Ди-/ -алкилкарбалкоксивиниловые/-эфиры дикарбоновых кислот, проявляющие анальгетическую активность и способ их получения

Авторы патента:

C07C67/14 - из галогенангидридов карбоновых кислот

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/231 - имеющими одну или две двойные связи

ОП И(;АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДГЛЕЛЬСТВУ. (61) Д.оиолиительиое к авт, свид-ву (22) 3аявлеио12.05.76 (21) 2360535/23-04 е присоединением заявки % (23) Приоритет (43) Опубликовано 250578. 61оллетеиь №19 (45) Лата опубликован "я olin(- HHll 05,05.78 (51) M. Кл.

С 07 С 69/73

С 07 С 67/00

1 еоур()оти)(пы1 l()) w))y)lp бюп И)(((к ()м ИР йй ДВ))ВН )(ай()))а1йййй

)) от)(онт@ (Щ УДК 547. 39 26.

07 (088. 8) р с- и ° И.Лапкин, В.В.Щепки М.Н Рыбакова Е.Л,Пидэмский изобретения (а1) 3@яВИтЕлЬ Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А.М.Горького (54) ДИ-(P -AJ)KHJl -КАРБАЛКОКСИВИНИЛОВЫЕ) ЭФИРЫ

ДИКАРБОНОБЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

6M93I

С,И, ОИ4В + В СН, СОСООВ вЂ” ВСН вЂ” С вЂ” С OOS

ОС>из (т) 1

Предлагаются новые произвсдные ви- ниловых эфиров дикарбоновых ..цслот, а именно ди-(/Ь -алкил-c(,-карбалкоксиви-ниловые) эфиры дикарбоновых.кислот общей формулы

Осо(Х) СО О

) 1

BvC =С С=СИЛ !

С 00(1 С OOB где

Ч-С Н)(а СЬН (З, Ст Н)

I к Снз С Н5 х-(СИ „, о-С Н„; аг 1 7

l5 проявляющие анальгетическую активность и способ их получения.

Известен этил-(С-бутирилоксиакрилат формулы СН -С(COOC Щ ОСОСаН>, который получают из монохлоргидрина гли- р) церина $1(в результате последовательных превращений (окисление, этерифицирование, ацилирование и дегидрогалогенирование) по схеме сссн,сн(он)сн,ан вЂ” сасн,сн(он)соан вЂ”

НИО, с,н,Ои 25 (с и со),а сссн,сн(ан) санс,н, снсн,(осас,н )санса,» сн,с(ааас,и,) соос н6 30

Однако указанный эфир не проявляет анальгетической активности.

1(елью изобретения являются не описанные в литературе ди ((O -алкил- (ХвЂ”

-карбзлкоксивиниловые) эфиры дикарбоновых кчслот, обладающие анальгетической активностью, и.способ их получения. Данный способ основан на новой совокупности известных реакций и заключается в том, что эфирный раствор броммагнийэтилата подвергают взаимодействию с эфиромсС,-кетокислоты обшей формулы

Я СН СОСООК где Я и К имеют указанные значения, и обработке полученной реакционной массы хлорангидридом дикарбоновой кислоты общей формулы.

СОСО(Х)СОСИ где Х имеет укаэанные значения, с последующими гидролизом и выделением целевого прс)» дукта.

Схема реакции:

607833

0С О(Х) СОС1 а!в)))x)ввв! нсй2 вЂ” С вЂ” соон

-N!))et1

-С Н ОВ

ОС НО

ОСО(Х)СОС1

I в!в=в вЂ” во!в

ОСО(Х)СОО

+соеЬинаиие I вЂ” Mg3вC1 ) Г2 " -СОН5ОН

СООН СООТГ ! 1

ОСО(Х)СОО

t ) вен=а а=внв

СООВ СО08

Пример. Ди- (p -амил-М-карбометоксивинилоный) эфир о-фталеной кислоты

К эфирному растнору броммагний- 20 алкоголята, полученному смешением

0,2 г моль бромистого этилмагния и

0,2 г моль этилового спирта, прибавляют 0,2 г.моль метилового зфираеС -кетооктановой кислоты и смесь нагревают 15 мин, После охлаждения прибавляют 0,1 г.моль хлораигндрида о-Фталеной кислоты и смесь нагревают 1,5 час

Затем смесь гидрализуют 16%-йой соля-, ной кислотой, эфирный слой отделяют 30 ,от водного, промывают 1ОО-ным раство ром днууглекислого натрия, водой м сушат безводным сульфатом натрия. После отгонкн растворителя продукт перегоняют в вакууме, выход 49%, т..кип.

260-262 С/5 мм рт.ст., d 4 1 9984,й

1,5010.

Найдено,Ъ: С 65,93; Н 6,9$; ОСЫ

12, 50.

2ь з4 8 . 40

БычисленовЪ С 65,82; Н 7,17; ОСИЗ

13,08.

Свойства др)вгих соединений, полученных аналогично, представлены в .таба;.1 для доказательства строения воду- 45 чейных соединений их омыляюг 103-ной спиртовой щелочью без нагревания в течение двух суток. 1аким образом выделяют соответствующие еа: -кетокарбононые кислоты, а также щавелевую,. 50 янтарную, адипиновую и о-фталевую кислоты.

Структуру синтезиронанных соединений подтверждают спектроскопическими методами. В ПИР-спектрах данных продуктов сигнал водорода, стоящего у дной !ой связи, проявляется н ниде триплета н области S 6,30-6,65 м.д.

Соотношение интегральных интенсивностей сигнала олефинового протона и сигналон са-водородов карбалкоксигрупп равно 1:2 !для соединений с карбэтоксигруппой) и 1:3 (для соединений с карбометоксигруппой). Изучение литературных данных и теоретический расчет величины химического сдвига олефиноного протона позволяет заключить, что олефиновый .водород находится н цисположении к карбалкоксильной группе и молекулы данных соединений соответст вуют структуре

В.. .ОСО(Х)СОО Н ,С =С

Н СООН Н СОО Я.

Валентные колебания сложноэфирных карбонилов в HK-спектрах проявляются в виде трех полос при 1735, 1770, 1792 см1для соединения 1, двух полос при 1730, 1760 см. для соединений 2 и

3 и одной широкой полосы н области

1730-1750 см для соединения 4. Дублет карбонильных полос при 1770, 1792 см оксалильной группы -СОСО(соединение 1) объясняется непланарностью молекулы вследствие поворота одной карбонильной группы относительно другой на угсл 80в, что делает активными в ИК-спектрах как симметричные, так и асимметричные колебания карбоиилов. Для всех полученных соединений полоса в области 1665-1680 см доказывает присутствие н них кратной связи. Для соединения 1У характерно также наличие двух полос поглощения

С-С-связи бензольного кольца при 1577 и 1600 сыч

ПОлученные нещестна являются бесцветными или желтоватыми жидкостями, хорошо растворимыми н эфире, ацетоне, спирте и других органических растворителях

Аиальгетическое действие этих соединений изучалн иа белых мышах. Результаты приведены н табл.2. Исследования показали, что соединения М 436875, 437075, 436675 проявляют слабую активность, сОединение 9 437175 обладает умеренной активностью, сравнимой с активностью амидопирина.

Указанные соединения малотоксичны, их ЛДОо» 500 мг/кг. На их основе могут быть созданы лекарственные препараты.

О с

Р4

С0 с

СЗЪ

° 1

СС3

СЪ3 Ф С 4 с3 СО

\ (Ч 33Ъ

F3 33

CD 333 о о

lQ e 4 х х с3 СЧ

o v с3 М Э Г» с

М 3

Щ tD

С33 Ct о о

43 сч

333 х х 43 и v

33Ъ с

Сс3 гЧ

СО

СЧ с

1С3

СЪ3 л сУ

ОЪ

М с3

СС3

33Ъ с

CO о

3"„

О Ъ

М .Ю с3

СЭ с о

С) о

33Ъ с

СО

М О Ф с

СЗЪ

ОЪ

Ю <3 с

1 с3

С-.3

Ю сФ с

3 о

Р в о х с3

ОЪ

С> с

С Ъ

CO с л

СС3

СО

Сс3

C) . с.Ct

Сс3

С) с

Ф1 с (-4.

CC V

Ръ х ° нхн

Ф э а

v ° ео

f4 и

vy о е

v о х g

3:. Х

ОЭ х Ф о

I о

3 » с. С3

33Ъ

СЧ

ССЪ

СЧ сс Съ3 Ф

С4

С) ЧР

Сс3

«Ф х

I о х и Ф

X х

9в

И ох

X U

О 33

3О

Х С3 х8 ци

2 v ао х G ви х

ЭО

333 О охо

Х С3 э и х

3С

О 33 х цх

О РС

C М. х ц

ЪУ Е

3„- О хв

Ц Cg

Ф Э

Я (О н. х о

В:(Ц

v з а Ф Ф х х х х С3 1 м М3

u v u u

607S33

607833

Таблица2 а пластинки

Название ремя оборони. ельного рефекса, сек

19,0 1,0

Ди-(/д -гексил-сС-карбэток- 100 сивиннловый) эфир щавелевой кислоты

Ди- (p -гептил-о -карбомет- 100 оксивиниловый) эфир янтарной кислоты

Ди-(,Ф -амил-й;карбометок- 100 сивиниловый) эфир адипиновой кислоты

18, 3-2,0

Р 0,001

Р) 0,05

13,1-2,9

27,6 2,6

Ди- (p -амил-а6-карбометок- 100 сивиниловый) эфир о-фталевой кислоты

7-ЛЩ

436675

2 (/()

100

Крахмальная слизь

Амидопирин

Контроль

Эталон для сравнения

Формула изобретения

2. Способ по п.1, заключающийся в том, что эфирный раствор броммагнийэтилата подвергают взаимодействию с эфиром оа -кетокислоты общей формулы сн сосооя где V u R имеют указанные значения, 1 и обработке полученной реакционной массы хлорангидридом дикарбоновой кислоты общей формулы

СЯС(3 (Х) COCР где Х имеет указанные значения, с последующими гидролизом и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе:

1.LаоИ&о Т.М., 0qvиИ С.С., Мцйг.a)ad ГкД.Chem" . 1958, 50, р. 1119.

Составитель Н.Токарева

Редактор О.Кузнецова Техред Н.Бабурка Корректор A.Власенко

Заказ 2736/15 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЙ и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4

4-ЛЩ

5-ЛЩ

6-ЛЩ