Способ получения производных 3(3 оксо-17 -окси-6,7- метиленандростен-4-ил-17 )-пропионовой кислоты

,, r (11) 576956

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К IlATÅHÒÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.12.72 (211 1870515/04 (23) Приоритет — (32) 22.05.72 (31) 255855 (33) США (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 17.11.77 (51) M. Kn. С 07 1 1/00

Гасударственный комитет

Саавта Министров СССР

ll0 делам изобретений н открытий (3) УЛ < 547.689 6 07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Глен Эдвард Арт (С)ее А) Иностранная фирма

"Мерк энд Ко., Инк" (CIHA) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П1)ОИЗВОДНЫХ 3 - (3-ОКСО-17Р-ОКСИ-б,7-МЕТИЛЕНАНДРОСТЕН-4-ИЛ-17а)-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ОН

ГНСН,C00Z

20 (1) s рй R, X, Y s PH атомами углерода в положениях 1 и 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со щелочным пгд25 ролизующим агентом, образующийся при этом 3 ь кот )рой Н - меi)))I, Изобретение относится к способу получения нов»)х производных 3 - (3 - оксо- 17Р- оксн - 6,7.

- метиленандростен - 4 - ил - 17а) - пропионовой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами. 5

Пред)тагаемьгй способ основан на реакции получения оксикислот щелочным гидролитическнм расщеплением лактонов. Применив известную реакцию к соответствуклцим лактонам 6,7 - метилен - 20спироксен - 4 - дионов - 3,21 ряда андростанов, 10 получают новые производные этого ряда, обладающие высокой физиологи*ской активностью.

Прсдлагаегся способ получения производных

3 - (3 - оксо - 17(- окси- 6,7- метиленандростен4 - ил- 17m) - щюпионовой кислоты общей 15 формулы

Х вЂ” водород, У вЂ” два атома водорода, Z — атом водорода или фармагаевттг юсасн приемлемый солеобразуяаций катион, пунктирная. линия между атоаами утлерода в положениях 1 и 2 кольца указывает íà возможное присутствие двойной связи, заключающийся в том, что стероидный дактою

I6,7- метттлен- 20- спироксен- 4- дтеона - 3,21 формулы

576956

ОН

-СН,С11,COOM (???) 6,7 - метилен - 20 - спи-! орспироксен - 4) - диона ° лизующим средством удобрением стероида в спирте, ноле, и нагреванием полу. занным водным щелочным ом, например с водным щелочного металла, такой гидроокиси калия. Спирт лизоваиной смеси, остаэкстрагируют органическим ающимся с водой, наприодный раствор подвергают нием гидролизованного его собой соль соответ. ксо - 17/ - окси - 6,7- 17 - ил) - пропионовой твенным вь1ходом., применяемые в качестве но получать реакцией метиния с содержащим кислответствующим 20 - спительно высушенной смеси ии гидрида натрия в мине4246 молей) и 9,81 r избыток) йодистого трирживаемой в атмосфере о температуры примерно т 50 мл сухого диметилростью, чтобы не происхобразование. Полученную и температуре примерно

2,5 час до вступления в натрия. К образованной иной смеси, содержащей опия, выдерживаемой в и в атмосфере азота, ремешивании при комиат3,0 г (0,0947 молей) 203

-(3 - оксо - 17P - окси - 6,7 - метиленандростен - 4

- ил - 17й) - пропионат формулы в которой R, Х, У и пунктирная линия между атомами утлерода в положениях 1 и 2 имеют приведенные значения, а М вЂ” катион щелочного гидролизующего агента, или вьщеляют или подкисляют и получают соответствующее производное свободной пропионовой кислоты формулы I .

Реак цию лактонов роксен - 4 - (или 19-3,21 со щелочным чо осуществлять раств например в этаноле, ме ченного раствора с ук гидролизующим средс раствором гидроокиси как гидроокиси натри, затем унаривают из ги точный водный раствор растворителем, ие сме мер хлороформом, и лиофильной сушке с п лак тона, представляю ствующей 3 - (3-метиленандростен - 4кислоты с почти количе

Стероидные лакто исходных веществ, удо лида диметилоксосульф род в. 3-ем положении роксадиеном - 4,6.

Ниже приведены меры (1 и 2) получения исходных лактонов.

П ри мер1.Кт

1,8 r 56,37 -ной диспер ральном масле (О, (0,04246 молей + 5 o-нь метилсульфоксония, в азота и охлажденной

10 С, медленнс добав сульфоксида с такой ск дило избыточное пен смесь перемешивают и

20 С в течение пример реакцию всего гидрида таким образом реакци метилид димепшоксос почти безводном состоя быстро добавляют при п ной температуре раствор спироксадиен - 4,6 - она - 3 в 5 мл диметилс,ьфоксида. Реакция протекает в течение ночи при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь затем вводят примерно в 100 мл смеси льда с водой; Полученную водную смесь экстрагируют двумя порциями по 100 мл эфира и соединенные экстракты промывают тремя порциями воды по 25 мл. Промытый эфирный экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают

10 досуха под вакуумом. Полученную желтую пену весом примерно 3,9 г суспендируют в петролейном эфире и получа: >т раствор добавлением бенэола.

Полученный раствор хроматографируют на колонке с окисью алюминия (при соотношении 30 вес.ч.

15 окиси алюминия на 1 вес.ч. неочищенного продукта реакции), смоченной петролейным эфиром, Колонку элюируют смесью эфира с петролейным эфиром (10:90) до элюирования минерального масла.

Затем повышают содержание эфира в элюирующем

g растворителе на 10% с получением смеси эфира с петролейным эфиром при соотношении компонентов 60:40, Упаривание элюата с соотношением

60:40 приводит к получению 6Р, 7P - метилен - 20-спироксен -,4 - она-3 в вице масла. Затем для

25 элюирования колонки применяют повышенные концентрации эфира, доходящие до 100%. После упариваиия элюата, содержащего 100% эфира, получают почти чистый 6Р, 7P - метилен - 20 - спироксеи.

- 4 - он - 3 в виде кристаллов. Каждую фракцию, 30 образующуюся при хроматографии, обрабатывают этими кристаллами в виде затравки. Фракции, частично или полностью кристаллизующиеся, соединяют и получают примерно 900 мг 6Р, 7P - метилен20 - спироксен - 4 ° она - 3. После перекристаллизаЗ6 ции из эфира, дважды из гексана, а затем из метанола получают аналитически чистый 6,7 - метилен - 20 - спироксен - 4 - он - 3 с т.пл. 153 — 155 С.

По указанной методике, но при использовании в качестве исходного материала 20 - спироксадиен

40 4,6 - диона - 3,21 (вместо 20 - спироксадиен - 4,6она -3) с примерно эквимолярным количеством метилида диме тилоксосульфония получают 6Р, 7Р

-метилен - 20 - спироксен - 4 - дион - 3,21 и 6Р, 7Р

- ме тилен - 20 - спироксен - 4 - дион - 3,21, Пример 2. Смесь 369 мг (0,00131 моля) 2,3 дихлор - 5,6 - дицианобензохионона, 14,4 мл сухого диоксана и 309 мг (0,0010 моля) 6п, 7а- метилен20 - спироксен - 4 она - 3 нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение примерно

3 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют примерно 15 мл этилацетата и этилацетатный слой отделяют и промывают 1,0н, водным раствором гидроокиси натрия и водой до отсутствия гидроокиси натрия в промывных водах. Промытый этилацетатный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, упаривают и получают пример.чо

335 мг красного масла, которое хроматографируют с помощью колонки с силикагелем (30:1), смоченным петролейнъ|м эфиром. Колонку элюируют смесью эфира с пагролейным эфиром, сначала в ч",5

20 r

3(ЗД

4(50

55 соотношении 10:90, затем 20:30 и наконец 30:70, Упаривание элюата с соотношением 30:,0 приводит к получению кристаллов, которые после перекристаллизации сначала из смеси эфира с петролейным эфиром, из эф.-.ра, а затем иэ этилацетата, содержащего небольшое количество петролейного эфира, образуют примерно 71 мг почти чистого ба, 7й- метилен- 20- спироксадиен- 1,4- она - 3.

В соответствии с указанной методикой, но при использовании в качестве исходного стероида бф, 7Р- метилен - 20 - спироксен - 4 - она - 3 вместо бй, 7й- метилен - 20 - спироксен - 4 - она - 3 получают бр, 7Р - метилен - 20 - спироксадиен - 1,4 - он - 3.

Аналогично, применяя в качестве исходного стероида бй, 7й- метилен- 20- спироксен- 4- дион- 3,21 или бф, 7P - метилен - 20 - спироксен - 4 дион - 3,21, получают бй, 7й - метилен - 20 спироксадиен - 1,4 - дион - 3,21 и 6Р, 7P - метилен

20 - спироксадиен - 1,4 - дион - 3,21.

Пример 3. К 177 мг бр, 7P - метилен - 20 спироксен - 4 - диона - 3,21, растворенного в 4 мл этанола, добавляют 4,5 мл водного 0,1 М раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают до температур ры кипения с обратным холодильником в течение

4 час. Этанол упаривают из реакционной смеси под вакуумом и остаточную водную смесь разбавляют дополнительным количеством воды. Полученную смесь экстрагируют хлороформом, а затем эфиром и/остаточный водный раствор (который содержит натриевую соль гидролизованного лактона) подвергают лиофильной сушке. Получают 3 - (3 ° оксо17 P - окси - 6P, 7P - метиленандростен - 4 - нл

17й) - пропионат натрия с почти количественным выходом, т.пл. 241 — 244 С (с разложением) .

В соответствии с указанной методикой, но при использовании 0,1 М водного раствора гидроокиси калия вместо водного раствора гидроокиси натрия получают с почти количественным выходом 3 - (3оксо - 17P окси - 6P, 7P - метиленандростен - 4-ил17й) - пропионат калия.

При использовании в качестве исходного стероида 6 3, 7P - метилен - 20 - спироксадиен - 1,4I диона- 3,21 получают3 - (3 - оксо- 17- окси-6Р, 7P - .метиленанцростациен - 1,4 .- ил - 17й) пропионат натрия с т.пл. 185 193 С (c разложением) и 3 - (3- оксо - 17|1 - окси - 6P, 7Р метиленандростадиен - 1,4 - ил - 17й) - пропионат калия.

Аналогично, используя в качестве исходного материала бр, 7P - метилен - 20, - спироксен - 4 трион - 3,11,21, получают натриевые и калиевые соли 3 - (3,11 - диоксо - 17 - окси - 6P, 7Р метиленандростен - 4 - ил - 17й) - пропионовой кислоты, а при использовании в качестве исходного материала 6Р, 7P - метилен - 20 - спироксен - 4 - ол

I IP - диона - 3,21 получают натриевую и калиевую соли 3 - (3 - оксо - IIP 17P - диокси - 6P, 7Pметиленандростен - 4 - ил - 17l - пропионовой кислоты.

П р и мер4.К 177 мгбД7Р- метилен-20спироксадиен - 1,4 - триона - 3,11,21, растворешгого в 4 мл этанола, добавляют 4,5 мл 0,1 М раствора гидроокиси натрия. Смесь щелочного характера нагревают до температуры кипения и кипятят в течение примерно 4 час. Этанол упаривают из реакционной смеси под вакуумом и полученную смесь разбавляют дополнительным количеством воды.

Полученную смесь экстрагируют хлороформом, а затем эфиром и остаточный водный раствор (кото. рый содержит натриевую соль пщролнэованного лактона) подвергают лиофильной сушке. Получают

3 - (3,11 - диоксо - 17tl - окси - бф, 7Pметиленандростадиен - 1,4 - ил - 17й) - пропионата натрия с почтя количественным выходом, В соответствии с указанной методикой, но при использовании 0,1 М водного раствора гидроокисн калия вместо водного раствора гидроокиси натрия

t получают с почти количественным выходом 3 (3,11 - диоксо - I7tI -,окси - бф, 7P - метиленандростадиен - 1,4 - ил - 17й) - пропионат калия.

При использовании в качестве исходного стероида 6,7 - метилен - 20 - спироксадиен - 1,4 - ол11) - диона - 3,21 получают 3 - (3 - оксо - 11Р, 17р° диокси - 6P, 7tl - метнленандростадиен - 1,4 - ил17й) - пропионат натрия и 3 - (3 - оксо - l l р, 17tlдиокси - 6P, 7P - метиленандростадиен - 1,4 - ил17й) - пропионат калия.

Аналогично, используя в качестве исходного материала 6Р, 7д - метилен - 9й - фтор - 20спироксадиен - 1,4 - трион - 3,11,21, получают натрйевую и калиевую соли 3 - (3,11- диоксо- 9а-фтор-17Р. окси - бф, 7P - метиландростадиен - 1,4 ° ил - 17o)пропионовой кислоты, а при использовании в качестве исходного материала 6Р, 7tl - метилен - 9йфтор - 20 - спироксаднен - 1,4 - ол -1IP - диона3,21 получают натриевую и калиевую соли 3 - (3-оксо - 9й - фтор - IIP, 17) - диокси - бф, 7P ° метиленандростадиен - 1,4 - ил - 17й) - пропионовой кислоты.

Пример 5., В соответствии с методикой примеров 1 и 2, но при использовании следующих стероидных исходных веществ: (1) бй, 7й- метилен- 20 - спироксен - 4 - диона - 3,21; (2) бй, 7йметилен - 20 - спироксадион - 1,4 - дион . 3,21 получают натриевые и калиевые соли соответствующих производных пропионовой кислоты, порядковый номер которых соответствует порядковому номеру стероидных исходных веществ: (1) 3 - (3- оксо - 17P - окси - бй, 7й- метиленандростен - 4= ил - 17а) - пропионовой кислоты; (2) 3 - (3оксо - 17P - окси - бй, 7й- метиленандростадиен ° ,4 - ил- 17й) - пропионовой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения производных 3 - (3 - оксоf

-17P - оксн ° 6,7 - метиленандростен - 4- ил - 17й)- пропионовой кислоты ". бщей формулы!

5769>6

Н . CH I.> CM X ан .— -Сн,гн,Cool

uI:

О

Н

X а в которой R Х, У атомами углерода в по занные значения, пунктирная линия между ожениях 1 и 2 имеют укаСоставитель В. Пастухова

TexPea I-1 Дндрейяук

Корректор А. Яакида. Хорина

Редактор

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров (X. ÑÐ но делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугнская наб., д. 4/5

/704

Закаэ 29 6

Филиал ППП "Пагент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой R — метил, Х вЂ” водород, У вЂ” два атома водоро

Z — атом водоро приемлемый катион щел пунктирная лини я положениях 1 и 2 коль присутствие двойноу с тем, что стероидный ла

- спироксен - 4 - диона - 3, или фармацевтически чного металла, жду атомами утлерода в указывает на возможное язи, отлич ющийся тон 6,7 - метьпен - 201 формулы II подвергают взаимодействию со щелочным илролизуннцим агентом, образующийся лри зточ 3 — (3 - оксо - 17P - окси - 6,7 - метнленанщростен - 4— ил - I7n) - пропионат формулы II I в которой R Х, У н пунктирная линия между атомами углерода в положениях 1 и 2 имеют приве1о ДЕННЫЕ ЗНаЧЕНИя, а М вЂ” КатИОН ЩЕЛОЧНОГО ГИДРОНИзующего агента, нли выделяют или подкисляют полученный продукт щелочного гидролиза и получают соответствующее производное свободной пропионовой

20 кислоты формулы I.

Конвенционный приоритет по признакам.

22.05.72 — способ получения производных 3

-(3 - оксо - 17(- оксн - бй, 7ст- метиленандростен -4- ил - 17n) - пропионовой кислоты, 29,12.72 — способ получения производных 3 °

-(3 - оксо - 17P окси - 6P, 7Р метиленандростен - 4- ил . 17m) - пропионовой кислоты,