Способ получения 6- -(-)- амино- -(п-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты,ее гидрата или соли

Совхоз Советских

Соцмалмстммесяих

Республик

ОП ИСАНHЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Й AATEHTY (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.06.76 (21) 2139308/2375570/23-0 (23) Приоритет 04.06.75 (32) 19,11.74 (31) 50016/74 (33 1 Великобритания (43) Опубликовано 25.07.78, Бюллетень № 27 (51) М. Кл.

С 07 D 499/44

//А 61 К 31/43

Гесударстввннин нвмнтвт

Совета Мнннвтрва СССР вв делам пэвбрвтвннй н втнритнй (53) УДК . 547.78;07(688.8) (45) Дата опубликования описания 03.07.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниэль Боузард и Абрахам Вебер (Франция) Иностранная фирма

"Бристоль Мейерз Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 — 0 — (— ) -а-АМИНΠ— а— — (и-ОКСИФЕНИЛ АЦЕТАМИДО) ПЕНИЦИЛЛАНОЮЙ КИСЛОТЫ, ЕЕ ГИДРАТА

ИЛИ СОЛИ

Изобретение относится к новому способу получения 6- 0- (— ) а-амино-а- (л-оксифенилацетамидо) пеннциллановой кислоты (амоксициллина), а также ее гидрата или соли, которые находят применение в медицине. С

Известен способ получения 6-0- (— ) -a-амино-а- (л-оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты взаимодействием 6-аминопенициллановой кислоты и N-замещенной а-амико- (n-оксифенил) уксусной кислоты или ее активированного производного (1), (2).

Известен также способ получения 6-0-(— )-а-а мино-а- (л- ок сифеннлаце тамндо) ненициллановой кислоты, а также ее гидрата, или соли, заключающийся в том, что силиловый эфир 6-ами- 1а иопенициллановой кислоты ацилируют активированным производным а-амино-а- (л-оксифенил)-уксусной кислоты, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрата или соли (3). 20

Недостатками известных способов получе ния амоксицнллина являются трудоемкость процесса, которая связана с наличием специального технологического оборудования, чистых органических веществ и растворителей, трудоемкость 2н выделения и очистки целевого продукта, который, как правило, полуиют с невысоким выходом и недостаточно чистым.

Целью нэобретення является упрощение процесса н повьппение качества целевого продукта.

Это достигается тем, что водный раствор

6-0- (— )-a-амико-а- (n-ацетоксифенилацетамидо)пенициллановой кислоты обрабатывают эстеразой из пшеничных отрубей при рН от 5,0 до

7,5 при температуре от 28 до 37 С с последукнцим вьщелением продукта в виде свободной кислоты, ее гилрата или соли.

Особый промышленный интерес представляет способ нолучения 6-D-(— )-а-амино-а-(и- окснфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты, ее гидрата или соли, включающий обработку водного раствора 6-D- (— ) -а-амино-а- (n-ацетоксифенилацетамндо) пенициллановой кислоты эстеразой грубых пшеничных отрубей при рН от

5,5 до 6,0 нлн в присутствии буфера при рН=7.

Процесс проводят прн концентрации эстеразы в общем объеме раствора 10 мг/мл.

6-0- (— ) а-амино-a- (n-гидроксифенилацетамндо) пеницнллановая кислота, является сильным антибактериальным агентом при лечении инфек617015

Составитель Е. Зинченко

Техред 3.Фанта Корректор А. Власенко

Редактор О. Антонова

Заказ 3766/4 Тираж 559 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4

Биохроматограммы показывают 100% конверсию за три часа, затем смесь центрифутиру. ют. Верхний слой жидкости собирают,рН доводят соляной кислотой до 4,0 и лиофилизуют.

Лиофилизированньй раствор снова обрабатывают,как описано выше,и найдено, что он содержит около 900 мг,n-гидроксиампициллина..

6,0 r лиофилизированного раствора взмучивают в 20 мл,воды. К получившейся смеси добавляют 6 н. НС1 для постепенного снижения рН до 2,0. Перемешивание продолжают еще

15 мин и твердые вещества отфильтровывают, фильтрат обрабатьвают активированным углем (1,0 r) и рН доводят до 4,5. Кристаллизацияодин час. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и ацетоном, сушат и получают 180 мг тригидрата 6- О- (— ) -а-амино-а- (n- оксифенилацетамидо) пенициллановой кислоты, т. пл. 201 С (разл).

Найдено,%: С 45,87; Н 5,71; и 10,48;

НэО 13,68.

С1 а Н) в Йэ Оа

Вычислено,%: С 45,82; Н 601; М 1002;

НэО 12,89.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-0- (— )-а-амино-а- -оксифенилацетамидо) пенициллановой кисло6 ты,ее гидрата или соли,отлича ющийс я тем, что, с целью упрощвния процесса и повышения качества целевого продукта, водный раствор 6-0- (— ) -а-амино-ст- (n-ацетоксифенилацетамидо):пенициллановой кислоты обрабатывают эстеразой из пшеничных отрубей при рН от 5,0 до 7,5 при температуре 28 — 37 С и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее гидрата или соли.

2. Способ по п. 1, о т и и ч а ю щ и йс я тем,.что обработку осуществляют при рН от 5,5 до 6,0.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что обработку осуществляют в присутствии буфера при рН 7,0.

4. Способ по р. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс ведут при концентрации эстеразы в общем объеме раствора 10 мг/мл.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Выложенная заявка рте ФРГ И 1942693, кл. 12р, 4/01, 1970.

2. Патент СССР К 309520, М.кл. С 07 0 499/44, Z5 1968.

3. Патент Англии М 1339605, кл. С 2А, 1973.