Патент ссср 345686

345686

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

М. Кл. С 07d 99/16

С 074 99,т24

Заявлено 01.V11.1969 (№ 1342775/23-4)

Приоритет 02Х11.1968, № 741852, США

Комитет по делам изобрвтеиий и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.78 86.07(088.8) Опубликовано 14.VII.1972. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 23Х111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Фрэнк Л. Вейсенборн, Джозеф Е. Долфини, Джорджес Дж. Бах и Джек Бернштейн (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Сквибб энд Санз, Инкорпорейтед» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АМ И НОЦИ КЛОГЕКСАДИ ЕН ИЛАЛ КИЛ ЕН П ЕН И ЦИЛЛ И НОВ

ИЛИ а - АМИНОЦИКЛОГЕКСАДИЕНИЛАЛКИЛЕНЦЕФАЛОСПОРИНОВ

"Н .С вЂ” HN q

СН5

ы, сн х

C00R 0

C00R

25

Изобретение относится к получению новых производных пенициллина или цефалоспорина, обладающих более высокой по сравнению с известными аналогами фармакологической активностью. 5

Известен способ получения а-аминобензилпенициллина или а-аминобензилцефалоспорина путем ацилирования ценициллановой или цефалоспорановой кислоты а-аминобензилуксусной кислотой или ее функциональным lo производным с последующим выделением продуктов известным способом.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения а-аминоциклогек- 15 садиенилалкиленпенициллинов или а-аминоциклогексадиенилалкиленцифалоспоринов общей формулы где А — остаток G-аминопеницпллаповой пли

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы где R — водород, низший алкил, ион щелочного или щелочноземельного металла, например натрия, калия, кальция, магния, ион азотсодержащего органического основания, например дибензиламина, алкилампна, N,ih дибензилэтилендиамина;

Х вЂ” водород, низший алканоилоксиостаток, в частности ацетокси- или пропаноилоксиостаток, радикал азотистого основания, такого, как метиламин, диметиламин, радикал четвертичного аммониевого основания, такого, как пиридин, или Х и К вместе означают связь между атомами углерода и кислорода в лактоновом кольце;

R> — водород, низший алкнл или низший алкоксил;

345686

Яъ Ra, R, Rg, Rg — водород, низший алкил;

m= 1 или 2; п=0 — 4, заключается в том, что соответствующее производное б-аминопенициллановой или 1-аминоцефалоспораповой кислоты ацилируют кислотой общей формулы где 1 ь К2, Кз, R, Rs, Rr„m и и имеют вышеуказанные значения, или ее функциональным производным, таким, как хлорид, бромид, азид, и-нитрофениловый эфир, ангидрид, смешанный ангидрид, ангидрид Лейкса.

При ацилировании кислотой формулы 1 процесс лучше вести в присутствии карбодиимида, например дициклогексилкарбодппмида.

Если Rq или R или Rq и R вместе — водород, то до проведения реакции необходимо защитить аминогруппу в кислоте формулы I, используя, например, трифенилметилхлорид, трет-бутилазидоформиат, Р, р, р-трихлорэтилхлорформиат, ацетилацетон, метилацетоацетат.

После ацилирования, если нсобходимо, удаляют защитную группу, например при обработке водным раствором уксусной, трифторуксусной, циануксусной кислоты или минеральной кислоты, получая соединение со свободной или с монозамещенной аминогруппой.

Аминогруппу в соединении формулы 1 можно защитить протонированием в виде соли непосредственно перед ацилированием либо в ходе проведения его.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Во многих случаях продукты следует выделять или очищать путем получения растворимой или нерастворимой соли с последующим регенерированием свободного соединения, например, путем нейтрализации. Полученные вещества могут быть сольватированы и представлять собой смеси изомеров, которые можно разделить на отдельные изомеры, При этом правовращающие к-аминоциклогексадиенилалкиленкарбоновые кислоты обладают большей активностью. Конфигурация иуглеродного атома в молекуле аминоалкановой кислоты, используемой для ацилирования, сохраняется и в конечном продукте.

Исходные кислоты формулы 1 могут быть получены при восстановлении соответствующего бензильного производного или его металлической соли, например, при обработке натрием или литием в жидком аммиаке, с последующей обработкой хлоридом аммония или другими хлоргидратами амина.

Общий метод получения

1,4 - Циклогександиенил - а - аминоалкановая кислота.

Раствор 72,7 льяоль х-аминоалкановой кислоты в 900 лл псрегнанпого аммиака, который сушат 45 яг лития, постепенно разбавляют 370 мл сухого трет-бутьглового спирта.

Через 2 чае маленькими порциями добавляют 1,65 г лития (3,27 эквивалента) до достижения постоянного голубого оттенка смеси.

Реакционную смесь голубого цвета обрабатывают 38 г хлоргидрата триэтиламина, Аммиак улетучивается при стоянии в течение ночи при комнатной температуре, а оставшийся растворитель выпаривают в вакууме. Белый остаток обрабатывают небольшим количеством водного метилового спирта, выливают в

4 л холодной смеси хлороформ-ацетон (1: 1) и перемешивают 20 вин. Белый осадок сушат в вакууме, тонко измельчают и переосаждают из смеси ацетон-хлороформ (1: 1). Выход количественный.

K0HE÷Hûé продукт содержит 1% xëîðà, немного загрязнен хлористым литием, но может без очистки использоваться для дальнейшего синтеза.

Натрисвая соль метилацетоацетатенамина и-амино-G)- (1,4 - циклогексадиепил) - алкановой кислоты.

2 л лоль 1,4 - циклогексадиенил - а - аминоалкановой кислоты растворяют прп нагревании в растворе 108 мг (2 лыоль) метилата натрия в 4,3 лл спирта, например метанола.

Затем добавляют 255 .иг (0,24 ял, или

2,2 ммоль) метилацетацетата и кипятят

45 мин с обратным холодильником.

Отогнав почти количественно метанол в вакууме, добавляют 5 лл бензола и вновь отгоняют метанол с бензолом, повторяя эту операцию до полного удаления метанола и воды. Конечный продукт кристаллизуется в течение ночи из оставшегося незначительного количества бензола. Получают аморфный порошок, который можно использовать дальше, и - Амино - <д - (1,4 - циклогексадиенил)алкилпенициллин.

358,яг (1,66 ллюль) б - аминопенициллановой кислоты (6-АПК), тщательно перемешивают в 2,5 л л воды, одновременно вводя

0,23 мл триэтиламина, причем рН среды не должно быть выше 8,0. Конечная величина рН среды составляет 7,4. Затем добавляют

0,85 л л ацетона, поддерживая температуру раствора — 10 С.

1,66 смоль метилацетоацетатенамина (x амино-о- (1,4 - циклогексадиенил) — алкановой кислоты или 1,715 ямоль ее натривой соли перемешивают в 4,25 мл ацетона при — 20 С, добавляют микрокаплю N-метилморфолина и осторожно вводят 198 л г охлажде льдом этилхлорформиата.

Затем добавляют 0,43 л л воды и 10 мин перемешивают при — 20 С образующийся мутный раствор смешанного ангидрида, который выливают затем в раствор 6-АПК, наблюдая

345686

35

65 полное растворение. Раствор перемешиваюг

30 мин при — 10 С, нагревают до комнатной температуры, подкисляют до рН 2 разбавленной соляной кислотой и интенсивно перемешивают 10 мин, поддерживая рН 2.

Затем раствор экстрагируют 5 мл ксилола.

К водной фазе добавляют 5 мл метилизобутилкетона, доводят рН среды до 5 0 1 н. едким натром и охлаждают в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Из водного слоя после лиофильной сушки можно получить продукт в виде смеси с солью, которую непосредственно используют или очищают путем кристаллизации из водного спирта.

7 - (а - Амино - а - (1,4-циклогексадиенил)алканоиламидо) - цефалоспорановая кислота.

Синтез проводят, как указано выше, заменив б-АПК на 452 мг (1,66 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

7 - (а - Амино - g - (1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо) - 3 - (1 - пиридиний)Л - цефем - 4 - карбоксилат.

При обработке 0,1М раствора 7-(а-аминоь)- (1,4-циклогексадиенил) - алканоиламидо) цефалоспорановой кислоты 0,5 моль пиридинацетата при рН среды 7 (регулируют добавлением нескольких капель водного раствора пиридина) в течение нескольких часов при комнатной температуре происходит сольволиз, после чего можно проводить хроматографию на бумаге. После лиофильной сушки получают с высоким выходом конечный продукт в виде тонкодисперсного белого порошка.

Лактон 7 - (а - Амино - в - (1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо)-3-деацетилцефалоспорановой кислоты.

0,1 М раствор 7-(а-амино-а-(1,4 - циклогексадиенил) - алканоиламидо) - цефалоспорановой кислоты подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 1 — 3, которое поддерживают постоянным до полного использования исходного продукта (по хроматографии на бумаге). После лиофильной сушки получают конечный продукт в виде порошка, который может быть очищен путем кристаллизации из водного этилового спирта или ацетонитрила. а - (N,N - Диалкиламино) - в - (1,4 - циклогексадиенил) - алкилпенициллин.

0,1 М раствор или суспензию хлоргидрата а-(N,N-диалкиламино) - а - (1,4 — циклогексадиенил) - алканоилхлорида в хлороформе (очищен перегонкой над пятиокисью фосфора), охлажденный до 0 С, приливают к предварительно приготовленному 0,1 М раствору б-аминопенициллановой кислоты, которую получают из 3 эквивалентов триэтиламина и суспензии 1 эквивалента 6-АПК при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1,5 час. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час при 0 С ее упаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок с равным количеством воды, доводят рН среды до 5 и отфильтровывают сырой продукт. После перекристаллизации из воды получают чистый продукт.

Пример 1. Правовращающая 2-амино-2(1,4 - циклогексадиенил)-уксусная кислота.

Раствор 11,0 г (72,7 ммоль) правовращающего фенилглицина в 900 мл перегнанного аммиака, обработанного 45 мг лития после перегонки для удаления следов влаги, постепенно разбавляют 370 м г трет-бутилового спирта.

Через 2 час небольшими порциями добавляют 1,65 г (3,27 эквивалента) лития до достижения постоянного голубоватого оттенка.

Затем реакционную смесь голубого цвета обрабатывают 38 г хлоргидрата триэтиламина.

Аммиак испаряется в течение ночи при комнатной температуре, остаток растворителя удаляют в вакууме. Белый остаток обрабатывают незначительным количеством водного метанола и вводят в 4 л охлажденной смеси хлороформ-ацетон (1: 1). Перемешав 20 мин, отфильтровывают белый осадок, сушат его в вакууме, измельчают и вновь осаждают из смеси хлороформ-ацетон (1: 1) .

Получают 11,8 г (выход количественный) белого кристаллического продукта, т. пл.

297 С, (а) ро — — — 89,7 (2 í. NaOH), который в незначительной степени загрязнен хлористым литием и содержит О,6 о ионов хлора.

Результаты анализа откорректированы по содержанию хлористого лития.

Вычислено, /о. С 62,72; Н 7,24; N 9,14.

Найдено, о/о. С 62,80; Н 7 16; N 9,18.

По спектру ЯМР установлено, что поглоще1 ние при 4,17 (винил), 6,21 (— СН вЂ” ) и 7,30 (аллил) имеет место в соотношении 3: 1: 4.

Натриевая соль енамина метилацетоуксусного эфира N - 2 - амино-2-(1,4-циклогексадиенил)-уксусной кислоты.

306 мг (2 ммоль) правовращающей D-2амино-2- (1,4 - циклогексадиенил) - уксусной кислоты растворяют при нагревании в растворе 108 мг (2 ммоль) метилата натрия в 4,3 мл реагента типа метилового спирта, Затем добавляют 255 мг (24 мл или 2,20 ммоль) метилацетата и кипятят 45 мин с обратным холодильником. Метанол почти полностью удаляют в вакууме, добавляют 5 л.л бензола и вновь перегоняют, повторяя добавление и отгонку бензола до полного удаления метанола и воды. После кристаллизации нз незначительного количества бензола в течение ночи продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат в вакууме. Выход очищенного продукта 463 мг.

Правовращающий а - амино - (1,4-циклогексадиенил) - метилпенициллин.

358 мг (1,66 ммоль) б-аминопеннцнллановой кислоты тщательно перемешивают в

2,5 мл воды, одíîBðåìåíно добавляя триэтнламин и поддерживая рН среды 8. Конечное значение рН среды 7,4. Затем добавляют

0,85 мл ацетона при температуре — 10 С, 10

Пример 2. Правовращающую 2-амино3-(1,4-циклогексадиенил) - пропионовую кислоту получают аналогично примеру 1 из 12,0 г (72,7 м.поль) правовращающего фенилаланина.

Натриевую соль енамина метилацетоуксусного эфира правовращающей 2-амино-3-(1,4цнклогексадиенил) - пропионовой кислоты и правовращающий а-амино-P - (1,4 - цнклогексадиенил) - этилпенициллин получают, как в примере 1, используя вместо метилацетатенамина натривой соли правовращающей

2-амино-(1,4 - циклогексадиенил) - уксусной кислоты 493 мг (1,175 ммоль) метилацетацетатенамина натриевой соли правовращающей

2-амино-3- (1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты.

Конечный продукт, полученный после лиофильной сушки водного слоя, содержит незначительное количество хлористого натрия.

Пример 3. Правовращающую 2-амино3-(4-метокси-1,4 - циклогексадиенил) - пропионовую кислоту получают аналогично примеру 1, используя вместо фенилглицина

14,2 г (72,7 ммоль) правовращающего 0-метилтиразина. Продукт представляет собой

469 яг (1,715 ямоль) метилацетоацетатснамина натриевой соли правовращающей

2-амино- (1,4 - циклогексадиеннл) — уксусной кислоты перемешивают в 4,25 ял ацетона при — 20 С. Добавив микрокаплю N-метилморфолина, осторожно добавляют 198 мг охлажденного льдом этилхлорформиата, После этого добавляют 0,43,ял воды и образующийся мутный раствор перемешивают 10 мин при — 20 С.

При выливании мутного раствора смешанного ангидрида в раствор 6-АПК происходит полное растворение осадка. Раствор перемешивают 30 мин при — 10 С, нагревают до комнатной температуры, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,0 и интенсивно перемешивают, поддерживая рН среды постоянным в течение 10 л ин.

Затем раствор экстрагируют 5 мл ксилола.

К водной фазе приливают 5 лл метилизобутилкетона, доводят рН среды до 5,0 с помощью 1 и. едкого патра и охлаждают в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход конечного продукта 272 лг (44 /о ), т. пл. 202 С (р а зл ож ение) .

Вычислено, /о.. С 53,31; Н 6,15; N 11,66;

$8,89.

С иНыИзО . / Н О

Найдено, /о . .С 53,50; Н 6,32; N 11,35;

S 8,87.

Титр пенициллина при йодометричсском титровапии равен 97,4О/о (титр безводного соединения — 99,2 /о ) .

ЯМР-спектр: 4,3 (винил); 7,3 (аллил);

8,41, 8,48 (сдвоенный диметил) B соотношении 3:4:6. белое кристаллическое вещество с т. пл.

227 C H fa)o =- 50 2

Вычислено, /о. .С 60,89; Н 7,67; N 7,10, Найдено, /o. С 60,81; Н 7,45; М 7,13.

Натриевую соль енамина метилацетоуксусного эфира правовращающей 2-амино-3-(4метокси-1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты получают, как в примере 1, исходя из 390 .иг (2 млголь) правовращающей

2-амино-3- (4-метокси-1,4 - циклогексадиенил)пропионовой кислоты.

Правовращающий а - амина - р - (4-метокси-1,4 - циклогексадиенил) - этилпснициллин получают в соответствии с методикой примера 1.

Пример 4. 7-(Правовращающую 2-амино2-(1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо) - цефалоспорановую кислоту получают аналогичIIo примеру 1, заменяя 6 АПК 452 мг (1,66 м,яоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 5. 7-(Правовращающую 2-амино2-(1,4 - циклогексадиенил) — ацетамидо) - 3деацетоксицефалоспорановую кислоту получают по методике примера 1, заменяя 6-АПК

356 мг (1,66 ммоль) 3-деацетокси-7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 6. 7-(Правовращающую 2-амино-3- (1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - цефалоспорановую кислоту получают аналогично примеру 2, используя вместо

6-АПК 452 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 7. 7- Правовращающую 2-амино-3- (1,4-циклогексадиенил) - пропионамидо)3 - деацетоксицефалоспорановую кислоту получают в соответствии с методикой примера 2, заменив 6-АПК 356 мг 3-деацетокси-7аминоцефалоспорановой кислоты.

П ри м е р 8. 7-(Правовращающую 2-амино3-(4 - метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - цефалоспорановую кислоту получают из 544 мг натриевой соли енамина метилацетоуксусного эфира правовращающей

2-амино-3- (4-метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты, упомянутой в примере 3, и 7-аминоцефалоспорановой кислоты, упомянутой в примере 4.

Пример 9. 7- Правовраш,ающую 2-амино3-(4-метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - 3 - деацетоксицефалоспорановую кислоту получают, исходя из 544 лг FIBтриевой соли метилацетатенамина правовращающей 2-амино-3- (4-метокси-1,4 - циклогексадиенил) - пропионовой кислоты (см. пример 3) и 3-деацетокси-7-аминоцефалоспорановой кислоты (см. пример 4).

Пример 10. 7-(2-Амино-2- (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо - 3 - пиридинийметил)А>-цефем - 4 - карбоксилат получают в виде ацетата по общей методике, исходя из 7-(2амино-2- (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо) - цефалоспорановой кислоты.

Пример 11. 7- (2-Амино - 3 - (1,4 — циклогексадиенил) - пропиламидо) - 3 — (1 - пиридинийметил) — Л - цефем — 4 - карбоксилат получают по общей методике из 7-(2-амино-3(1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо)-цефалоспорановой кислоты.

Пример 12. 7-(2 - Амино-3- (4-метокси1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - 3(1 - пиридинийметил) - A> - цефем - 4 - карбоксилат получают по общей методике, исходя из 7-(2-амино - 3 - (4 - метокси - 1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - цефалоспорановой кислоты.

Пример 13. Лактон 7 - (2-амино-2-(1,4циклогексадиенил) — ацетамидо) - 3 - деацетилцефалоспорановой кислоты в виде хлоргидрата получают, исходя из 7-(2-амино-2(1,4-циклогексадиенил) — ацетамидо) — цефалоспорановой кислоты, по общей методике.

Пример 14. Лактон 7-(2-амино-3- (1,4циклогексадиенил) - пропионамидо) - 3 - деацетилцефалоспорановой кислоты в виде хлоргидрата получают по общей методике с использованием 7-(2-амино-3-(1,4 - циклогексадиенил) - пропионамидо) - цефалоспорановой кислоты.

Пример 15. Рацемат а-амино- (4-метокси-1,4-циклогексадиенил) - метилпенициллина получают, как в примере 1, заменив фенилглицин рацематом 4-метоксифенилглицина.

Пример 16. Рацемат 7-(2-амино-2-(4-метокси-1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо)цефалоспорановой кислоты получают, исходя из рацемата 4-метоксифенилглицина (см. пример 15) и 1,7 — аминоцефалоспорановой кислоты вместо 6-АПК.

Пример 17. Рацемат а- (N-метиламино)(1,4- циклогексадиенил) - метилпенициллина получают аналогично примеру 1, используя вместо правовращающего фенилглицина рацем ат N-метилфенилглицина.

Пример 18. Рацемат а-(N,N-диметпламино) - (1,4-циклогексадиенил) -уксусной кислоты получают аналогично примеру, заменив

0-фенилглицин на рацемат диметилфенилглицина.

Пример 19. Рацемат а-(N,N-диметиламино) - (1,4-циклогексадиенил) - метилпенициллина получают, как. в примере 1, используя вместо натриевой соли метилацетацетатенамина правовращающей 2-амино-2- (1,4циклогексадиенил) - уксусной кислоты

1,115 ммоль натриевой соли рацемата а-(N,Nдиметиламино) — (1,4-циклогексадиенил) - уксусной кислоты.

Пример 20. 1 ммоль правовращающего а - амино - (1,4 - циклогексадиенил) - метилпенициллина растворяют в 10 мл 0,01 н. едкого натра и полученную натриевую соль правовращающего а — амино - (1,4 — циклогексадиенил) - метилпенициллина выделяют из раствора путем лиофильной сушки.

Пример 21. 1 млоль 7-(правовращающей

2-амино - 2 — (1,4 - циклогексадиенил) - ацетамидо) - цефалоспорановой кислоты раство10 ряют в 10 мл 0,01 н. едкого натра и полученную натриевую соль 7 - (правовращающей

2-амино - 2 - (1,4 - циклогексадиенил) - ацеамидо) - цефалоспорановой кислоты выделяют

5 из раствора путем лиофильпой сушки, Предмет изобретения

Способ получения а-аминоциклогексадие10 нилалкиленпенициллинов или к-аминоциклогексадиенилалкилепцефалоспоринов общей формулы

R5

/ ! 6 — С вЂ” С вЂ” А

R4 0

20 где А — остаток 6-аминопенициллановой или

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

Сн2Х

0 0

COOR

30 где R — водород, низший алкил, ион щелочного или щелочноземельного металла, ион азотсодержащего органического основания;

Х вЂ” водород, низший алканоилоксиостаток, радикал азотсодержащего основания, такого, Ç5 как метиламин, диметиламин, радикал четвертичного аммониевого основания, такого, как пиридин, или Х и R вместе означают связь, которая соединяет атомы углерода и кислорода в лак40 тоновом кольце.

RI — водород, низший алкил или низший алкоксил;

Rÿ Ra R4 Rs Rs водород, низший алкил;

m — целое положительное число, равное 1 или 2; п — целое положительное число от 0 до 4, отличающийся тем, что соответствующее производное 6-аминопенициллановой или 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилируют кис50 лотой общей формулы

R2 !

С !

55 где Кь R, Кз, R4, Rs, Re, m и и имеют выше60 указанные значения, или ее реакционноспособным производным таким, как хлорид, бромид, азид, и-нитрофениловый эфир, ангидрид, смешанный ангидрид, ангидрид Лейкса, с последующим выделением продуктов известным

65 способом в свободном виде или в виде соли.