Способ получения производных 6-аза-3н-1,4-ьензодиазепинов или их солей

я>ввзввт

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

С оциалистинеских

Республик

К ПАТЕНТУ (6f) Дополнительное к патенту (22) За явлЕно 04.04.74 (21)201 2 61 5/2 3-04 (23) Приоритет - (32) (бц лл. (л

С 07 0 471/04

Гооударстеенны и комитет

Совете Инннотрое СССР оо делам нэооретеннй н открытий (33} (31) (43) Опубликовано15.02.78.Бюллетень № 6 (53) УДК 547.892.07 (088.8) (45) Дата опубликований описания 30.01.78

Иностранцы

Вальтер Фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Дегусса" (фРГ) (7Ц Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-АЗА-ÇH-1,4«

«БЕНЗОДИАЗЕПИНОЭ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 (ан,) „- боя, I ",О

Ж вЂ” С

1 Гбн-Вг д N 6 Nð

Ф кн — С °

), Ж г б

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензодиазепинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Йель данного изобретения - получение новых ценных соединений — достигается синтезом указанных соединений, основанном на известной реакции тй -алкилирования молекулы бензодиазепин» fl), Описывают способ получения производных О-аза-ЗН-1,4-бензодразепинов обшей формулы Х где и- обозначает целое число от 1 до 4; и - алкильная группа с 1-4 атомами

gI лерода;

К - атом водорода или гндроксил нац группа

?,?„- атом азота или Я() - группа ь К - обозначает водород, хлор, фтор, трифторметильную группу или их солей.

Группа -С(О)-СНК - может сушест« вовать также в изомерной или таутомерной форме -С(О К )СНСпособ заключаетстт в том, что соединение общей формулы Д где g и Й имиот приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с соI единением формулы 1Ц

Х-(СН ) -К

2 I

583667 где И. и и имеют названные значения и Х

1 является атомом хлора, брома .или йода или взидогруппой.

Способ осуществлю в среде раствори- э теля при 30-.60 С прщ почтнтельно йри добавке обычных связывающих кашалоту средств, квк шейочны4:..карбонаты,. пиридин или другие обпгчнь е третичные. аь цць . И качестве рвстиоритеелей обычно применяют диоксан, диметилформвмид, диметилсул фоксид, ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ацетон.

Основные соединения обшей формулы 1 могут переводиться известными методами в соли. Как анионы для этих солей исполу зуются известные и применяемые в- терапии остатки кислоты,Если соединения формулы Х содержат кислые группы, то они могут переводить ся обычным образом в щелочные, аммониевые„или замешенные аммониевые соли.

В качестве замешенйых- аммониевых солей используются в.чвстности, соли третичных влкиламинов, низших аминоспиртов, а также бис- и три-..(-окси-влкил)-амины (вл- 2 кнльцые радикалы соответственно с 1-6 углеродными атомами), как триэтиламин, вминоэтвнол и . ди-(оксиэтил)-амин.

Из солей соединений могут опять полу-. чаться обычным. образом свободные основания, например, обработкой раствора s .органическом средстве, таком как спирты (метанол) сода или натровый щелок.

Те,соединения формулы I, которые со . держат ассиметрические атомы углерода. и, 33 как правило, получаются как рацематы, могут известным образом, например с помощью оптически активной кислоты, расщеплять ся на оптически активные изомеры. Но мож

-46 но. также сразу применять оптически актив» ное исходное вещество, причем в этом слу чве в качестве конечного продукта получа ется соответствующая оптически активная или геометрически изомериая в этиленовом:

45 ряду форма.

Пример 1. 1-Ацетилметилб-феннл

-6-аза-7 хлор»1,2 дигидрсо-ЗН-1,4-бензо»див зепион-(2).

Ю

К смеси из 27 г (0,1 моль) 5-фенил-8, -а за-7-хлор-.l,2-оксидигидро-3Н-1,4-6ензсидиазепинона (2), 400 мл диоксана и 40 мл диметилформамяда добавляют в атмосфере аз а и рн йрэмешнвмп при койкой $5 температуре 3,3 r. гндрида натрии (80% в белом медицинском масле). Через ЗО мин, добавляют 15,1 г бромацэтона н нагревами при перемешнванни в течение 6 ч до 40 С,:: причем с интервалом 2 ч добавляют соотвеч4г ственно эще остальные 3. г бромааетона»

Смесь ьыпвриввют в вакууме, остаток роост воряют в эфире, эфирный раствор Hoc;KDJlb ко раз экстрвгируют путем встряхивания с 5% нвтрового щелока, высушиввют,сгущают p,о 100 мл. Продукт реакции медленно выкристаллизовывается. Его перекристаллизовыввют из этанолв. Получают продукт с т . пл. 176 С и выходом 2 r.

Пример 2.-1-Ацетилметил-5-(о-хлорфенил )-6-аза-7-хлор-1,2-дигидро-3Н 1,4-бензодивзепинон-(2)-окись(4.) .

К смеси 32 r 5-(о-хлорфенил)-6-вза-7-хлор 1,2äèrèäð0-3Н-1,4-бензодиазепинон-(2)-окиси(4) и 250 мл диметилформа мида при перемешивании при комнатной температуре добавляют 3,3 r гидрида натрия ,(QQf, в белом масле). Спустя 30 мин добавляют 13,5 r хлорацетонв в 30 мл ди метилформвмидв. После изотермической реакции реакционную смесь подогревают в течение 1 ч до 60 С при перемешиввнии.

3втем еше один рвз добавляют 5 r хлора.цетонв в 20 мл диметилформвмида и вновь о в течение 1 ч производят подогрев до 60 С..

Реакционную смесь после добавления 20 мл этанола заливают до 1 л водой. Осевший продукт реакции первкриствллизовывают из этанолв. Полччвют продукт с выходом

15 г и температурой аоспламенения

)112-113,5 C.

Формула изобретения

1. Способ получения производнык &-аза»-.

»ЗН-1,4-бензодиазепина цбшей формулы в.

tl - означает целоо число от 1 до 4;

I1- алкильная группа с 1-4: атомами yr лерода;

R> атом водорода или гидрокснльная

ГРУППа, 34й- атом азота или КО - Группа и

R водород, хлор, фтор илн трифторметнльная группа, или нх солей,.о - и ч а ю шийся тем что соединение ощеи формулы

593667. Составитель Г, Коннова

Редактор Л, Новожилова Текред,3. фанта Корректор С. Ямалова

Заказ 273/4 Тираж 559 Подписное .

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.- Ужгород, ул. Проектная, 4

5 где R g H R g имеют приведенные выше значения, предварительно переведенное в coat». щелочного металла, подвергают взаимадей» ствию с соединением общей формулы 1П

Х-(Сн ) -Са

2 ri где К и п имеют укаэанные, выше значения;

Х» атом хлора, брома или йода иди ази6 догруппа, в растворител"., при 30-60 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР пв заявке М 1931802/

23-04, кл. С 07 П 471/04, 1973.