Способ получения производных феноксипропиламина или их солей

 

Г

1. ав.фСОЮЗн-;-т

КАТИВШИ би лио f ему 44 с

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 603333 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 1? . 11. 75. (21) 21896 2 4/04 (23) ПриоритЕт — (32) 19 ° 11 ° 74 (31) А 9266/74 (33) Австрия (43) Опубликовано 15. 04. ?8. Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 290378 (51) М. Кл.

С 07 С 93/06

1асудврственный намытет

Саввтв й(нннстрав СССР на делам нзабретеннй н аткрытнй (53) УКК 547.233. .07 (088.8) Иностранец

Герхард Цельс (Австрия) P2) Автор. изобретения

Иностранная фирма . Хеми Линц AI" { Ав стри я ) {71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИПРОПИЛАИИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЯОСН2,СК ОН) Сн Мт1 +

/ ОСН,У Я 0 а

N — С-нк —.,(. дг.

Я

NHC0 — М

, (0 1

II г — 1;Н- 1.Н вЂ” HOI

OF гдето- - СН вЂ” Сне

0 ((г

0-СН - СН(ОН) СНг-ХН вЂ” 3 g

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных алканоламина, обладающих фармакологической активностью. В связи с этим соединения могут найти применение в медицине, ; В литературе широко описаны способы получения различных алканоламинов, обладающих . p -адренергической блоки.рующей активностью. l0

Так, например, известен способ полу:чения производных феноксипропиламина общей формулы

В1 / ОСНгСНт Не1тНВ .15

N— - C — NHx

ОН а ф ) заключающийся в том, что производное феноксипропана формулы. подвергают взаимодействию с аммиаком или амином.

Описан также способ получения производных пропаноламина общей формулта где. R — бензфурнл нлн индалил, R - 8 или алкил, .R -алкил,циклоалкил,алкенил или аралкил.

Способ заключается в том, ЧтО дИметилбензфуран или индол обрабатывают эпихлоргидрином в присутствии воды и щелочи. .Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных феноксипропиламина, содержащих в

II-положении к феноксипропиламиногруппе уреидогруппу, а в О-положенни аце.тильный остаток.

Описывается способ получения произ-водных феноксипропиламина общей формулы.I

603333 где Я вЂ” водород или алкил С(-С 1 добавляют 2,48 г 1-хлор-2,3окси (К—

К, — Одород алкил С -C бензил

t Ч °

-бензил-К -изолропиламино) -пропана и или фенил или В и В< вместе означают 25 ч при размешивании нагревают до кидвухвалентный,в соответствующих случа- пения. Затем под вакуумом удаляют меях разветвленный углеводородный оста- 6 танол, остаток подкисляют 1н.HCf,çêток c: 4-7 атомами углерода,в основной страгируют хлороформом и отбрасывают цепи, причем один или два из этих ато- хлороформовую Фазу. Кислый водный растмов углерода могут быть замещены кис- вор подщелачивают и несколько раз эк- о одом, серой или азотом. мом. Хлороформовый расъвор сушат и ynaa ë 1 Ь

Ривают. Остаток настаивают с горячим

Rg- р ветвленный алкильный остарастворителем и отсасывают выпавши ток СЪ - СьФ циклоалкил С1- С6 или кристаллизат цианоалкил С вЂ” Св, или их солей.

Выход N-((3-ацетил- 4-(3-N -бензилСпособ заключается в том, что щеизопропиламино-2-окси) -пропокси) -фениллочные соли фенолов общей формулы П )5 мочевины 0 6 г (58,3% от теории).

З После перекристаллизации из метилэтилН0 NH- <0-N кетона вещество имеет т.пл. 127-13p C.

146 мг К- (3- ацетил-4-(3 -М бензилА, пропиламино-2 -окси) пропокси)1 -фенилС0

20 мочевины добавляют .к предварительно где R, R и R> имеют указанные значе, гидрированной суспензии 15,6 мг пал1 ния, подвергают взаимодействию c coe" ладиевого угля (10%-ного) в 7,0 мл укдине инением формулы Ш сусной кислоты и при комнатной темпера,,Г Ъ туре гидрируют до окончания поглощех- сн- з

26 ния водорода. Отделяют катализатор, я» фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, алкализируют раствогде Х - группа, ром едкого натрия (РН 10), экстрагируют хлороформом, хлороформовый растГ 30 вор после сушки упаривают в вакууме, Он Сна Сн - маслянистый остаток экстрагируют многоН - хлор, бром или йод, кратным смешиванием с растворителем;

B водород или остаток, способ- затравливают кристаллом и отфильтровыный отщепляться.гидролитически или со вают полученные кристаллы. Выход Я- 13смесями эти ми этих соединений. 3g -ацетил-4-(.3 -изопропиламино-2 -окси)5 6%

П оцесс проводят при температуре ро с -пропокси)-фенилмочевины 72 мг (9, от 504С до температуры кипения реак-- от теории) . Т.пл. 124-126 С. Использ о оционной смеси в присутствии низших ванная в качестве исходного продукта алифатических спиртов, например мета- Я вЂ” (3-ацетил-4-окси) -фенилмочевина моso a-. О щепление защитной группы осу- 40 жет быть получена следующим o6paioM. т и и помощи каталитического 50,0 г 3-ацетил-4-оксианилингидроществляют при помощи ната калия 30 мин гидрирования на таких катализаторах, хлорида и 43,2 r цианата к как никель Ренея, окись плати ы сь платин др нагревают до кипения 1350 мл смеси эта

Отщепление защитно группы и руппы может про- иола с водой в соотношении 1:1, охлаж45 -5о изводиться в присутствии минеральных дают и оставляют стоять при — С в текислот, например солян соляной Соединения чеиие 10-15 ч для кристаллизации. формулы Х можно выделять из реак и лять из реакцион- Выход N-(3-ацетил-4-окси)-фенилмоченой массы в виде основани нований или солей вины 36,7 г (71,0% от теории) . T.пл.

Р

9 еим щественно с дикарбоновйми кис- 218-220 С. и Ьпиламино)-пропан может

Соединения формулы Х имеют несим5,0 r К -бенэилизопропиламина разметричный атом углерода. Поэтому они мешивают 2 ч при 50 С в смеси иэ 12 мл могут существовать в виде рацемата и в виде оптически-активных ант ных антиподов. метанола и 5 мл воды, метанол отгоняют тически-актив-58 в вакууме при 30 С, выпавшее основание

Разделение рацемата на оптически-акт вные антиподы може может производиться обыч- экстрагируют эфиром, эфирный раствор ю . Осным образом, например, путем обРазования сушат сульфатом натрия и упаривают. смерных солей с оптически-ак" таток перегоняют в вакууме. Т. кип. тивными кислотами, например винной кис- (0,05 мм) 91-92 С. Выход 7,0 г (86, е

6% лотой, камфарносульфоновой кислотой и .60 от теории) °

Пример 2. К 1,0 г К-(3-ацетил. П о и м е р 1 . К 0,5 г N -(3-аце- -4-окси)-Фенилмочевины добавляют 50 мл тил-4-окси)-фенилмочевины добавляют этанола 5,27 г 1-хлор-2-окси-3-(N20 мл метанола, вводят раствор 0,68 г -бензил-Х-трет-бутиламино)-пропана и едкого калия (85%-ного) в 5 мл воды 65 раствор 1,36 г щелочи (85%-ный KOH) .

603333

Реакционную смесь 23 ч нагревают до промывают ацетоном и эфироМ и сушат. кипения под азотом, спирт отгоняют в Т.пл. 211-213 ° С. вакууме, к остатку добавляют воду, под- Пример 5. Получение N — - f3-аце-! кисляют НС1, экстрагируют хлороформом, тил-4- (3 -N-бензил-Я-изопропиламино-1подщелачивают водный слой и снова зк- 5 окси)-пропокси.)-фенил-Я-диэтилмочевины, страгируют встряхиванием с хлорофор- т.пл. фумарата 110-112 С, производитмом. После сушки экстракта безводным ся аналогично примеру 1. сульфатом натрия растворитель отгоня- для отщепления N-бензилгруппы пуют в вакууме, остаток экстрагируют тем каталитического гидрирования 111мг горячим эфиром, затравливают кристал- )0 N- (3-ацетил-4-(3 -N-бензил-К-иэопропиллом и через некоторое время отфильт- амино-2! -окси)-пропоксн)-фенил- К -дировывают выпавший кристаллизат. этилмочевины добавляют в предварительВыход М вЂ (3-ацетил-4-(3 -Я-бензил1 но гндрированную суспензию никеля Ре-трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси1 — нея в 6,5 мл этанола и гидрируют при

-фенилмочевины 1 15 г (54 0 от теории). комнатной температуре до окончания

t t !

Т. пл. (из ацетона) 14 5-147 С . поглощения водорода.

Отщепление бензильной группы путем Длительность реакции 5 ч. каталитического гидрирования произво- Катализатор отделяют, растворитель дится как описано в примере 1. Получен» отгоняют в вакууме, маслянистый останый М-(3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино- ток растирают с эфиром, затравливают

-2! -окси)пропокси -фенилмочевина-гидро- 20 кристаллнэацию и спустя несколько чахлорид имеет т.пл. 19 -197 С! сов отфильтровывают выпавшие кристалПолучение исходного продукта производится по аналогии с примером 1. Выхо Я- (3-ацетил-4-(3-изопропил1-хлор-2-окси-3-(Я -бензил-.g-òðeò-1 ó- амнно-2 — окси}-пропоксн)-фенил-М-дитиламино) -пропан имеет т .кип. (0,05 MM)25 этилмочевины 65 мг (73 от теор ) .

105-107 С. Пример 6. 0,06 г натрия растIl р и м е р 3. 0,5 г 34-(3-ацетил воряют в.80 мл этанола, добавляют 0,5 г

4-окси)фенил- N ìåòèëìî÷åâèíû раство- М-(3-ацетил-4-гидрокси)-феннлмочевиряют в метаноле, добавляют раствор 0,2 ны и после этого прибавляют 0,56 г калия в 25 мл метанола, затем 0,5 г 30 1,2-эпокси-3-(М-бензил-М-трем-бутил), 1-хлор-2-окси-3-трет-бутиламино-пропан аминопропана. Реакционную смесь,нагрею гидрохлорида и 45 ч нагревают до кипе» вают при 100 С в закрытом сосуде в тення, чение 5 ч, затем для достижения прозРастворитель отгоняют в вакууме,oc- Рачной Реакционной смеси добавлЯют хаток растворяют в метиленхлориде, ор- 35 8 мп волг н Реакцию продолжают еще 5 ч ганнческую фазу экстрагируют, встряхивают с раствором едкого натра н водой Растворитель Отгоняют в вакууме,ос-! сушат сульфатом натрия и упаривают B таток поглощают хлороформом, непроревакууме. агировавший @сходный продукт отделяют

Полученная таким образом Я-(3-аце- 40 пуT scTÐe Æeea e с 1Н водным Раство тил-4- (3-трет-бутиламино-2 -окси) про Ром едкого натра, органическую фазу покси)-фенил-Я -метилмочеъина крнстал . после сумси отгоняют, остаток насыщают лизуется после затравки и зкстрагиру- эфиром н выпавший кристаллнзат Отса- .. ется горячим эфиром. 3 .пл. 332-134 С.

ВыходИ- (3-ацетил-4)-3 -Б- бензилр H M e p 4. K 1,0 z N (3 аце 4 (1,5)-мочевины добавляют 18 мл метано- ич нилмючеъииы составляет ла, 0,8 г 1-хлор-2-окси-З-.крей-бутиламинопропан-гидрохлорида, 0,5 r едко- ПОСЛеДУющее каталитнческое дибенэйго кали (854-ного) и 2 мл воды и раз- 50 лнрование проводят аналогично примемешивают 27 ч прн 50 С. Растворителв ру 1. отгоняют в вакууме, остаток принимают. Пример 7. 14,2 мг палладиевов 1н.НсС и несколько раз промывают ук- го угля предварительно гидрируют в 7мл сусным эфиром. Водный раствор подщела-. этилового спирта, содержащего 8,1 мг ивают 4н.едким натром, несколько раз 55 соляной кислоты, добавляют 100,8 мг экстрагируют встряхиванием с метнлен-. Я вЂ” 13ацетил-4(3 -М-бензил -Я вЂ иэоФ хлоридом, органическую фазу сушат суль- пропнламино-2 -окси) пропокси) -фенилфатом натрия и отгоняют в вакууме. .Я -диэтнлмочевнны, приготовленной ана-.Остаток, содержащий основание,Я- ;логично примеру,1, и гидрируют до окон (3-ацетил-4-(3 грет-бутиламино-2 -ок" чання поглощения вОдорода. Длительси)-цропокси) фенил-3!-пентаметилен ность реакции 2 ч. (1,5) -мочевины, для получения фумарата Катализатор отделяют, фнльтрат упаРастворяют в 5 мл ацетона, добавляют ривают в вакууме, остаток растворяют раствор 0,1 г фумаровой кислоты э 5 мл в воде, подщелачивают раствором едкого ацетона, затравливают кристаллизацию, натра н полученное основание экстрагивыпавшие кристаллы отфильтрс.бывают, Q 65.ðóK(ò встряхиванием с этилацетатом, Пос603333

М вЂ” L3 aöeòèë-4-(3-трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси) -фенил-N/ ди-н187 ОС;

N-(3-ацетил-4-(3-трет-бутиламиноf

-2 -окси) — пропокси) — фенил — N — ди — н— пропилмочевина,т.пл. фумарата 164 †1 С; !

N-(3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино"2 -окси) пропокси) -фенил-N/-ôåíèëìoчевина,т. пл . основания 159-164"С;

М-(3 — ацетил-4 †(3 †трет †бутилам

2 -окси)пропокси| -фенил-.И- тетра-! метилен (1,4) -мочевина,т.пл. фумара a 218-220оС. !

Я-(3-пропионил-4-(3 †.трет-бутиламино — 2 -окси)-пропокси) †фенилмочевина, т.пл. фумарата 204-207 С;

N — (3 — пропионил — 4-(3 †трет †бутиламино-? -окси)пропокси1 -фенил-Я - метилмочевина, т.пл. фумарата 134—

136 С; !.„ !

М вЂ” (>-пропионил †4 †(3 †тр-бутиламино вЂ? — о. :сиl пбопокси1 — фенил-3ч †ди†(>5 бутилмочевина, т.пл. фумарата 184- 45 ле сушки безводным сульфатом натрия, остаток обрабатывают горячим эфиром, затравливают крисгаллизацию и спустя некоторое время отфильтровывают выпавшие кристаллы. Выход 62 мг (76,6% от 5 теории) . Aналогично примерам 1 — 5 могут быть получены:

_#_ — (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-

-2 -окси)пропокси) — фенил — N -диэтил— мочевина,т.пл.основания 110 †1 С; (-(3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино!

О

-2-окси) пропокси) -фенил-Ю -диметилмочевина, т.пл. фумарата 205-208 С;

1»!-3-(ацетил-4-(3-трет- бутиламино-2 — окси)пропокси) — фенил — g этилмоче- 5 вина,т.пл. фумарата 196-198 С;

N (3 ацетил-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси)-пропокси1-фенил- Ы -изопропилмочевина, т.пл. основания 87-90С;

М- (3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси) -пропокси) — фенил- -бутилмочевина,т.пл. фумарата 215-217 С;

N- (3-ацетил-4-(3 -трет-бутиламино/

-2 -окси) -пропокси) -фенил-1Ч -втор. бутилмочевина,т.пл. фумарата 215217 С; 25

Ы- (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-!

-2-окси) -пропокси) -фенил- К -трет-бутилмочевина,т.пл.фумарата 213-215 С; ъ«Г-, f"

М вЂ (-ацетил-4 †(3 -изопропиламино-2 —

-окси) -пропокси) -фенил-диметилмочеви-30 на, т. пл. основания 103-107 С. !

" — (3 — ацетил — 4 — (3 — циклопропиламино—

-2-окси)-пропокси) -фенил-N †диметилмочевина,т.пл. основания 80-83 С;

N- Ь-ацетил-4-(3-трет-бутиламино- 35

-2-окси)-пропокси) -фенил-N -метил-И-этиломочевина,T.ïë. Фумарата 195197"С

«! /

" †(3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-!

-2 -окси)-пропокси) -фенил- N ìåòèë40

М -бутилмочевина, т. пл. фумарата 192195ОС этилмочевина,т.пл. основания 107.109 С;

N (3-пропионил-4-(3-трет-.бутиламино/

-2 -окси) пропокси) — фенил — К -диметилмочевина, т. пл. фумарат а 199-202 С; (-(3-пропионил-4-(3 -трет бутиламино-2 — окси)пропокси) — фенил-N †тетраметилен (1,4) -мочевина, т.пл. фумарата 208-211 С;

N-(3 — пропионил-4-(3 †трет †бутиламино — 2 — окси)пропокси) — фенил — М -3 †ок! t сапентаметилен(1,5)-мочевина,т.пл. фумарата 19 3-195 С;

N-(3-бутил-4-(3-трет-бутиламино-2 -окси)пропокси) — фенил — N -пентаметилен (1,5) — мочевина, т.пл. фумарата 167 †1 С;

N- (3-фенилацетил-4-(3 -трет-бутил! амино-2-окси)пропокси)-фенил -N— пентаметилен (1, 5) -мочевина; т,пл . основания 117-118 С;

N-(3-бензоил-4-(3-трет-бутиламино= -окси)-пропокси)-фенил-И -пентаметилен (1,5) — мочевина, т.пл . основания 120-123 С;

N- (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино! !

-2 — окси) -пропокси1 — фенил- Я вЂ” метил—

-М вЂ” изопропилмочевина; т. пл. основания 105 †107;

М-(3 — ацетил-4-(3 †тр-бутиламиног

-2 -окси) — пропокси) — фенил-И/-метил-N -н-пропилмочевина,т.пл. фумарата

176 †1 С;

Н- (3-бутирил-4-(3/ -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокси) -фенил-N -диэтилмочевина, т. пл. основания 5658оС;

N- (3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси) -фенил-К.-метилЯ вЂ” бензилмочевина, т.пл. фумарата

211 — 2) 4 C.

Формула изобретения

1. Способ получения производных феноксипропиламина общей формулы 1

В-»

NH- (0 — Ж я

О

0-(,н — Сн он}Сн; ин-в, а где 11 †. водород или алкил „ -C!,, R - водород, алкил С,-С!,! бензил или фенил или В и К„ вместе означают двухвалентный,в соответствующих случаях разветвленный углеводородный остаток с 4-7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены кислородом, серой или азотом, Rg алкил С! С5! фенил/

11>-разветвленный алкильный остаток

С вЂ” С, циклоалкил C„-С или циано— алкил C Св, или их солей, о т л и603333

1О.где К - группа

Не 1- СНА- CR- ахи 0

I Г .

0Н бн, — бн3

3M MH- á0-

», 31

3= С-О

СоставителЫ л.Иоффе

Редактор Т.Девятк Техред Н.Бабурка: Ко ректорС.1.арасиняк

Заказ 1675/63 Тирах 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам ивофретений и открытий

1130Й, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

C».лиал ППП Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 ч а ю шийся тем, что щелочные со» ли фенолов общей формулы Il где R KE и R> имеют указанные значе ния, подвергают взаимодействию с соединением формулы III 4

Х-Сн,-я Е Q

Hat - хлор, бром, или йод, В водород или остаток, способный отщеплятъся .гидролитически или со смесями этих соединений, 10 при температуре от 504С до температуры кипения реакционной смеси s присутствии иизржх алифатических спиртов с пос-, ледующим выделением целевого продук, та в виде свободного соединеНия иЛи

l6 соли.