Способ получения производных простых аминоалкилфениловых эфиров или их солей

1,.=...:- " . . .

Мт .г-.:,:.:,...

;1

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 604481

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 16.12.75 (21) 2198003/04 (23) Приоритет — (32) 20.12.74 (31) 7416143/1 (33) Швеция (43) Опубликовано 25,04.78. Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания 16.03.78 (51) M. Кл,2 С07С 93/06

Государственный квинтет

Соавта Мнннстрав СССР по делам нзооретеннй н открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Руне Вернер Зандберг н Свен Бенгг Арвид Акерман (Швеция) Иное.гранная фирма

"Астра Лэкемедель АБ" (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТЫХ АМИНОАЛКИЛФЕНИЛОВЬ Х

ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения

BoBblx производных простых третичных аминоалкилфениловых эфиров общей формулы I

Π— (CH ) — X

5 о — в.

+3 где R — алкил с 3 — 4 атомами углерода;

Rg u Вэ каждый (одинаковые или различные)алкил с 2 — 3 атомами углерода или Rq и R3 вместе )p с атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

n — целое число 2 или 3, или их солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться, в частности, в качестве местных анестезирующих средств.

Известны способы получения вторичных аминоалкилфениловых эфиров, которые содержат в ортоположении низшие алкоксильгпге группы, такие как 2п метокси- или этоксигруппы, например Ч-н-бутил-2-(о-этоксифенокси) этиламин (1) или N-н-пропил-2-(о-метоксифенокси)этиламин (2). Эти способы основаны на взаимодействии соответствукппего 2-(о-алкоксифенокси) алкилбромида или -хлорида с соответствующим первичным амином при температуре кипения реакционной смеси. Получаемые продукты оказывают центральное гормозящее действие и. соответственно, симпатиколитическое и успокаивающее действие.

Известен также способ получения некоторых простых третичных аминоалкилфениловых эфиров, которые содержат в орто-положении низшую алкоксильную группу, метокси- или этоксигруппу, заключающийся в том, что соответствующий алкоксифенол подвергают взаимодействию с диэтиламиноэтилхлоридом или диэтиламинопропилхлоридом в этаноле при многочасовом кипячении реакционной массы в присутствии щелочи, например едкого кали (3).

Получаемые соединения проявляют некоторую местнук> анестезирующую активность, однако ни одно из них не имеет особого преимушества перец мроко известными для этой цели соединениями. kpo. ме того, установленсЬ что о-метокси- (диэтиламиноэтокси) бенэол, являющийся одним иэ представителей указанной группы соединений, вообще не оказывает местного анесгеэируклцег о действия.

Гоединения обгцей формулы l, их свойства и сгюсоб их получения в литератур не описанъг.

604481

Цель изобретения — получение соединений общей формулы, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению: описывается способ получения производных простых аминоалкилфениловых 5 эфиров общей формулы 1, заключаюшийся в том. что фенол общей формулы !!

ОН !

О

Π— R.ä где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

15 где R2, Нз и и имеют указанные значения, в среде органического растворителя, такого как этанол, при кипячении реакционной массы в присутствии конденсирующего агента, например, этилата натрия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Соли новых соединений можно переводить в свободные основания известными приемами, например взаимодействием с основанием или ионитом, а получаемые свободные основания можно переводить в соли добавлением неорганической или органической кислоты.

Установлено, что соединения общей формулы З0 проявляют значительное местное анестезирующее действие, в частности относительно глубины и продолжительности действия. Результаты биологических опытов показывают, что соединения общей формулы I оказывают боле заметное анестезирующее действие, чем известные соединения, в частности эффективность местной анестезии соединений общей формулы I примерно в 2 раза выше, чем лидокаина — диэтиламиноацет-2,6- ксилидида в идентичных условиях. Соединения общей формулы I особенно 40 пригодны для поверхностной анестезии и для продолжительной инфильтрации и областной анестезии, они имеют удовлетворительную низкую острую токсичность.

Пример 1. К 750 мл абсолютного этанола медленно добавляют 13,8 r (0,60 моля) разре- 45 занного на куски металлического натрия. После реакции всего натрия добавляют 49,8 r (0,30 моля) о-бутоксифенола. Раствор охлаждают в ледяной воде, после чего при размешивании быстро добавляют раствор 60,0 г (0,30 моля) гидрохлорида диизо- 50 пропиламиноэтилхлорида в 150 мл абсолютного этанола. Затем реакционную смесь кипятят с обра1ным холодильником в течение 5 ч.

Соли удаляют вакуумной фильтрацией и и филь|рата удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире, эфирный раствор промывают водой и экстрагируют избытком разбавленной соляной кислоты. Экстракты поцщелачивают концентрированной гидроокисью натрия и осадившееся основание два раза экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты сушат над карбонатом калия. После упаривания и перегонки получают 73,4 г (83%) сырого продукта с т.кип.

123 — 124 С/0,005 мм рт. ст,; ц 1 1,4940.

Вычислено, %: С 73,67; Н 10,65; N 4,77

С1 ь Нз !ч О2

Найдено, %: С 73,6; Н 10,5; N 4,60.

После перекристаллизации из этилацетата гидрохлорид имеет т.пл. 100,5 — 102,5 С.

Вычислено, %. С! 10,75;

С„Нэ1 !О, С!

Найдено, %: С! 10,8.

Анализы проводят с помощью газовой хроматографии.

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением 3,45 г (150 молей) натрия, 11,4 г (75 ммолей) о-пропоксифенола и 15,0 г (75 ммолей) гидрохлорида диизопропиламиноэтилхлорида в 200 мл этанола. Выход: 12,7 г (64%) про. дукта с т.кип. 109 — 110 С/0,001; п >

1,4961.

Вычислено, %: С 73,07; Н 10,46; N 501;

С! qHzeN%

Найдено, %. С 73,2; Н 10,5; N 496.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением 3,45 r (150 ммолей) натрия, 12,45 г (75 ммолей) о-изобутоксифеиола и

15,0 r (75 ммолей) гидрохлорида тиизопропиламиноэтилхлорида в 200 мл этанола. Выход целевого про. дукта: 11,2 r (51%) с т.кип. 111 — 113 С/0,001 мм рт.ст.; n 1,4920.

Вычислено, %: С 73,67; Н 10,65; N 4,77;

С в Нэ1ИО

Найдено, %: С 73,7; Н 10,7; N 4,91.

Пример 4. Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением 2,3 г (100 ммолей) натрия, 8,30 г (50 ммолей) о-изобутоксифенола и

8,6 r (50 ммолей) гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида в 150 мл этанола. Выход: 9,3 r (70%) продукта c T. KMII. 112 С/001 MM рт.ст; и 1,4942.

Вычислено, %: С 72,41; Н 10,26; N 5,28

C i s % a !Оз

Найдено, %: С 72,3; Н 10,4; N 5,30

Пример 5. Процесс проводят аналогишо примеру 1 с применением 1,15 r (50 ммолей) натрия, 8,30 г (50 ммолей) о-изобутоксифенола и

7,50 r (50 ммолей) 3-диэтиламинопропилхлорида в 150 мл этанола. Выход: 8,85 r (63%) продукта с т.кип. 104 — 106 С/0,003 мм. рт.ст; n 1,4914.

Вычислено, %: С 73,07; Н 10,46; N 5,0!

С1 Няэ МО2

Найдено, % . С 72,8; Н 10,6; N 4,95.

Пример 6. Процесс проводят аналогично примеру 1 с применением 2,3 г (100 ммолей) натрия, 8,30 г (50 ммолей) о-бутоксифенола и 9,2 г (50 ммолей) гидрохлорида пиперидиноэтилхлорида в 150 мл этанола, Выход: 4,4 г (32%) продукта с т.кип. 121 C/0,02 мм рт.ст.: и 1,5135.

604481

Способ получения производных простых аминоалкилфениловых эфиров общей формулы 1

Π— (СН )т! — К З

1. Патент США Р 2967201, кл. 260 — 570.7, 03.01.61.

2. Патент США г!а 3175006, кл. 260 — 501.11, 20 23.03.65.

3. Wright Н. 8., Moore М. B. ™1.оса! anestetica.

1,Some aryl alkamine ethers, 1. Am,Chem. $ос 73, а- 2281, 1951.

0Н

Составитель С, Плужнов

Техред К.Гаврон

Редактор Т. Загребельная

Корректор H . Яцемирская

Тираж 559 Поллисное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров С((P ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1926/3

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Вычислено, %: С 73,60; Н 9,81; N 5,05

С1 7 Н2 7 Й02

Найдено; %: С 72,6; Н 9,71; N 5/13.

Формула изобретения

Π— R1 где Ri — алкил с 3 — 4 атомами углерода;

Вз и R3 каждый (одинаковые или разлитые) алкил с 2 — 3 атомами углерода или R2 и R3 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;

n — целое число 2 или 3, или их солей, отличающийся тем,чтофенолобщей формулы !! где Rq имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где R, R3 и и имеют указанные значения, в среде органического растворителя, такого как зтанол, при кипячении реакционной массы в присутствии конденсирующего агента, например этилата натрия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: