Способ получения 11 -окси-18метилэстрановых соединений

 

Д % А

° о о, 1. ь„<„тс,,д

Социалистических (Jl) 576957 республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14.07.75 (21) 2153657/04 (5!) М. Кл С07 У 1/00 (23) Приоритет — (32) 15.07.74 (3! ) 7409512 (33) Нидерланды (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (53) УДК 547.689.6 (088.8) (45) Дата опубликования описания 17.11.77

Гасударственный намнтвт

Саввтв Иннистров СССР пв делам иэавретвннй и открытий (723 Автор изобретения

Иностранец

Хендрик Паул де Йонг (Нидерланды)

Иностранная фирма

"Акцо Н. В." (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11P — ОКСИ вЂ” 18 МЕТИЕЗСГРАНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

СН1

1н, (r) Изобретение относится к новому способу получения 11P - окси - 18 - метилэстрановых соединений, обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения 11P - оксн -18метилэстрановых соединений гидроборированием метилового эфира 18 - метил - h () - эстрона с последующим окислением полученного продукта.

Исходный продукт в известном способе в свою очередь получают полным синтезом с использованием больпюго количества стадий (1 J. Выход целевого продукта по нэвестнс!му способу, основанному на многостадийном полном синтезе стероидного соединения, низкий.

Целью изобретения является упрощение процесса и повьтпкние выхода целевого продукта.

Предлагается способ получения 11P - окси - 18-метилэстрановых соединений! общей формулы! где Rt — два атоьв водорода, атом кислорода или этилендиоксигруппа;

Rs — sToM кислорода, этнлецциоксигрулпа, либо вместе атом водорода и р-0-ацетильная группа, или

5 вместе а-метильная и р-0-ацетнльная группы, а двойт ная связь находится в положении 4,5 илн 5,6, заключающийся В том> что 11!5 oKGN » «13

- метилгонановое соединение общей формулы I1 и, t$ где Rt н йз им:ют значения, указанные выпю, а двойная связь находится в положениях 4,5 или 5,6, подвергают взаимодействию в инертном растворителе с ацилгипойодитом, получаемым !и situ из

20 йода и ацилата тяжелого металла в присутствии радикального инициатора при 50 — 150 С, полуюнное при этом 1IP - окси - 13 - йодьютилгонановое соединение превращают действием триметилхлорсилана в пиридине в 11P - триметилсилиловый эфир, 25 который подвергают взаимодействию с диметиле используются в качестве первой стздюи способа вводят одитом с сбразовпяем 11Pонановсго соединения. Ацилльно получают in situ из изводного тяжелого металла, ропионаты или бензсаты мей и четвертой подгрупп Пе, например ацилатсв серебра, очтителен тетраацилат свинца, свинца, который образует с гипойодит Д цилгилсйсдит группу в 11P - гнпойсдитную и внутримолекулярном прев1р - окси - 13 - йсдметильнсе очтительнс проводят, испольсуспендированлсе исхспнсе м по отношению к реагентам как углеводород, например тилцнклсгек сан, или хлсриро, например дихлорметан, четыд или гексахлорбутадиен, довинца и йод, и если необходинапример карбонат кальция, нагревают при перемешнвании. оводить при нормальном или и и, например, при температуителя с обратным холсдилььность реакции зависит от темтеля. При использовании йода и в циклогексане при кипячен>ы ьником реакция, как правило, с. Обычно температуру выдер150 С. реакции можно облучать реакмым или ультрафиолетовгям дпочтительно в реакционную альнъй ини иатор для той же авление азобисизобутиронитриприятное действие на длительчество радикального юициатотическим. Хорошие результаты чествами 0,1 — 0,25 г моль хороших выходов к стае ство ой смеси должно быть таким, ь стероида присутствовало по моля J . Предпочтителен нексда, обычно не более 1,5 г моль роида. Количество тетраацилата в г.молях, долххно быть по

|м количеству йода, но предпсчформамидом в прис щелочного металла с тонодонором, после зом 11р - окси- 18по Вольфу — Кюкнеру

11P - окси - 13 - мети формулы II, котор исходных веществ, на в реакцию с ацилгип

° окси ° 13 - йодме гипойодит предпоч йода и ацильного пр такого как ацетать1 таллов первой, втор риодической системь ртути и свинца. Пре например тетраацета йодом диацилат и а превращает 1IP - ок группу, после чего и ращении образуется соединение.

Эту стадию пре зуя растворенное и соединение в инерт растворителе, тако циклогексан или м ванный углеводоро реххлористый угле р бавляя тетраацетат мо, слабую щелочь реакционную смесь

Реакцию можно и повышенном давле ре кипения раство ником; Продолжите пературы и раствор тетрьацетата свинца с обратным холо закан швается за 1 живают между 50 и

Для ускорения ционную смесь ви светом. Однако п смесь вводить ра к цели. Например, до ла оказывает благ ность реакции. Ко ра не является кр.достигают с ко

1 г моль стероида.

Для получения йода в реакцио чтобы на 1 r ° мо крайней мере 0,5 торый избыток и йода на 1 г,моль с свинца, выраже крайней мере рав сТВНМ алкильнсгс ссецР;-1е L. si оследующей обработкой прсполученчьй таким сбра арбальдегид восстанавливают

По предлагаемому способу сиансвые соединения сбщей тительнс большим. Обычно используют 1,5- 3 r моля тетраацилата свинца на 1 г моль йода.

Продолжительность реакции непосредственно связана с количеством использованного йода. В

5 случае большого избытка йода время реакции должно быть сокращено,.чтобы избежать повторной реакции 11P - окси - 13 - йодметильного соединения с сбразовмщем 11р - ацилтэцтойодита и из него 11P-окси - 13-дийодметильного соединения. ОбразоваI 0 ние последнего соединения неблагоприятно влияет на выход целевого 11р - окси - 13 - йодметильного соединения.

В кипящем щпслогексане и в присутствии ради. кальногс цициатора продолжительность реакции в

15 случае использования 0,5 — 1,0 г моля йода на ! г,моль стероида составляет 10 — 30 мин, в случае использования примерно 1,5 г.молей йода на

1 r моль стероида реакция заканчивается через несколько минут.

20 В 11р - окси - 13 - йодметилгснановом соединея и, полученном на первой стад и, 11 - оксигруппу временно зашищают путем перевода ее в простой эфир. Запета путем перевода ее в сложный эфир неэффективна, потому что в условиях следующей

25 стадии реакции сложноэфирная группа также вступает в реакцию.

В качестве простого защитного эфира используют триметилсилиловый эфир. Этерификацию в простой эфир проводят, например, при взаимодей30 ствии 11Р -оксистероида с триметилхлорсилансм в растворителе, например пиридине, и при низкот температуре, Согласно описанному способу 11P - триметилснлилсвьй эфир 11р - окси - 13 - йодметилгонанового соединения затем вводят в реакцию с диметилфсрмамидом в присутствии алкильного соединения щелочногo металла с последующей обработкой протснодснсром.

В качестве алкильного соединения щелочного металла предпочтительно использовать литийалкилы, Примерами таких соединений, предпочтительно используемых в изобретении, являются алкиллитиевые соединения с 1 — 4 атомами углерода, на приме р метиллитий, этиллитий, бутиллитий.

Реакцию проводят при комнатной температуре в безводю1х условиях в инертном растворителе, например диэтиловом эфире или гексане. Образовавшееся при этом диметиламинокарбинсльное соединение в виде его литийалкоксида затем разлагают с образованием 18-карбальдегида с помощью протонодснора, В качестве протонодонора хорошие результаты дает вода, Могут быть также использоваша разбавленньй раствор хлористого аммония или органическая кислота, например щавелевая.

Реакцию разложения можно проводить путем выливания реакционной смеси после реакции с Лимегилформамидом в воду, содержащую, например, растворенньй хлористьй аммоний или щавелевую кис лоту. 18- Карбальде гид эк страгируют, например, ме. 7(9 7 соединений являются 1IP - окси - Ь - эстрен - 3,17. 4"

- дион - 3,17-диэтиленкеталь; 1!Р,17Р- диокси- Ь 50 тиленхлоридом, экстракт упаривают, а остаток om- шают, например, хроматографией, 11р - окси - 18 - карбальдегидное соединение также может находиться в его изомерной форме (18а-+1 1Р.карболактол/циклический гемиацеталь), с которой оно находится в равновесии.

Восстановление 18 - карбальдегида в 18 - метильное соединение эффективно проводят по методике Вольфа — Кижнера, причем карбонильное соединение превращают в гидразон или семикарбазон, а гидразон или семикарбазон разлагают щелочью, Это разложение осуществляют под действием гидроокиси калия или алкоголята, например этилата натрия. Предпочтительно используют модификацию Хуанг — Минлона, при которой разложение проводят в высококипящем растворителе, например диэтиленгликоле, а воду, образующуюся во время реакции, отгоняют.

11P - окси - 13 - метилгонановые соединения общей формулы I, используемые в качестве исходных соединений по описанному способу, могут быть замещены в различных положениях кольцевой системы, например, оксогрулпой и предпочтительно ее функциональными производными в положении 3 и/или 17, свободной или сложно- или простоэтерифицированной гидроксильной группой в положениях 1,2,3,4,5,6,7,15 и/или !6. Во время процесса гидроксильную группу предпочтительно защищают алкильной группой, такой как метильная или этильная, в положениях 1,6,7,9,11а и/или 16, и/или насыщенной или ненасьнценной алкильной группой с

1 — 4 атомами углерода, такой как метильная, этильная, изопропильная, винильная, этинильная, изопропенильная, пропадиенильная или бутепильная, в положении 17а рядом со свободной или просто- или сложноэтерифицированной гидроксильной группой в положении 17Р, Функциональными производными оксогруппы являются кетализированные оксогруппы или оксогруппы, превращенные в их энольные производные, такие как простые и сложные эфиры энолов Кроме того, исходные продукть. также могут иметь двойные связи, например, в положениях 4,5-, 5,6-, или 5,10-.

Предпочтительными примерами исходных эстрен - 3 - он - 3 - этиленкеталь - 17 - апетат; 11Р- окси - Ь - эстрен- 17- он- 17- этиленкеталь; Ь

4 4

- зстрен - 11/3, 17P - диол - 17 - ацетат; 11Р -окси-Ь- эстрен - 3,17 -; 3P,1 lg- диокси - Ь - эстрен-17 - он - 3 - ацетат - 17 - этиленкеталь; Ь - эстренS

11Р, 17P ° диол - 17 - ацетат; 11Р, 17(- диокси - 17 ts

- метил - Ь - эстрен - 3 - он -3-этиленкеталь - 17 ацетат и соответствующее 17 - этильное соединение;

11P - окси-Ь - эстрен - 17 - он - 17-этиленкеталь и т.п, Известные эстрановые соединения без 11!3оксигруппы могут быть легко превращены в исходные соединения для процесса согласно изобретению, например микробиологическим путем: путем ввея

l0

35 дежуря l lc - оксигрутшы цри использовании микроорганизмов Asperg !!иа ochraceus, Phizopus nigri.cans или Pestalotia rogena, с последующим окислением l lа- оксигруппы, например, хромовой кислотой в ll-кетон, после чего 11-кетон превращают в

11P - оксизстрановое соединение восстановлением, например, боргидридом натрия. Таким образом превращают, например, 19 - нортестостерон в l lа-окси ° 19 - нортестостерон микробиологическим путем, последнее соединение вводят в реакцию с реактивом Джонса, получая соответствующей 11,17.

- дикетон (Ь4 - эстрен - 3,11,17 - трион), после чего защищают оксогруппь1 в 3 - и 17-положении этого

3,! 1,17 - трикетона, переведя их в кетальные группы, и превращают зто соединение в 1P - окси - Ь .эстрен - 3,1" - -дион - 3,17 - дикеталь восстановлением боргидридом натрия, !

1р - Оксигруппа также может быть введена микробиологическим путем, например, с помощью микрооргаш1зма Cur vu I ar ia Iunata.

При ме р 1. а) Суспенчируют 19,8 г тетраацетата свинца (трижды промытого циклогексаном) и 3,86 г йода в 350 мл ш1клогексана. Смесь кипятят 20 мин с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 9,9 г 3,17диэтиленкеталя 11P - окси-й - эстрен- 3,17 - диона с и 0,69 г аэобисиэобутиронитрила, после чего смесь кипятят с обрагным холодильником еще 20 мин.

Реакш онную смесь фильтруют, фильтрат промывают водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Получают 12,65 г остатка, который обрабатывают 25 мл этанола и оставляют на ночь при — 20 С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 6,21 г 3,17 ° диэтиленке-таля 11р - окси - 18 - йод-Ь - эстрен - 3,17 - диона, т.пл. 143-144 С.

Подобнъ.м образом превращают в соответствующие 18- йодсоединения 3 - этиленкеталь - 17ф.

- ацетат 110, 17!l - длокси - Ь - эстрен - 3 - она; 17Р ацетат Ь4 - зстрен - 11Р, 17!3 - диола; 17

-этиленкеталь 11/I - окси - Ь - эстрен - 17 - она н 3 °

-этиленкеталь - 17P - ацетат 1lP, 17P - диокси - 17а- метил - - эстрен - 3 - она.

Растворяют 6,2 r 3,17 - диэгиленкеталя llP-окси - 18 - йод - Ь - зстрен - 3,17 - диона в 42 мл сухого пиридина. Раствор охлаждают до 0 С, затем в течение l час прибавляют 6 мл триметилхлорсилана, после чего реакционную смесь перемешивают

2 час при 0 С, затем выливают в 0,5 мл ледяной воды. Отфильтровывают кристаллы н сушат нх в вакууме при комнаткой температуре над KQH. Получают 6,44 г 11P - триметилсилилового эфира

3,17 - диэтиленкеталя 11P - окси - 18 - йод-Ь - эстрен - 3,17 - диона с т.пл. 155 C. Подобным образом превращают другие 11P - оксн -18

-йодсоединения, пр<веденные в примере la, в соответствуюцр,е 11P - триметнлсилнловые простые эфиры. у

50 б) Растворяют 1, триметилснлиловь эстрен ° 3,17 - дио высушенного над К ляют 2мл 1,5 М рас эфире при переме1 течение 1 час при к прибавляют 1,5 мл мида. Сразу образует тят 1 час с обратнь вают в воду и эк

Органический слой фильтруют и улар. остатка хроматогра смесью толуола и э

Получают 11Р 18а - з

1

- эстрен - 3,17т.е. циклогемиацетал эстрен - 3,17 - ди т,пл. 144 — 146 С (с р

Подобным образ триметилсилиловые

lб, превращают в эпокси - 18а - оксив) Суспендируют

-Ь - зстрен - 3,17(циклогеьяицетадя)

80 мл диэтиленглик

Затем прибавляют зина. Смесь нагреваю этой температуре lб натной температуры, порошкообразной г этиленгликоля, Реак

200 С, отгоняя фра ких температурах. С

200 С, затем охлаж ры, выливают в 2,5 л ванин, перемешивают ровывают выпав нейтральной реакции вакууме. После пере1 получают 2,4 r 3,17метил -Ь - эстр

181 С. Кислотный метил-Ь - эстрен4

Подобным обра полученные на era ствующие 1 1P - окси

Таким образом, с путем и с хорошими ны 11P - окси - 18 - м которые ранее по путем полного спите

S г 3,17 - лиэтилеик=та.. ь - 11P эфир l lP окси - 18 . йод -h в 50 мл диэтилового эфира, Н. K этому раствору прибаввора бутиллития в диэтиловом нанни реакционной смеси в мнатной температуре. Затем перегнанного днметилформая липкий осадок. Смесь кипяхолодильником, затем вылитрагируют метиленхлоридом. т над сульфатом натрия, ают в вакууме досуха, 0,9 г руют на 27 г окиси кремния ацетата (9:1) с 2% пиридина. окси - 18а - окси - 18 - метилдион - 3,17 - диэтиленкеталь, llP- ozqg = 18- форьял-, н - 3,17 - диэтиленкеталя, зложе ние м), м другие 18 - йод - 11P фиры, полученные в примере оответствующие 11Р, 18а

8 - метильные соединения, .

3,4 г 11P - окси- 18-формилдион - 3,17 - диэтиленкеталя в 33 мл 100%-ного этанола, ля и 33 мл гидразингидрата. ,8 r дисолянокислого гидрадо 100 С и выдерживают при ас, затем охлаждают до компосле чего прибавляют 12 r роокиси калия и 240 мл дионную смесь нагревают до сии, кипящие при более низесь выдерживают 1,5 час при ют до комнатной температуледяной воды при перемеши. ще 1 час, после чего отфильтосадок, промывают до водой и сушат нри 70 С в ристаллизации из зпнацетата этиленкеталя 11Р окси - 18- 3,17 - диона с т,пл. 178ролиэ дает llp - окси - 187- диОн. м другие циклогемиацеталн, б, превращиот в соответ. v - М 4ЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ гласно изобретению простым

ыходами могут быть получетил - эстрановые соединения, сь трудоемким и сложным где 11 — два атома водорода, атом кислорода илт1 этилендиоксигруппа; аз — атом кислорода, этилендиоксигруппа, либо вместе атом водорода и P - О - ацетильная группа, или вместе а-метильная и P - О - ацетильная группировки, а двойная связь находится в положении 4,5 или 5,6, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 11P - окси - 13 - метилгонановое соединение общей формулы 31 где Rq u Ra имеют значения, указанные выше, а двойная связь находится в положениях 4,5 или 5,6, подвергают взаимодействию в инертном растворителе с ацилгипойодитом, получаемым из йода и ацйлата тяжелого металла в присутствии радикального инициатора при 50-150 С, полученное при этом 11P - окси - 13 - йодметилтонановое соединение превращают действием триметилхлорсилана в пиридине в 11P - триметилсилиловый эфир, который подвергают взаимодействию с диметилформамидом в присутствии алкильного соединения щелочного металла с последующей обработкой протоноцонором, после чего полученный таким образом

11P - окси ° 18 карбальдегид восстанавливают по

Вольфу — Кижнеру и целевой продукт выделяют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию с ацилтипойодитом проводят при соотношениях 0,5 — 1,5 г.моль йода на 1 г.моль стероида и

0,5 — 3 г моль ацилата тяжелого металла иа 1 г моль йода.

3, Способ по п,l, отличающий ся тем, что в качестве ацилата тяжелого металла используют тетраацетат свища.

4. Способ по п,l, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют циклогек сан.

Формул изобретения

1. Способ получе эстрановых соедине

11р - окси - 18 - метилобщей формулы 1

5. Способ по п.l, о тли чаю щи и с я тем, что в качестве радикального инициатора используют азобисизобутиронитрил.

6. Способ по п, l, отличающийся тем, что в качестве алкильного соединения щелочного ме576957

Составитель Т, Илюхина

Техред И, Аидреячук

Редактор Л. Хорина

Корректор А. Лакида

Закаэ 2956/704

Тираж 553 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретениа и открытия

113035, Москва, Ж-35, Раушскаа наб., д. 4/S

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4 талла используют алкиллитиевые соединения с чис. лом атомов углерода в алкильной группе 1-4.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве протонодонора используют воду.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 11е 3787395, кл. 260-239.55, 22.01.74.