Я метилкарбамоилпропионамидо) 2-фенилацетамидо3 пенициллановой кис лоты в виде бесцветного порошка. Т.пл.

193-195o(разложение), ИК-спектр, см ну4жОл

М 32501 1760> 1645, 1 590. макс °

Хроматография в тонком слое:

Ry 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутана уксусная кислота: во» да 4:1:1).

Пример 9. 1). 1,19 г(ммоля)

К - f D-2-(о-нитрофенилсульфенилампно)

-3- К-метилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида и 1,35 r (3 ммоля) триэтиламиновой соли D --с(-аминобензилпенициллипа растворяют в смеси 25 мл хлоро форма и 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0 5 С

15 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так,. как описано в примере

1 (3). Получают 1,81 r 6- Э-2-(D-2

-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Я -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацет амидо пенициллановой кислоты в форме игол желтого цвета.

Т, пл. 145-147 С (разложение), ИК-спектр, см :

3250, 1 780, 17 25, 1 630. макс.

2). 1,80 r (2,86 ммоля) полученной кислоты и 1,23 r (8,98 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 30 мл мета иола н 5 мл тетрагидрофурана, Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,23 r 6-(Э-2-(Э-2 амино-3- и -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. Т. пл, 193

195 С (разложение) °

ИК-спектр, см 1: и джол а с 3275 1760i 1650.

Хроматография в тонком слое:

R = 0,45 (пластинка силикагеля,раст»воритель бутанол: уксусная кислота: во па 4:1:1).

ИК-.спектр калиевой соли, см макс . 3290, 1765, 1650, 1600, П р н м е р 10. 1). 1,60 г (4 ммо ля) М jl -2-(о-нитрофенилсульфенилами но) 3- Я -метилкарбамоилпропионилокси) сукцинимида и 1,80 г (4 ммоля) триэтилами новой соли Il -d. àìèíoáåíçèëïåíèíèëëèна растворяют в 25 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре

0-5 С 16 ч После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 2,45 г 6 Э2-Г1, -2-(о-нитрофенилсульфениламино)»

-3- М -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацета мидо j пенициллановой кислоты в форме игл желтого цвета.

Т. пл. 144-146 С (разложение) °

633482

ИК-с;пектр, см иуджоЛ 9 „3250, 1770, 1730, 1635.

2). 2,40 r (3,31 ммоля) полученной кислоты и 1,8 г (13,14 ммоля) тиобенз- 5 амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

30 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г 6-(З-2-(Ь -2-амико 3-Й -метилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пеницилланоиой кис лоты в форме бесцветного порошка.

T. пл. 191 193 С (разложение).

ИК-cïåêòð,,см ": иуджал

3270, 1760, 1650, Хроматография в тонком слое:

Rg 0,45 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота; :вода - 4:1:1) .

ИК-спектр калиевой соли, см

-М . нуджол

3300, 1765, 1650, 1600.

П ри м ер 11, 1). 16 r(10ммо лей) D4 -2--амино-3- И -этилкарбамоилпропионовой кислоты (33L - К-этиласпаргин), 2 . г хлористого о-нитрофенилсульфе30 нила, 20 мл воды, 8 мл тетрагидрофурана и 1,9 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,7 r DL «2-(о-нитрофенилсульфенил амино)-3- М -этилкарба мо илпр они он ов ой кислоты. о

Т. пл. 178-180 С (разложение).

2) . 850 мг (2,7 ммоля) полученной пропионовой кислоты, 577 мг дициклогек силкарбодиимида, 322 мг Й -оксисукци40 нимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1(2).

Получают 850 мг N. -jul 2 (онитрофенилсульфениламино)-3-Я -этилкарбамо илпродионилокси)сукцинимида в форме ка45 рамели желтого цвета.

3}. 820 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли 9 -а<--аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл диметил

50 формамяда. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают

1,19 г 6-)D-2- (ВЬ 2(о-нитрофенил55 сульфениламино) 3- М этилкарбамоилпропионамидо)2фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели.

-л

ИК-спектр, см

НУДЖОЛ макс . 3270 1770, 1720 1640

4). 1,15 r (1,78 ммоля) полученной кислоты и 822 мг (6 ммоля),тиобензамида растворяют в смеси 20 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4) . Получают 600 мг 6- (D -2-(D t -2-eMHHo-3- Й -этилкарбамоилпропионамидо)2-фенилацетамидо3 пенициллановой кислоты. Т. пл. 190-193 С (разложение).

ИК-спектр, см :

НУДЖОЛ мокс 3270s 1760) 1650

Хроматография в тонком слое:

R = 0,475 (пластинка силикагеля, растворнтель бутанол; уксусная кислота:вода 4:1:1).

ИК-спектр калиевой соли, см

-f . . НУДЖОЛ мокс 3280 ° 1 765» 1 650s 1 600о

Пример 12. 1). 1,75 г (10 ммолей) ЭЬ -2-амико-3- Й-пропилкарбамоилпропионовой кислоты (РЬ -пропиласпаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 10 мл тетрагидро« фурана и 2,2 r карбоната калия обрабаты» вают так, как описано в примере 1 (1).

Получают 2,2 г D4 -2-(о-нитрофенилсуль» фениламино)-3-Х -пропилкарбамоилпропи оновой кислоты.

Т, пл. 200-203 С (разложение).

2). 1,9 г (6 ммолей) полученной кислоты, 1,3 r дициклогексилкарбодиимида, 700 мг Й -оксисукцинимида и 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 2,4r и -$I) Ь -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- й-пропилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида в форме карамели желтого цвета.

3). 450 мг (1,06 ммоля) полученно

ro сукцинпмнда и 493 мг (1,1 ммоля) триэтиламиновой соли D - А-аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл диметил» формамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3), Получают

230 мг 6-)3 2-(DL 2 (о нитрофенил сульфениламино)-3-Й -пропилкарбамоилпроппонамидо)-2-фечлнлацетамидо j пеницил» лановой кислоты в форме карамели.

633482

17 (ИК-спект р, с м нчднсол

9 «3280, 1770, 1725, 1645.

4) ° 210 мг полученной кислоты и

137 мг (1,0 ммоль) тиобензамида растворяют в 10 мл метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 75 мг 6-(D-2-(Э1.-2-а мино-3- Й -пропилкарбамоилпропионамидо) «2-фепилацетамидо) пенициллановой кислоты.

Т. пл. 175-178 С (разложение).

ПК-спектр, см нчджол макс 3250»

Хроматография в тонком слое:

B = 0,55 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота:

:вода *= 4:1:1).

Пример 13. 1), Раствор 13,5r

DL - й-(o-нитрофенилсульфенил) аспаргинового ангидрида в 20 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола нагревают при тем25 пературе 5060ОС 30 мин. Затем удаля ют растворитель при пониженном давле»нии, полученный остаток растворяют в

100 мл тетрагидрофурана и к раствору добавляют 5,1 г К -оксисукцинимида и

9,1 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Выпавшую в осадок мо» чевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 14,2 r

К -(Щ, -2 (о-нитрофенилсульфениламиí î j -3-мет окс икарба мо илпро пион илокси) сукцинимида. Т. пл. 158-160 С (разложение).

2). Раствор 2,4 r полученного сукцинпмида и 1,5 г бутиламина в 25 мл тетрагидрофурана выдерживают при комнатной температуре в течение 2 дней.

После удалении растворителя при понижен- ном давлении получают 1,8 r метилового эфира 9L -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-Й -бутилкарбамоилпропионовой кис лоты.

Т. пл. 104-105О С.

3). В растворе 1,7 r полученного ме» тилового эфира в 30 мл метанола растворяют 2 мл гидразингидрата. Через 1 ч отфильтровывают кристаллы желтого цве55 та (1,2 r) D4 -2-(онитрофенилсульфе ниламино)-3-И -бутилкарбамоилпропионил гидра зида.

Т. пл. 180 182 С.

4), К раствору 888 мг полученного гидразида в 15 мл тетрагидрофурана,содержашего 5 мл 10Ъ-ной серной кислоты и 5 мл уксусной кислоты, добавляют порциями

345 мг нитрита натрия при температуре от — 5 до — 10 С. Через 20 мин к реакционной смеси добавляют 20 мл холодной воды и смесь зкстрагируют 20 мл этилацетата.

Экстракт высушивают, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении.

Получают 700 мг Dl. -2-(о-нитрофенилс ульфеннла мино ) -3- Н -бутил карба мо илпро пионилазида в форме карамели желтого цвета.

5). 700 мг (1,9 ммоля) полученного азида и 900 мг (2 ммоля) триэтиламиновой соли Э -А-аминобензилпенициллина растворяют в 15 мл хлороформа. Расто вор перемешивают при температуре О 5 С в течение 48 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 210 мг 6- В-2- (D 4»2-(о-нитрофенилсульфенил» . амино)-3- и -бутилкарбамоилпропионамидо)-2-фенила1,етамидо3 пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см

3, нчджол

М макс 3300, 1780, 1725, 1640.

6). 200 мг (0,3 ммоля) полученной кислоты и 300 мг (2,19 ммоля) тиобенз» амида растворяют в смеси 10 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана. Раствор пе ремешивают при комнатной температуре

30 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают ак, как описано в примере 1 (4). Получают 85 мг 6-(Э-2-(ЗЬ-2» амино-3- М -бутилкарба моилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка.

Т. пл. 190-193 С (разложение).

ИК-спекр, см 1; нчджол

М 3375, 1665, 1645. макс .

Хроматография в тонком слое:

R 0,5 1 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода = 4:1:1).

Пример 14. 1). 1,76 г (10 ммо» лей) 331 -2-амино-3-Й -оксиатилкарбамо илпропионовой кислоты (В) — N - -(Ъ-оксиэтиласпаргин), 2,2 r хлористого ъ-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 10 мл тет рагидрофурана и 2,2 r карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 2,1 г DL -2(онитро» фенилсульфениламино}-3- !4— - P -оксиэтилкарбамоилпропионовой кислоты.

2О

19 633482

Т. пл. 123-125 С..

2). 1,64 г (5 ммолей) полученной кис» т лоты, 1,13 r дициклогексилкарбодиимида, 633 мг М -оксисукцинимида и 40 мл теч рагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2). Получают 1,7 г

К - (Ш -2-.(о-нитрофенилсульфениламино)-З-К- -Р-оксиатилкарбамоилпропионилокси)сукцинимида в форме карамели желтого цвета, о

3). 852 мг (2,0 ммоля) полученного сукцинимида и 675 мг (1,3 ммоля) три втиламиновой соли D -А-аминобензилпейициллина растворяют в 30 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температу ре 0-5 С 16 ч. После окончания реако ции раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 550 мг

6- В-2- (З Ь -2-(o-нитрофенилсульфенил амино)-3-К-Р-оксиатилкарбамоилпропион» го а мидо) -2-фенилацетамид о) пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см : ну p,мод

М „3270, 1770, 1720, 1650.

4). 500 мг (0,76 ммоля) полученной кислоты и 390 мг (2,8 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 10 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор пс» зо ремешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1(4).

Получают 280 мг 6-(ЧЭ-2-(D4-2амино-3-Й - P оксиатилкарбамоилпропионамидо)35

2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка, Т. пл.

177 180 С (разложение), ИК-спектр, см нмд коь

9 muvc, 3260, 1760, 1655 о

Хроматография в тонком слое:

К -"* 0,49 (пластинка силикагеля, раствЪритель бутанол:уксусная кислота; BD да "* 4:1:1).

Пример 15. 1).1„61 r (10 ммоля) РЬ»2-амино-3- N, N -диметилкарбамоилпропионовой кислоты (X}l, — Й диметиласпаргин, 2,1 г хлористого онитрофс»нилсульфекила, 20 мл иоды, 15 мл тетрагидрофурана и 2,1 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 1,9 г l3L-2-(о-нитрофеиилсульфениламино)-3- Я, К «диметилкарба моилпропионовой кислоты. Т. пл. 144146 С.

2). 1,39 г (4,3 ммоля) полученной кислоты, 9 36 мг дициклогексилкарбоди имида, 518 мг Я -оксисукцинимида и

40 мл тетрагидрофурана обрабатывают ак, как описано в примере 1 (2). Полу чают 1,6 г Й -(21-2-(онитрофенилсульфениламино)-3- К, й-днметилкарбамоилпропионилокси) сукцинимида. Т. нл. 126128 С (разложение).

3}. 820 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) триатиламиновой соли D -aL-аминобензилпе» щщиллнна растворяют в смеси 15 мл хлороформа и 13 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре О-5оС

16 ч. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере

1 (1). Получают 1,22 г 6- 2-2-(Di,—

-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- Й, Й»

-диметилкарбамоилпропионамидо)-2 фенилацетамидо пенициллановой кислоты в фор» ме карамели желтого диета, ИК»спектр, см нуджол мокс, 3200, 1750, 1730, 1630..4). 1,21 r (1,88 ммоля) полученной кислоты и 1,03 г (7,50 ммоля) тиобенз»амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 10 мл тетрагндрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 660 мг 6-fD-2-(ЭЬ -2-а мино-3- $ Я -ди метилкарбамоилпр опионамидо )-2-фенилацета мидо) пенициллано вой кислоты. Т. пл. 192-194 С (разложение).

ИК-спектр, см : нуджОл

0 мокс 3240 1770, 1630.

Хроматографии в тонком слое:

R y 0,451 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол; уксусная кислота: вода = 4;1:1).

-1

ИК-спектр калиевой соли, см

Нуд®ол 9 м „кс 3240, 1760, 1640, 1390

Пример 16. 1). 720 мг(2 ммо» ля) ХЦ. -2-бензилокс икарбониламиноЗ-бензилоксикарбонилпропионовой кислотй и 210 мг (2 ммоля) триэтиламина раст» воряют в 7 мл дихлорметана и к раство ру добавляют раствор 270 мг (2 ммоля) изобутилового афира хлоругольной кислоты в 2 мл днхлорметана при температуре от -20 до -15 С. Через 10 мин к раствору добавляют по каплям раствор

740 мг (2 ммоля) триатиламиновой соли

В -.d-амннобеизилпенициллина в 4 мл ди метилформамида. Смесь перемешивают при температуре от»15 до 10 С 30 мин, а затем при температуре от -10 до 0 С

6334-82 еше 30 мин. После окончания реакции удаляют растворитель при пониженнои давл> нии и температуре около ЗО С. К полуо ченному остатку добавляют 5 мл водного

5%ного раствора лимонной кислоты и от 5 деляют органический слой, который промывают водой, высушивают с 200 мг триэтиламина (2 ммоля). Из полученной смеси удаляют растворитель при пониженном давлении и температуре около ЗО С. Полу- 0 чают 970 мг триэтиламиновой соли 6-(2-2-{ D L -2-бензилоксикарбониламино

-3-бензилоксикарбонилпропионамидо )»2

-фецилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветных кристаллов. Т, пл.

1 10-1 1 3 С (разложение) °

ИК-спектр, см

-М. и д >кол мо кс ° 3300, 1 77 5, 1 935„169

1660, 1610, 1520.

2) . 200 мг (0,3 ммоля) полученной соли растворяют в 6 мл этанола и к раствору добавляют 300 мг 307 палладийВаСО . Раствор взбалтывают в водороде при комнатной температуре в течение 4ч при атмосферном давлении. После окончания реакции отфильтровывают нерастворимые продукты и фильтрат выпаривают при температуре около 30оС и пониженном давлении для удаления растворителя, К полученному .остатку добавляют 5 мл эфира, в результате чего образуется белый осадок, который отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат. Получают

60 мг триэтиламиновой соли 6=(+-2

-(3 L -2-амин о-3-оксикарбон ил проц ионамиао)-2фенилацетамидо.(пенициллановой кис» лоты. Т. пл. 189-191 С (разложение).

ИК-спектр, см : и дуол 40

М акс . 3300> 1750 1665 1595 1540

Хроматография в тонком слое:

R = 0>36 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода =* 4:1:1).

Пример 17. 1). 9,2 r(50 ммолей) хлоргидрата ЪЬ -2а мино-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты (P --метиловый эфир ТН вспаргиновой кислоты.НСР), 10,5 г хлористого о-нитрофенилсульфени

50 ла, 40 мл воды, 70 мл тетрагидрофурана и 24,3 r карбоната калия обрабатывают так> как описано в примере 1 (1). Полу чают 9,8 г Э -2 (о-нитрофенилсульфе» ниламино)-3-метоксикарбонилпропионовой

55 кислоты. Т.. пл. 108-109оС.

2). 9 г (30 ммолей) полученной кис лоты, 6,7 г дициклогексилкарбодиимида, 4 г N -оксисукцинимида и 80 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описа» но в примере 1 (2). Получают 11 r М

- (Ш.-2«{ о-нитрофенилсульфениламино)-3-метоксикарбонилпропионилокси)сукцинимида.

Т. пл. 125«127 С.

3). 794 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) три- этиламиновой соли D --сСамянобензилпю нициллина растворяют в смеси 25 мл хлороформа и 4 мл диметилформамида. Раст« вор перемешивают при температуре О5оС 15 ч. После окончания реакции раст» вор обрабатывают так, как описано в при мере 1 (3). Получают 1,2 г 6-(В-2»

- (Э L -2-(о-нитрофенилсульфениламино)

-3-метоксикарбонилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см : нуд жол

9 мс>кс . 3300> 1780> 1725> 1650

4), 1,20 г (1,90 ммоля) полученной кислоты и 800 мг (5,84 ммоля) тиобенз«амида растворяют в смеси 20 мл метанола и 3 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

45 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 1,51 г 6-(З2-(1)L «2«амино-3-метоксикарбонилпропионамидо)- .

-2-фенилацетамидо)пеиициллановой кислоты в виде бесцветного порошка. Т. пл.

185-188 С (разложение).

ИК-спектр, см мэд >кол макс 3250> 1760> 1730> 1660 °

yроматография в тонком слое:

R g 0,453 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота:вода = 4:1:1) °

ИК-спектр калиевой, соли, см : нэджол д 3280, 1760, 1730> 1650, 1595 .

Аналогично получают 6-(Э-2-(3Э-2-амино-3-метоксикарбонилпропионамидо)-2-п-оксифенилацет а мид о 3пеницилла новую кислоту. Т. пл. 170 173ОС (разложе ние) .

ИК-спектр, см

»у*жол макс 3300, 1 60, 1720; 1650, 1 600, Хроматография в тонком слое:

0,42 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол:уксусная «ислота:вода 4:1:1).

23 63348

Пример 18. 1). 18,4г(100 ммолей) хлоргидрата D -2-а мино-3-метокси» карбонилпропионовой кислоты (метиловый эфир Р аспаргиновой кислоты - HCF), 20 r хлористого о-нитрофенилсульфенила, 80 мл воды, 80 мл тетрагидрофурана и

26 г карбоната калия обрабатывают так, как оцисано в примере 1 (1). Получают

18 г D -2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-метоксикарбонилпропионовой кислоты. Т. пл. 86-97 С.

2). 3 г (10 ммолей) полученной кислоты, 2,3 г дициклогексилкарбодиимида, 1,35 г К -ексисукцинимида и 30 мл теэрагидрофурана обрабатывают так, как опи-15 сано в примере 1 (2). Получают 3,5 г

Й - (2-2-(онитрофенилсульфениламино)-3-мет оксикарбонилпропион илокси)сукцин имида. Т. пл. 133 С (разложение).

3). 794 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) тря этиламиновой соли D - с».-аминобензилпенициллина растворяют в 25 мл хлороформа. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 ч. После окончания реакции о 25 раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3). Получают 1,15 г 6-)D-2 f3-2-(о-нитрофенилсульфениламино)-3-мет окс икарбон ил про пионам ид о1 -2-фен mацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели.

ИК спектр, см и.»дуол маркс. 3270» 1775» 1720» 1640

4). 1»10 г (1,74 ммоля) полученной кислоты и 835 мг (6,1 ммоля) тиобенс амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор пе.ремешивают нри комнатной температуре

40 мин. Затем реакционный pGGTBDp обра49 батывают так, как описано в примере 1 (4), Получают 680 мг 6-(Э-2-(Э-2а мино-3-мет оксикарбо нилпропи она мид о)-.2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. Т. пл. 185-188 С (разложение).

ИК-спектр,см : нмджол

9 м» с 3250, 1765, 1725(эфир), 1655.

Хроматография в тонком слое:

0,453 (пластинка силика геля, растворитель бутанол: уксусная кислота:

; вода - 4:1:1).

П р и м e p 19. (1), 720 мг(2 ммс ля) бензилового эфира I) t» -2-бензилокси. карбониламино«3-карбоксипропионовой кислоты и 210 мг (2,1 ммола) триэтилами на растворяют в 7 мл дихлорметана и к раствору добавляют раствор 270 мг (2 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 2 мл дихлорметана при температуре от -20 до -15 C. Через 10 мин к этому раствору по каплям добавляют

990 мг (2,2 ммоля) раствора триэтиламиновой соли D -с(,-аминобензилпенициллина в 5 мл хлороформа. Затем смесь обрабатывают так, как описано в примере

16 (1), Получают 1,30 г триатиламино вой соли 6-(D-2Q Dl. -Збензилоксикар бониламино-3-бензилоксикарбонилпропион амидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка.

Т. пл. 1 1 5-1 1 Во С (разл ожени е) .

ИК-спектр, см :

W*aoA ) дк 3300, 1775» 1660» 1610»

1 500.

2). 660 мг (0,83 ммоля) полученной соли растворяют в 20 мл этанола и к раствору добавляют 500 мг 30%ного палладия ВаСО>. Раствор взбалтывают при комнатной температуре в водороде при атмосферном давлении в течение 2ч.

Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 16 (2). Полу чают 220 мг соли триэтиламина и 6-(В

-2-(ЭЬ -3-амино-3-оксикарбонилпропионамидо)-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме порошка светло-серого цвета.

Т. пл. 185-188 С (разложение).

ИК спектр, см »»»»дуол

3250, 1770, 1650, 1600,1530.

Хроматография в тонком слое:

Я 0» 28 (пластинка силика геля, растворитель бутанол: уксусная кислота:

: вода 4:1:1) .

Пример 20(1).16 г(10 ммолей) D -3-а мин о»З- И -этилкарба моилпропионовой кислоты (DL - Й -этилизоас ! паргин), 2,2 г хлористого онитрофенил сульфенила, 20 г воды, 20 мл тетрагидрофурана и 2,3 г карбоната калия обраба тывают так, как описано в примере 1(1).

Получают 2,0 г ЗЬ -3-{ожитрофенилсульфениламино )-3- К-атилкарба моилпропионо вой кислоты.

Т. пл. 165-167 С (разложение).

2). 1,05 г (3,35 ммола) полученной кислоты, 700 мг дициклогексилкарбоди имида, 391 мг М -оксисукцинимида и

40 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в примере 1 (2).Получают

1,2 г N» (Ж -3-(о-нитрофенилсульфе

6334

25 нила мино)-3- М-этилкарбамоилпропионил окси)сукцинимида.

Т. пл. 157 158 С.

3). 820 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) соли триэтиламина и D ».ñ(àìèíîáeíçèëïåíè циллина растворяют в 15 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С 16 часов. После окончания реакции раствор обрабатывают так, как !0 описано в примере 1 (3), Получают 1,09 г

6-.(2-2- j D L -3-(о-нитрофенилсульфениламино)-3- й-етилкарбамоилпропионамидо -2-фенилацетамидо пенициллановой кисло ты в форме карамели. !5

ИК-спектр, см н джОл

3260, 1775, 1725, 1620.

4). 1,05 r (1,63 ммоля) полученной кислоты и 781 мг (5,7 ммоля) тиобенз»амида растворяют в смеси 30 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор пе ремешивают при комнатной температуре

45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 730 мг 6-(Э-2-(Ж -3-амино-3-М -этилкарбамоилпропионамидо)-2»фенкрацетамидо) пенициллановой кислоты. Т. пл. 200-203ОС (разложение).

ИК-спектр, см : 30 над жол ) 3290, 1765, 1655.

Хроматография в тонком слое:

Rg = 0,457 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота; во- 35 да 4:1:1).

Пример 21. 1). 1,75г(10 ммолей)

DL -3-амино-3-М -пропилкарбамоилнрощ : оновой кислоты (Dl и -пропилизоаспаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсуль- 4о фенила, 20 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 2,3 r карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1).

Получают 2,8 r DL -3-(о-нитрофенилсуль45 фениламино)-3- й-пропилкарбамоилпропионовой кислоты.

Т. пл. 148-150 С (разложение).

2). 981 мг (3 ммоля) полученной пропионовой кислоты, 618 мг дициклогек»

50 силкарбодиимида, 345 мг М -оксисукци нимида и 40 мл тетрагидрофурана обраба тывают так, как описано в примере 1(2).

Получают 1,1 r М -lDL «3-(о-нитрофе нилсульфениламино ) -3- К -про пилкарба моил

55 пропионилокси)сукцинимида в форме кара мели желтого цвета °

3) 848 мг (2 ммоля) полученного сукцинимида и 900 мг (2 ммоля) соли триэтила мина и 3 -d. àìèíîáåíçèëïåíèöèëлина растворяют в 20 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре

0-5 С 16 ч. После окончании реакции этот раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (3) ° Получают 800мг

6-)D -2- (РЬ -3-(о-нитрофенилсульфенил амино)-3- Й -пропилкарбамоилпропионамидо)-2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели.

ИК-спектр, см

Н !ДЖОА м кс. 3275, 1775, 1725, 1635

4). 780 мг (1,17 ммоля) полученной пенициллановой кислоты и 561 мг (4,1 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси

15 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Затем реакционный раствор обрабатывают так, как описано в примере 1 (4). Получают 390 мг 6-(Э-2-(З -3-амино-3- К-пропилкарбамоилпропионамидо)-2«фенилацетамидо) пе нициллановой кислоты.

Т. пл. 181-184 С (разложение).

И K-спектр,c м

НЪДЖОЛ

М „лс,кс 3290, 1770, 1660.

Хроматография в тонком слое:

Rg = 0,55 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:1).

Пример 22. 1). 1,6г(10 ммо» лей) 0 -3-амино З-М, Й диметилкарбамоилпропионовой кислоты (DL — И -диметилизоаспаргин), 2,2 г хлористого о-нитрофенилсульфенила, 20 мл воды, 20 мл тетрагидрофурана и 2,2 г карбоната калия обрабатывают так, как описано в примере 1 (1). Получают 1,9 г DL -3-(o нитрофенилсульфенила мино) -3- Я, и димет илкарба моилпро пион овой кислоты.

Т. пл. 144-146ОС, 2) ° 1,88 г полученной кислоты, 1,24г дициклогексилкарбодиимида, 748 мг М -оксисукцинимида и 40 мл тетрагидрофурана обрабатывают так, как описано в приМере 1 (2). Получают 900 мг 8 -ГЗМ, -3 (о-нитрофенилсульфениламино) 3- N,14-ди метилкарбамоилпропионилокси)сукцини мида, Т. пл. 171-172 С.

3).820 мг (2 ммоля) полученного сук шп!имида и 900 мг (2ммоля) соли триэтиламина и D -сА-аминобензиппенициллина растворяют в смеси 25 мл клорофор ма и 12 мл диметилформамида. Раствор о перемешивают при температуре 0 5 С

27

28

633482

18 ч» После окончания реакции раствор обрабатывают так, как описано в примере

1 (3). Получают 1,25 г. 6-(2-2- (Ж3-(онитрофенилсульфениламино)-3- Я, N«;диметилкарбамоилпро Ионамидо) -2-фенил- 5 ацетамидо пенициллановой кислоты в форме карамели желтого цвета.

ИК-спектр, см":

4, 9 мсикс ° 3270» 1780 1725 1630 нуджол

4). 1,20 r (1,86 ммоля) полученной кислоты и 800 мг (5,8 ммоля) тиобензамида растворяют в смеси 20 мл метано ла и 3 мл тетрагидрофурана. Раствор пе ремешивают при комнатной температуре 15

30 мин. Затем реакционный раствор обра батывают так, как описано в примере 1 (4}.

Получают 810 мг 6-(Э-2-(ЗЬ -3-амино-3 К»N диметилкарбамоилпропионамидо)2-фенилацетамидо пенициллановой кислоты в форме бесцветного порошка.

Т. пл, 207 210ОС (разложение).

ИК спектр, см

Ну 4ФОА мс»ис ° 3250» 1760» 1645.

»5

Хроматографии в тонком слое: R

0,392 (пластинка силикагеля, растворитель бутанол: уксусная кислота:вода 4: .1:1). . ИК-спектр калиевой соли, см нуджол

М маркс . 3260, 1760, 1640, 1595.

Пример 23. 2,99 г (10 ммолей) В -.2-(о нитрофенилсульфениламино)

-3(К -метилкарбамоил ) пропионовой кис- 35 лоты и 1,11 r (11 ммолей) триэтиламииа растворяют в 30 мл диметилформами да и при температуре 0 5ОС прибавляют азид дифенилфосфорной кислоты (11 ммо лей}. Смесь перемешивают при той же <0 температуре в течение 20 мин. К смеси прибавляют 4,-95 г триатиламиновой соли

В - < - аминобензилпенициллина и эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, а после этого при комнатной температуре в течение 1 ч. После завер, шения реакции, к реакционной смеси при бавлаот 150 мл воды и 303 мг (3 ммо ля) триетиламина и водную смесь промы вают 30 мл атилацегата. После этого от о делаот водный слой, величину рН доводят до 3,5 при помоши лимонной кислоты и проводят экстракцию при помоши двух пор ций смеси тетрагидуофурана с атилацета том (111), 55

Экстракт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже 40 С при пониженном давлении для

0 удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют 20 мл смеси диэтилового эфира с дихлорметанолом (1:1).

После этого отфильтровывают кристаллический осадок и сушат его в вакууме. floлучают 5,80 r 6-JD-2-(I)-2-(о-нитрофенилсупьфениламино)-3- Я -метилкарбамо илпропионамидо)-2фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме желтых игольчатых кристаллов.

Физико-химические характеристики ато го продукта идентичны характеристикам соединения, получение которого было описано в примере 9 (1) .

Этот продукт обрабатывают таким же способом, как это было описано в приме ре 1 (2) и: получают в форме бесцветно

ro порошка 6-(D 2--(Р-2-амино-3-йметилкарбамоилпропионамидо) 2-фенилацетамидо) пенициллановую . кислоту.

Пример 24. 720 мг (2 ммоля) ь 2бензилоксикарбонила мино-З-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты и 223 мг (2,2 ммоля) триэтиламина раст воряют в 20 мл хлороформа и прибавли» ют азид дифенилфосфорной кислоты (2,2 ммоля) при температуре 0-5ОС. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. К смеси прибавляют

1,03 г (2,2 ммоля) триэтиламиновой со ли 6- $3-2- амино-2 (п-оксифенилацетами до)-пен:ициллановой кислоты и указанную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 3 ч, и после атого при комнатной температуре в течение 1 ч

После завершения реакции, смесь выпаривают при температуре ниже 40 С для уда ления растворителя. К остатку прибавляют 20 мл воды, 20 мл атилацетата и

30 мг триэтиламина и после встряхива ния атой смеси водный слой отделяют. рН водного отделенного слои доводят путем прибавления лимонной кислоты до 3,5 и экстрагируют двумя порциями атилацетата по 30 мл. Экстракт промывают водой и сушат. После этого к экстракту прибав» ляют 202 мг (2 ммоля) этилацетата и указанный экстракт выпаривают для удаления растворителя. К полученному остат ку прибавляют диэтиловый афир и осадок собирают путем отфильтровывания. При этом получают 1,09 г триатиламиновой соли 6-I D -2-(Х) Ь -2-бензилоксикарбо» нила мино-3-бензилокси карбо нилпр опи она ми до)-2 и-оксифенилацетамидо) пеняциллано вой кислоты.

672 мг (1 ммоль) триэтиламиновой соаН 6 (Э -2-(24 -2« бензилоксикарбонил амино-3-бепзилоксикарбониппропионамидо}

-2 п-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты растворяют в 20 мл атанопа и прибавляют 1,00 r 30%-ного палладин на карбонате бария. Раствор встряхнвают при комнатной температуре в среде газообраз» ного водорода в течение 3 ч при атмосферном давлении. По завершении реакции нерастворимые материалы удаляют путем отфильтровывания, и фильтрат выпаривают Io при температуре ниже 40 С для удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют диэтиловый эфир. После это го осадок собирают путем отфильтровывания, промывают хлороформом и сушат. При 15 этом получают 238 мг триэтиламиновой соли 6-(D-2-(DL -2-амино-3-оксикарбо нилпропионамидо)-3-п-оксифенилацетамидо)пенициллановой кислоты. в форме бесцветного кристаллического порошка. 20

Т, пл. 188-190 С (разложение).

ИК-спектр, см нуд жОА

0 макс 3300э 1770 1660 1595э

1535, 25

Тонкослойная хроматография: величина

R 0,39 {пластинка с силикагелем, растворитель н бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1) .

Пример 25, 468 мг триэтиламиновой соли 9 2 (2-метоксикарбонил

1-метилвиниламино)»3»- И -метилкарбамо илпропионовой кислоты растворяют в 10 мл хлороформа и к раствору прибавляют раст» вор 274 мг изобутилхлоркарбоната в 2мл хлороформа при температуре от»20оС до

-15 С. Через 3 мин после указанного прибавления к раствору прибавляют 967 мг фенацилового сложного эфира 6- (D-2-амк но 2-(п-оксифенил) ацетамидо) пенициллано о вой кислоты. После этого смесь перемешивают при температуре от 5 С до 0 С в течение 30 мин и при температуре О С в о течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривают при температуре ниже

40 С для удаления растворителя. При о этом в качестве сырого продукта получают фенациловый сложный эфир 6-)3-2 (3-2 (2-метоксикарбонил 1-метилвинил амико)-3- И метилкарбамоилпропионамиSO до)-2-п-оксифенилацетамидо) пенициллано вой кислоты.

К полученному сырому продукту, опи санному выше, прибавляют 10 мл тетрагндрофурана и 5 мл 0,5%ной соляной кис55 лоты, и смесь перемешивают в течение

1 ч. К смеси прибавляют 5 мл атилацетата. После этого смесь встряхивают.

Водный слой отделают от смеси, устанавливают величину рН 10 при помоши вод ного раствора бикарбоната натрия при ох» лаждении и акстрагируют смесью 10 мл тетрагидрофурана и 5 мп этилацетата. Экстракт промывают водой, сушат и после этого выпаривают при температуре ниже о

40 С для удаления растворителя. При этом получают в качестве сырого продукта фенациловый сложный эфир 6-(I)-2-{i3-2-амино-3- К -метипкарбамоилпропионами до)-2-и-оксифенилацетамидо) пенициллано вой кислоты.

Раствор 264 мг тиофеноляга натрия в

6 мл диметилфэрмамида прибавляют к сы рому продукту - фенациловому сложному эфиру 6-(З-2-{ D-2 змино-3- й-метилкарба моилпропи она мид о) -2-и оксифенил ацетамидо)пенициллановой кислоты и раст»вор выдерживают в течение 40 мин при температуре 16 С. К реакционному раст» о вору прибавляют 15 мл ацетона. После этого образовавшиеся светло-желтые кристаллы собира от путем отфильтровывания и сушат. При этом получают 537 мг нат риевой соли 2-(Э-2-(D-2-амино 2- Й-метилкарбамоилпропионамидо)-2-п окси фенилацетамидо)пенициллановой кислоты.

Физико-химические характеристики сво бодного основания этого продукта ндентич ны с характеристиками продукта, получее ного по примеру 2 (4).

Пример 26. 957 мг 2,4,5-трихпорфенилового сложного эфира D»2-(онитрофенипсульфениламино)-3-(й -метил карбамоил)пропионовой кислоты и 1,048 г (2 ммопя) фталимидометилового сложно го эфира 6-(D-2-амин6-2-(п-оксифенил)ьцетамидо) пенициллановой кислоты растворяют в 10 мл безводного диметилформ» амида. Раствор перемешивают при темпе ратуре 0- РС в течение 18 ч. K pea онному раствору прибавляют 30 мл воды, 25 мл тетрагидрофураиа и 20 мл атил ацетата и смесь встряхивают. Органичес кий слой, содержаший растворитель, отде лают от смеси и последовательно промы вают 10 мл водного 5%-ного раствора лимонной кислоты, 10 мл водного раствора бикарбоната натрия и 10 мл насышенного раствора хлористого натрия. После атого органический слой, содержаший раство ритель, сушат и выпаривают при темпера» туре ниже 40 С для удаления растворителя. К полученному таким образом остат ку прибавляют диатиловый эфир и осадок собирают путем отфильтровывания, При этом получают 1,017 г фталимидометило

633482 вого сложного эфира 6- )D-2- (Э-2-(о-нитрофенилсульфенилампно)»3- К -метилкарбамоилпропионамицо)-2-и-оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты в фор» ме желтых игольчатых кристаллов, 5

Т. пл. 105 107 С.

-М

ИК-спектр поглошения, см н джол

М с 3250, 1780, 1725, 1640.

Тонкослойная хроматография: и - 0,72 (пластинка с силикагелем, рас гворитель этилацетат: тетра гидрофуран:

:уксусная кислота 10:10:1).

1,63 r фталимидометилового сложного эфира 6-(Э -2-(13-2«о-нитрофенилсульфениламино-3-Мметилкарбамоилпропионамидо) -2-и-оксифенилацетамидо) пен ициллан овой кислоты и 500 мг натриевой соли ноктилового эфира«2-меркаптоуксусной кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С в течение 40 мин. Прибав ляют 20 мл воды и 10 мл этилацетата к реакционному раствору и смесь встряхи-, вают. После этого водный слой отделяют оТ смеси, подкисляют водным 5 /ным раствором лимонной кислоты и экстрагируют

30 мл смеси тетрагидрофуран-этилацетат

2:1,, 30

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, слышати выпаривают при температуре ниже 40 С для удаления растворителя, К остатку прибавляют

35 диэтиловыйэфир и осадок собирают путем фильтрования. Получают 1,0 r 6- З-2° -(Э 2-(о-нитрофенилсульфе пшамино) -3Яметилкарба моил про пионам ид о)-2-и-оксифенилацетамидо! пенициллановой кислоты

40 в форме желтых йгольчатых кристаллов.

Этот продукт обрабатывают так, как это было описано в гримере 2 (4) и получают 6-(2-2-(2-2-амино-3- 8 -метилкарбамоилпропионамидо) 2п оксифенилацет»

45 амидо) пенициллановую кислоту.

Пример 27. 2,46 г 6- 3 -2-амико-3- И -метилкарбамоилпропионамидо)-2ноксифенилацетамидо пенициллановой кис-, лоты растворяют в 5 мл диметилформами да и прибавляют 1,50 г натриевой соли

2 етилгексановой кислоты, После встря.хивания раствора к нему прибавляют 20 мл этилацетата и образовавшийся осадок собирают путем отфильтровывания. При этом получают 2,50 г калиевой соли 6-()-2

«(Х» 2-амино«3 и метилкарбамоилпропионамидэ2п-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветного по рошка.

Т. пл. 220-225 С (разложение).

Пример 28. 6-(D-2-(Р-2-ами» ио 3- N-метилкарбамоилпропиопамидо)-2»

-и-оксифенилацетамидо) пенициллановую кислоту обрабатывают так, как это описано в примере 27, с тем исключением, что вместо калиевой соли 2-этилгексановой кислоты употребляют натриевую соль 2-етилгексановой кислоты. Прн этом получают натриевую соль 6-(Э-2-{D -2-ами» но 3- Й -метилкарбамоилпропионамидо) «2-п-оксифенилацетвмидо) пенициллановой кислоты в форме бесцветйого порошка. о

Т. пл, 182-185 С (разложение).

Пример 29,4,00 r 6(D-2-(З-g-а мино- Э- К -метилкарба мои лпр опионамидо )2-и-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и прибавляют 800 мг триэтиламина.

После встряхивания смеси к указанному раствору прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и образовавшийся осадок отделяют путем фильтрования. При этом получают

4,60 r триэтиламиновой соли 6-(33-2-(З -2-амино-3- И -метилкарбамоилпропи о нам ид о) -2-и-о кс ифен илацета мидо пеницил лановой кислоты в форме бесцветного по рошка.

Т. пл. 100-103 С (разложение).

Пример 30. 2,30 r триэтилами новой соли 6-(9-2-(В-2-амино-Ç-М-метилкарбамоилпропионамидо)-2«п-окси фенилацетамидо) пенициллановой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и прибавляют к раствору 420 мл хлористо го кальция. Раствор перемешивают при температуре 0-5 С в течение 1 ч. После

егоro к реакционному раствору прибавля ют 40 мл тетрагидрофурана. Кристалли ческий осадок собирают путем фильтрова ния, промывают хлороформом и после этого сушат. При этом получают 2,00 r кальциевой соли 6-(Э -2-(9-2-аминоЗ- К -метилкарбамоилпропионамидо) 2 п-ок сифенилацетамидо|пеяициллановой кислоты в форме бесцветного кристаллического по рошка. Т. пл. выше 230 С.

П р и мер 31. 250 r 6-(Э2»

-(2-2-амино 3-карбамоилпропионамидо)

-2-п оксифенилацетамидо| пенипиллановой кислоты растворяют в 5 мл диметилформ» амида и к раствору прибавляют 1,50 г калиевой соли 2-этилгексановой кислоты, После этого раствор обрабатывают так, как описано в примере 27. При этом полу» чают 2,50 r калиевой соли 6-(Э -2-{ D 233

633482

-армяно-3-карбамонлпропионам идо)-2-п-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты.

Т. пл. 96-99оС указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы tl

Я вЂ” ОН

5 где Я вЂ” группа формулы - СО СН(МН2)

-СН СОР или -СОСН СН-(МН2)-СОЯ5, в которой - защитная группа, выбран ная из группы, включающей о-нитрофени ь сульфенил, бензилоксикарбонил и 1-метил

10 -2-низший алкоксикарбонилвинил, и R имеет указанные значения, кроме гидроксила, или в случае, когда R — гидроксил, 3 с соединением формулы tY

Формула изобретения

1. Способ получения производных пенициллановой кислоты обшей формулы 1

1 2

15 Р -Он где К водород или гидроксил, R

3 г РУппа формулы -C0-CH(Н)-СН СОК где R -группа формулы - СО-СН(МНЕ) или -СОСН -СН(ЙН ) -СМв, s которой СН СООУ или -СОСН -СН(МН2)-СООУ

Ъ ъ 2 2

R гидроксил, (низший алкил) амино-, где У - бензил и » имеет указанные ди(низший алкил)амино-,(низший.алкил)ок- о значения, в присутствии азида дифенилфос си или окси (низший алкил),аминогруп- форной кислоты при температуре от -20 С

Э 1 о иа или R - аминогруппа, когда P - гидр- до +20 С в среде растворителя, или с ре оксил, или их солей, о т л и ч а ю ш и й- акционноспособным производным соедине с sтем,,что соединение формулы 3 ния формулы Ш или формулы lV в среде

25 растворителя при температуре от -30 С до о à 440 С и в полученном соединении удаляютзаCH-46»

3 шитную группу или защитные груйпы и выЖИ и

1т З деляют целевой продукт в свободном виде ,е 1

СООТГ или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США № 3340252, кл. 260-239. 1, 1967.

4 где У водород или защитная группа, выбранная иэ группы, включаюшей бензил фталимидометил и фенацил, и R имеет

Составитель 3. Латыпова

Редактор fl. Емельянова Техред 3. Фанта Корректор Е. Папп

Заказ 6414/49 Тираж 517 Подписное. 11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4