Способ получения производных триазолоизохинолина

 

(11)- 591149

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ .(61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24. 05. 74 (21) 2026958 /04

Соаи Советских

Сециалмстмиаскмх

Республик (51) N. Кл.в

С 07 0 471/04

С 07.2 249/16//

//А 61 К 31/41 (23) Приоритет

25 163/7. 3

397 89/7 3 (32) 25.05.73

22. 08.73 (ЗЗ) Великобритания

1ооударотвеннмй комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (43) Опубликовано30.01.78.Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 27.01.78 (53) УЙК 547.792,9.

° 07 (088. 8) Иностранцы

Амедео Омодеи-Сале, Пиетро Консонни (Италия) . н Леонард Дж. Лернер (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Группо Лепетит С.п.А. (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛОИЗОХИНОЛИНА

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных триаэолоизохинолина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных, симм»триазоло j5, 1-а1изохинолина взаимодействием 1-аминоизохинолина с натриламн с последуюшей циклизацией полученного производного 14 -(1-изохинолннил)-ацетамидина в присутствии:,окислителя fl) 10

Однако реакция 1-аминоизохинолина с избытком трифторацеторитрила при комнатной температуре в течение 65 ч дает К(1-изохинолинил)-трифторацетамидин с выходом 75%. Обработка последнего тетраце- 15 татом свинца при кипячении в бензоле с последуюшей хроматографической очисткой

: лриводит к 2-тпифторметил-симм-триазоло

15, 1 а1 -изохинолину с выходом только .

407. Кроме того, пропесс длителен и нужна 20 хроматографическая очистка целевого .продукта.

С целью повышения выхода целевого про дукта, упрошения процесса и расширения ассортимента получаемых продуктов пред- йа

2 лагается способ получения производных триазолоизохинолина обшей формулы

Ъ где A - группа СН -СН или СНаСН;

R - водород, амино-, меркаптогруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, трифто1 метил, незамешенный или замешенный 1-2 метнльными группами пнридил, незамешенный фенил или фенил, замешенный алкилом с 1,4 атомами углерода,алкокси-, алкенип оксн-, алкинипоксигруппой, в которых ал-кил, алкенил или алкиннл с 1-4 атомами углерода, галогеном, трифторметилом, метипендиокси-, цикпопропилокси-, цикпобутилок сн-, циклопентипоксн-, циклогексилоксиили бензилоксигруппой, диалкиламино- или нитрогруппой;

R u R независимо друг от друга - во2 дород или алкоксигруппа, где алкил с 1-4

5! 1144

4

Я И и

3. Й

X группа

О

c3r с

HR уМЕ

Ю оя

rs93 с

I где й, R1 и .Р- имеют указанные значения, циклиэуют кипячением в органическом

40 растворителе в присутствии сильного основания с последук»цим выделением tfeEEesoro продукта или в случае, когда А-группа

СН-СН, дегидрированием полученного соеди, нения.

Оба ревгента - соединении общих формул(Й) и (Й1), могут применяться в виде оснований или в виде соответствующих кислых илн основных солей. Так, соединение формулы (Ц) . может применяться в виде его хлоргидрвта, в то время . как соединение формулы(Й1), если oElo является тиоциановыми кислотами, может быть использовано в виде его солей с щелочным металлом, или если

5, имидоэфир, оно может использовано в виде его хлоргидрата.

Предложенный способ может осуществляться как в виде двустадийного процесса с выделением соединения формулы (1Ч), так и без выделения последнего. Предпочтительным является выделение промежуточ50

60 атомами углерода, путем взаимодействия соединения общей формулы, ф! где д и р имеют укаэанные значения, с соединением обшей формулы

Rz (Й) где К имеет укаэанные значения; где К - алкил с 1 3 атомами углерода, о при 60 -160 С в присутствии кислого катализатора, полученное соединение .обшей формулы

I5

30 .35 ных продуктов формулы(\Ч), которые обла дают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Конденсацию 2-амино-3,4-днгидроизохинолина формулы (П) с соединением формулы (Ш) осуществляют нагреванием в течение о

3-30 ч при 60-) 60 С, предпочтительно с использованием избытка реагента формулыф).

Реакпию проводят в присутствии кислых веществ, предпочтительно галогенводорода, вводимого в реакционную смесь. Наиболее удобным является использование в качестве катализатора гвлогенводородной соли реагента соединения формулы(!И).

Так, например, реакшцо осушествляют, нагревая 1 моль 2-амино-3,4-дигидроизохинолинона1 с. 1,5 моля этилового эфира эенэимидной кислоты и 0,1 моля хлоргидрвта этого эфира. Конденсацию предпочтительно проводят,в вакууме.

Реакционную смесь, содержащую 2-бензимидоиламино 3,4-дигидро-изохинолинона-1 формулыф), растворяют, например, в алканоле, где влкил с 1-4 атомами углерода, добавляют основной катализатор, например

0,5 моля сильного основания, такого как гидрид натрия или алкоголята щелочного металла, где алкин с 1-4 атомами углерода, и кипятят 3-8 ч с обратным холодильником.

Целевые продукты выделяют обычными способами, такими как упаривание раствори теля, растворение твердого остатка в не-. амешиваюшемся с водой органическом растворителе, промывание этого раствора водой, упаривание органической фазы с последующей кристаллизацией остатка или хроматографией нв колонне.

Для выделения промежуточного соединения формулы(!Ч) реакционную смесь стадии конденсации промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, упаривают с последующей кристаллизацией остатка от упвривания.

В качестве соединения формулы (III ) лучше использовать. имидаты, цианамяды, производные циановой и тиоциановой кислот.

Дегидрированием полученных соединений

:получают соединения, где А - группа СН-СН.

В качестве дегидрируюших средств могут быть использованы-сера, М -бромацетамид, бром, тетраацетат свинца, ацетат ртути, хлоранил, дихлордицианохинон и двуокись марганца.

Реакцию осуществляют в присутствии растворителя, предпочтительно инертного органического, например бензола, диоксан6 тетрагидрофурана, четыреххлористого угл рода и т.п. Дегидрируюший агент может äñüбавляться в том же количестве, что и триазолоизохинолиновое соединение идн же в

591149

2-(о толуил) 39

87 236-237

81 203 204

83 206 207

76 77

107 108

125-127

85-86

72-7 3

143-144

2 о-Толуимидная

3 м-Толуимидная

4 п-Толуимидная

2-(м-толуил) 2-(п-толуил) г

2 фенил

2-(хлорфенил) 5 Бензи мидная

2-(и-хлорфенил) 67 235 236 м Хлорбензимидная соответствуюшем молярном избытке, если применяется двуокись марганца.

По завершении реакции и удалении ката лизатора фильтрацией полученный раствор выпаривают досуха, получая остаток, который сразу же может быть очишен известными способами, например хроматографией на колонне, дистилляцией в вакууме, если остаток представляет собой жидкость, или перекристаллизацией из соответствуюшего растворителя, в случае твердого продукта.

Предложенный способ дает лучшие выхо ды, чем известный, например, по целевому способу выход 2-фенил-симм-триазоло(5, 1-а) изохинолина 66% (на 2-амино-3,4-дигидроизохинолинон), в то время как по извесь ному выход. этого соединения 35% (на

l-аминоизохинолин), 2-метил-5, 6-дигидро-симм-триазоло(5, 1-а) изохинолин получают по целевому способу с общим выходом 85% (на 2»амино-3,4-дигидро-l (2Н)-изохинолинон), в то время как при применении известного способа выход этого соединения

25% (на 1-аминоизохинолин). Остальные соединения являются новыми.

Полученные соединения также могут переведены в их кислотно-аддитивные соли, которые получают взаимодействием основания с соответствуюшей кислотой. К предпочтительным солям относятся соли минеральных кислот, например хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат и т.п., и соли органических кислот, как сукцинат, бензоат, ацетат, и -толуолсульфонат, бензолсульфо нат, малеат, тартрат, метансульфонат, циклогексилсульфонат и т.п.

Пример 1. 2-(м-метоксифенил-5,6-дигидро-симм-триазоло(5,1-а)изохинолин.

Смесь 16,5 г 2-амино-3,4-дигидроl(2H)-изохинолинона (О, 1.0 моль), 27 r

6 о-Хлорбензимидная этилового эфира,м -метоксибензимидной кислоты (0,15 моль) и 2,15 г хлоргидрата этилового эфира этой кислоты нагревают

5 ч в вакууме $200 мм рт.ст) при 90 С и 2 ч при 125 С, затем добавляют 3,50 г этилового эфира м -метоксибензимидной кислоты (0,02 моль), смесь нагревают еше о

16 ч при 125 С в вакууме. IBce летучие вешества удаляют отгонкой при 125 С/5 мм рт.ст. Твердый остаток может быть использован без очистки для циклизации или после промывки водным бикарбонатом натрия и водой, мажет быть очпшен кристаллизацией из этанола для выделения промежуточного 5 продукта - 2-(-метоксибензимидоиламино)-3,4-дигидро-l (2H)-изохинолинона, т.пл.

176»177 С. Сырой продукт реакции циклизуют кипячением с обратным холодильником в течение 5 ч в 150 мл этанола, содержа20 шего 1,2 г (0,040 моль) 80%-ного гидрида натрия. Смесь упаривают досуха в вакууме, растворяют в хлористом метилене, органический раствор промывают водой и упаривают,остаток кристаллизуют из 50 /-ного

25 этанола и получают 20 r (72%) целевого о соединения, т.пл. 94-96 С.

Циклизацию очишенного промежуто пюго . продукта можно проводить в соответствии

ЗО с вышеописанным способом.

Пример ы 2-31. Взаимодействием

2-а мино-3, 4-дигидро-1 (2 Е() -изохин оли нона с. этиловым эфиром имидной кислоты в присутствии его хлоргидрата аналогично приме3 ру 1 получают. 2-8-5,6-дигидро-симм-триязол(5, 1-а) изохинолнны. В таблице приведены имидная кислота, заместитель В в положении 2, константы полученных изохинолинов и т.пл. соответствуюших промежуточных

40 имидоиламиноизохинолинонов.

174-175

79 228 230

63 65

2 (3 пиридил) 151-152

2 (3,4,5 три метоксифенил) 161»162

2 (3,5 диметок сифенил) 12

124-126

2-(и-пропоксифе нил) м-Пропоксобензимидна

1 16-1 17

112 113

2«(3,4 метилен» диоксифенил) 16

14 7-148

72 246 248

2-(4-пиридил) 17

158-1 59

60 м-Трифторметилбенэимидная

60 . 197 198

63 208-2 10

2-(и-фторфенил ) 105 106 м-Ф торбензимидwas

2-(3,4-циметил» фенил) 20

143 144 имидная

2 (м-изопрокси фенил) и-Иэопропокснбензими дна я

68

106»107

2-(и-пентилокси феннл) 22

7 1-73

76-7 8

2-(м-аллилоксифенил) 24

96 97

3 й-)Гйорбенэимидная

9 Ацетимидная

10 Никотинимидная

11 3,4,5-Триметоксибенэимидная

3, 5-Диметоксибенэимидная м-Этоксибенэимид ная

1 5 м-Бензилоксибенэимидная

3, 4-Метилендиоксябензимидная

Изоникотинимидная

3, 4-Диметилбенз»м-Пентилоксибенъимидная м-Биклопентилоксибензимидная м-Аллилоксибензимидная м-Пропаргилокснбензимндная

2-(а-хлорфрнил)

2-метил

2- м-етоксифенил) 102-103

2-(м-бензилоксифенил ) 2-(мтрифторметил 147»148 фенил) 2-(мциклопентилоксифенил) 2-(м-пропагилокси- 113-114 фенил) Продолжение таблицы

59!149 й-Нитробензимид ная

2-(Мнитрофенил) 197 198 26

89 221-222

2 (ц«диметиламинофенил) tt-Лиметиламин обензимидная

2-(ц-фторфенил) И-Фторбензими дная

81

63-65

2 атил

Пропионимидная

Валеримидная

75

2-м-бутил

135/0,05

2 {м-бутоксифенил) 80

М-Бутоксибензимидн

61 63

Пример 32. 2-Амино-симм триазоло |5,,1-а) изохинолин. 2

Смесь 28 г хлоргидрата 2-амино-3,4дигидро-1 (2Н)-изохинолина (О, 142; моль) и 6,25 r цианамида (0,149 моль) в 270мл безводного ацетонитрила кипятят 2 ч с об» ратным холодильником, охлаждают и выпав- и ший осадок выделяют фильтрацией. Получен ный хлоргидрат 2 гуанидино-3,4 дигидро-1 (2Н)-изохинолинона перехристаллизовывают из этанола, т.пл. 261 С (разл.), и добавляют к 17,4 r 97%-ной гидроокиси ,натрия в 700 мл,80%-ного этанола, смесь кипятят 7 ч с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, твердый остаток растворяют в воде, рН смеси дово дят до 7 уксусной кислотой. Выпавший твердый продукт фильтруют и получают

23,4 г (89%) целевого соединения с т.пл.

3,64-165 С (из этанола).

41

Пример 33. 5,6-Дигидро-симм-триа золо(5, lw) изохинолин, Смесь 3,24 г 2-амино-3,4-дигидро-1(2H}-изохинолинона (0,02 моль), 3,2 мл формамида (0,08 моль) и. 0,02 г пиперидинацетата нагревают 15 ч при 140 С после чего летучие вещества отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 1О мл этанола, затем в раствор добавляют 0,1 г

80%-ного гидрида натрия и нагревают 5 ч с обратным холодильником. Растворитель упаривают досуха, твердый остаток экстрагируют несколькими порциями кипяшего гексана. Полученный органический раствор (25 мл) два дня выдерживают в холодильнике, затем выпавший твердый продукт вы.

Продолжение табпишл деляют фильтрацией и получают г (30%) целевого продукта, тлл. 84-85 С.

Пример 34. 2-Меркапто-5,6-дигидро-симм-триазоло 5, 1-а1 изохинолин.

К 1,98 r хлоргидрата 2-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-изохинолина (0,01 моль) до бавляют 0,97 г тиоцианата натрия (0,01 моль) B 5 мл воды при комнатной температуре и 5. мин перемешивают, охлажо дая смесь до О С. Твердый осадок промы» вают холодной водой, затем нагревают до о

140 С в открытом реакционном сосуде

20 мин, смесь охлаждают, твердый остаток кристаллизуют из 60%»ного этанола и по-. лучают 1,7,.r {81%) 2-тиуреидо-3,4-дно гидро 1 (2Н} -изохинолннона т.пл. 225 С, 0,66 г которого (0,003 моль) нагревают

18 ч. с обратным холодильником с 0,099 г

80%-ного гидрида натрия (0,0033 моль) в 10 мл изопропанола. Уцариванием растворителя получают твердый продукт, который растворяют в воде, после чего раствор подкисляют no pH 5 уксусной кислотой.

Твердый осадок выделяют фильтрацией, перекристаллизовывают из 80 /-ного этанола и получают 0,45 г (74%) целевого соедио пения, т.пл. 236-238 С.

Пример 35. 8,9-Диметокси-2-(м-метоксифенил)-5,6-дигидро симм-триаз ло-(5 l»»a) изохинолин.

Соединение получают аналогично примеру

1 из 2-амино-5,6-диметокси-3,4-дигидро-1(2H)-maoxwonana и этилового эфира метоксибензимидной кислоты, т.пл. 132133 .С.

591149

11

Пример 36. 8-Метокси-2-(м-метоксифенил)-5,6щигидросиммтриазопоф, 1-а)

Йэохин олин.

Соединение получают аналогично примеру . 1 иэ 2-амино- бметокси3,4дигидро-l (2Н}3 изохинолина и этилового эфира метоксибено зимидной кислоты, т.пл, 132-133 С.

Пример 37. 2-(мметоксифенил)-симм»триазоло15, 1-a) изохинолин.

IO

35 r влажной двуокиси марганца взвешивают в 200 мд бензопа и смесь 3 ч кипи»тят с обратным холодипьником, затем добав ляют раствор 2,77 г (0,010 моль) 2-(М»

-метоксифенил)-5, 6-дигидро-симм-триаэоло

$5,1-а) нзохинолина в 30 мл абсолютного бенэола, кипятят еше 6 ч с обратным холо» пильняком, после чего выдерживают в тече ние ночи, затем добавляют 20 r влажной двуокиси марганца, полученную взвесь

8 ч кипятят с обратным холодипьником. По охлаждении твердый катализатор отфильтро вывают, бенэольный раствор высушивают в вакууме, полученный остаток перекристаллиэовывают из этилацетата, выход 1,4 г, т.пл. 159 160 С.

Согласно другому варианту целевое сое динение можно получить с выходом 70% путем обработки 1,5 М количеством серы при 200 250 С.

- ° 30

Пример 38. 2-Фенил-симм»триазоло 5, 1-а) изохинолин.

В условиях примера 37 и исходя из

2-фенил-5, 6-дигидро-Симм-триазоло (5, 1-а1 изохинолина получают целевое соединение, о выход 56%, т.пл. 157-158 С (иэ этила-. цетата).

Пример 39. 2-Фенил-симм-триазоло 5, 1-а) иэохинопин.

Смесь 0,5 r (0,002 моль) 2-фенил5,6-дигидро-симм-триаэоло 5,1-а)изохинолина и 0,28 r {0,002 моля)К -бромацетамида в 10 мл четыреххлористого углерода кипятят 5 ч с обратным холодильником.

Полученный кристаллический осадок фильт- 45 руют и растворяют в хлористом метилене, затем промывают бикарбонатом натрия, раст» воритель упаривают, полученный остаток перекристаллиэовывают нэ этилацетата, вью ход 79% т.пл. 159-161 С.

Аналогичными способами получают следуюшие соединеия:

2»(п-метоксифенил)-5,6-дигидро-симм-триазоло(5, 1-а изохинолин;

2-(o-метоксифенил)-5, 6- дигидро-симм-триа55 золо 5, 1-а) изохинолин;

2-(м-цикпопропоксифенил}-5,6-дигидро-сими. триазоло(5,l-а изохинолнн;

2-{м-цнклобутоксифенил}-5,6-дигндро-симмтриазоло1 5,1-е)иэохинопнн;

12

2-(М-изобутоксифенил)«5, 6-дигидро-симытриаэоло 5, 1 -а изохинолин;

2+4-(трей -бутокси)-фениЯ-5, 6-дигидро-симм-триаэоло (5, 1-а) изохинолин;

2(уа-изоамилоксифенил)-5,6-дигидро-симмтриаэоло $5, 1-а « иэохннолин;

2»(М-циклогексилоксифенил)-b, 6-дигидро-симм-триаэоло (5, 1-а) иэохинолин;

2-(2-пиридил-5, 6»дигидро-симм-триазол (5, 1-а1 изохинолин;

2-(2, 6-диметил4-пиридил-5, 6-дигидро-@иьрь триазоло (5, 1-е) изохинолин;

2-(2 метил-4-пиридил)-5,6-дигидро-симМтриазоло (5,1 а|изохинопин;

2 -(М-этилфенил)-5,6-дигидро-симм-триаэоло(5,1-а)изохинолин;

2-(миэобутилфенил}-5,6-дигидро-симм-триаэопо(5,1а)изохинолин;

2-(М-фторфенил)-симм-триазоло (5, lw) изохинолин;

2 (м-бензипоксифенил)-симм-триаэоло (5, 1-а) изохинолин

2-{М-этоксифенил)-оимм-триазоло (5, 1-а) изо хин олин;

2-(м-аллилоксифенил}-симм»- триазоло (5, 1- изохинолин

2-(м-пропаргилоксифенил)-симм-триазоло

15,1а1изохинолин;

2-(3,4-метилендиоксифенил)-симм триазоло 5, 1-а) изохинолин;

2-(м-пропоксифенил)-симм-триазоло $5, 1-в) иэохинолин;

2«(М-циклопропоксифенил)-симм-триазоло 5,1-а1иэохинолин;

2-(M-изопроксифенил)-симм»трназоло (5, 1-а) изохинолин

2-(4 циклобутоксифенил)-симм-триазоло

f5,1-а)изохинолин;

2-(M-циклопентилоксифенип)-.симм»триазоло (5, lw) иэохинопин;

2- { м-бутоксифенил }-симм-триазоп о 5, 1а) изохинолин

2.-(м-(трет-бутоксифенил} -симм-триазоло f 5, 1а) изохинолин;

2- {II-диме тиламинофенил)-Симм-триаэоло (5, 1-а) иэохинолин;

2-(П-фторфенил }-симм-триазопо (5, 1а) иэохинолин

2-(tI-хлорфенил)-симмм-триазоло )5,1w)Hao» хин олин

2-(м-пентилоксифенил)-симм-триазол(5, 1-а) изохинолин 2»(м-циклогексилоксифенил)-симм-триазол 5,1-а| изохинолин;

2-{м-изоамилоксифенил)-симм-триаэол 5,1-а изохинолин;

2-(2,6-диметил-4-пиридил)-симМ-трназол 5, 1-Й) иэохинолин;

2-(м -этилфенил }-симм-триазол (5, 1»а) изохин олин.