Способ получения 6-амино-4-ациламидо2-меркаптопиримидинов

 

(Iö639878

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советсаи

Социалистических

Республик к (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18.05.76 (21) 2362333/23-04 с присоединени!ем заявки № (51) М. Кл.

С 07D 239/48 (43) Опубликовано 30.12,78. Бюллетень № 48 (53) УДК 547.854.2/.8. .07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.12.78 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Г. И. Подзигун, H. Г. Пашкуров, В. С. Резник и Б. Е. Иванов

Ордена Трудового Красного Знамени институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АМИНО-4-АЦИЛАМИДО-2МЕР КАПТО П И P И МИДИ HOB

ГосУдаРстеенный комитет (23) г1риоритет

Изобретение относится к способу получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных соединений.

Известно несколько способов получения ациламидомеркаптопиримидинов.

Так, 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидин с уксусным ангидридом при 110 С дает

2 — ацетамидо - 4 - метил — б - меркаптопиримидин (1). Из 2-амино-4-метил-б-меркаптопиримидина и хлористого бензоила в присутствии водной щелочи получен 2-амино6-бензоилтио-4-метилпиримидин (2), а из

4,5 — диамнно - 6 - меркаптопирнмидина в тех же условиях — 4-амино-5-бензамидо-6меркаптопиримидин (3).

Пиримидины, содержащие аминогруппу в

5-положении пирпмидинового цикла, ацилируются в первую очсредь по этой группе, независимо от количества и положения других заместителей. Даже при наличии трех аминогрупп в 4-, 5- и 6-положениях (4,5,6триаминопиримидин) или в 2-, 4- и 5-положениях (2,4,5-триамино-б-оксипиримидин) моноацилирование хлористым бензоилом в присутствии водной щелочи протекает по

5-аминогруппе, а аминогруппы в 4-, 6- и

2-положениях не затрагиваются (4).

Если жс мсркаптопиримидин нс содержит аминогруппы в 5-положении, как упомянутый выше 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидин, то ацилирование хлористым бензоилом в присутствии щелочи (т. е., по-существу, ацилированне натриевой соли этого пиримидина) идет по атому серы (2).

Кроме того, показано, что натриевая соль

4,6-диамино-2-меркаптопиримидина с хлористым бензоилом в среде диметилформамида

10 при температуре 20 — 25 С образует 2-бензоилтио-4,6-диаминопиримидин, структура которого подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии (5).

Таким образом, метод ацилирования хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии щелочи, по которому был получен

4-амино-5-бензамидо -б-меркаптопиримиднн, нс применим для синтеза предлагаемых в заявке б-амино-4-ацпламидо-2-меркаптопиримидинов.

Однако некоторые б-амина-4-ациламидо2-меркаптопиримидин могут быть получены термической изомеризацией соответствующих 1-ацил-4,6-диамино-1,2-дигидропиримидинтионов-2 (6).

Недостатком этого способа является необходимость использования 1-ацил-4,6-диамино-1,2-дигидропиримидинтионов-2, которые получают ацилированием 4,6-диамино-2-меркаптоппримидина, а также возмож639878

М116 — R ф ность получения этим способом только таких 4-ациламидопроизводных, в которых ацильная группа представляет собой бензоильный радикал, замещенный в мета- и пара-положениях нитрогруппой.

Целью изобретения являстся разработка простого способа получения б-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов и расширение ассортимента получаемых целевых продуктов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов общей формулы где R= (СНз)2СН, СбН1СН, СбН, м- или п-NOgC

Отличительными признаками способа является использование в качестве исходного соединения 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина и ацилирование последнего хлорангидридами кислот в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:1:1 в среде диметилформамида при температуре 120 †1 С.

Преимуществами предлагасмого способа по сравнению с известным методом получения 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидинов термической изомеризацией 1-ацил4,6-диамино -1,2- дигидропиримидинтионов -2 являются одностадийность процесса, большая доступность исходных соединений и возможность получения более широкого круга соединений.

Предлагаемый способ позволяет получать чистые 6-амино-4-ациламидо-2-меркаптопиримидины с выходами 50 — 60% от теоретического.

Структура полученных продуктов подтверждена результатами элементного анализа, данными ИК-спектроскопии и химическими превращениями.

В ИК-спектрах 6-амино-4-ациламидо-2меркаптопиримидинов имеется поглощение в области 1680 — 1700 см —, характерное для с=о в амидах кислот, в области 3200—

3500 см — — характерное для „и v„NH>и NH-групп.

1 Д

Зо

Кроме того, натриевая соль б-амино-2меркапто-4-фенилацетамидопиримидина легко алкилируется йодистым пропилом до

6-амино-2- пропилтио -4- фенилацетамидопиримидина.

Для лучшего понимания данного изобретения приводятся следующие примеры получения б-амипо-4-ацилампдо-2-меркаптопиримидинов.

Пример 1. Получение G-амино-4-изобутириламидо-2-меркаптопиримидина.

К суспензии 8,1 r 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина в растворе 5,6 г триэтиламина в 100 мл димстилформамида при 120 С прикапыва1от 6,1 r .;.лорангидрида изомасляной кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при температуре 120 — 125 С, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 6,4 r (53% от теоретического), т. пл. )26G С (разл.) . .Найдено, %: С 44,93; 45,16; Н 5,35; 5,42; N 26,07;

26,36. Вычислено для C8H»N4OS, %: С 45,26;

Н 5,7; N 26,4.

Пример 2. Получение б-амишо-2-меркапто-4-фенилацетамидопиримидина.

В условиях, аналогичных примеру 1, из

2,5 г 4,б-диамино-2-мсркаптопиримидина, 3 г триэтиламина и 2,7 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты получают 6-амина-2-мсркапто-4-фенилацетамидопиримидин. Выход

2,3 г (51% от теоретического), т. пл. )250 С (разл.) (из метанола). Найдено, %: С 55,55;

55,79; Н 4,20; 4,30; N 21,69; 21,84. Вычислено для C»H»N.i,OS, %: С 55,36; Н 4,64;

N 2152.

Пример 3. Получение 6-амипо-4-бензамидо-2-меркаптопиримидина.

Из 5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 6 г триэтиламина и 5 г хлористого бензоила при условиях примера 1 получают

6-амино-4-бензамидо-2- меркаптопиримидин.

Выход 5,2 г (61% от теоретического), т. пл.

220 С (разл.) (из метанола). Найдено, С 53,85; 54,18; Н 4,35; 4,55; N1 22,98; 23,04.

Вычислено для С11Н1QN4OS, %: С 53,64;

Н 4,09; N 22,70.

Пример 4. 6-AMHHO-4-п-нптробензамидо-2-меркаптопиримидин получают аналогично из 2,5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 3,3 г п-нитробензоилхлорида и 2,5 г триэтиламипа. Выход 4,5 г (88,2% от теоретического), т. пл. )300 С (из метанола).

Найдено, %: С 44,37; 44,65; Н 3,65; 3,95;

N 26,72; 26,49. Вычислено для CiiHgNgOgS, %: С 45,61; Н 3,44; N 26,6.

Пример 5. 6-Лмино-4-м-нитробензамидо-2-меркаптопиримидин получают аналогично из 2,5 r4,,6-диамино-б-меркаптопиримидина, 3,3 г м-нитробензоилхлорида и 2,5 г триэтиламина. Выход 4,3 r (84,5% от теоретического), т. пл. (320 С (из метанола ).

Найдено, %: С 45,34; 45,56; Н 3,20; 3,08;

N 26,48; 26,34. Вычислено для CiiHgNqOqS, %: С 45,61; Н 3,44; N 26,6, 639878 0

3;HC л

5 ню я

Формула изобретения

Составитель В. Назина

Техред А. Камьгшникова

Корректор Л. Брахнина

Редактор В. Минасбекова

Заказ 324/11 Изд. М 157 Гирагк 554 Подшшное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб.. д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 6. 6-Амино-2-меркапто-4-никотиноиламидопиримидин получают аналогично из 2,5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 2,5 r хлорангидрида никотиновой кислоты и 2,5 г триэтиламина. Выход 2 г (46,5% от теоретического), т. пл. )300 С (из метанола). Найдено, о/о.. С 48,37; 48,52;

Н 3,66; 3,72; N 28,27; 28,05. Вычислено для

CipHgNgOS, %. С 48,56; Н З,бб; N 28,32.

Пример 7. б-Амино-2-меркапто-4-д1-метоксибензамидопиримидин получают аналогично из 2,5 r 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина, 3 r хлорангидрида м-метоксибензойной кислоты и 2,5 г триэтиламина. Выход 4,0 r (83,5% от теоретического), т. пл. (300 С (разл., из метанола). Найдено, %:

С 51,90; 52,12; Н 4,01; 4,13; N 20,0; 20,24.

Вычислено для C gH>gN40gS, %. С 52,16;

Н 4,37; N 20,28.

Пример 8. 6-Амино-4-бензамидо-2-меркаптопиримидин.

I(суспснзии 5 г 4,6-диамино-2-меркаптопиримидина в растворе 5 r хлористого бензоила в 100 мл диметилформамида при

150 С прикапывг:от б r триэтиламина.

Смесь перемешивают 15 мин при этой температуре, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола.

Выход 5 г (58,6 /о от теоретического), т. пл.

220 С (разл., из метанола) . Найдено, %.

С 53,48; 53,26; Н 3,89; 3,94; N 22,74; 22,98.

Вычислено для C>:,H pN4OS, %: С 53,64;

Н 4,09; N 22,70.

Способ получения 6-;; п1 но-4-ациламидо-2меркаптопирнмидинов общей формулы где R= (СНз)аСН, С Н СН, С Не,,и- или п-ИО2СеН4, л -СНзОСеН4, пиридил-Ç, на основе производных пиримидина, о т л и ч а ю10 щийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производных пиримидина используют 4,6-диамино-2-меркаптопиримидин, который подвергают взаимодейст15 вию с хлорангидридами кислот формулы

RCOCl, где R имеет указанные выше значения, в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 4,6-диамино-2-мер20 каптопиримидин: хлорангидрид кислоты: триэтиламин, равном 1: 1: 1, в среде диметилформамида при температуре 120 — 150 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

25 1. И. К. Фельдман. Ацилирование 2-амино-4-метил-6-меркаптопиримидина. «Тр. Ленингр. хим.-фарм. ин-та», 1962, Ng 16, с. 25.

2. S. Gabriel. Zur Kenntniss der Abkommlinge des 4-Methyl-pyrimidines. «Ber.», 30 1899, 32, с. 2921.

3. S. С. Гу. Dehydrocye lization of 4-amino5-arylamidopyrimidines. «J. Org. Chem.», 1965, 30, с. 1916.

4. D. J. Broron. The pyrimidines. N. Y.—

London, Intersci. Publ., 1962, с. 247, 324 — 329.

5. Авт. св. СССР по заявке M 2357974/ 23-04 от 10 мая 1976 г.

6. Авт. св. СССР по заявке М 2357975/

/23-04 от 10 мая 1976 г. (прототип).