Способ получения -(циклогексен-2-он-4)аланина или его производных

 

.АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

О П И" С.

Союз Советсжих

Социалистических

Республик (11) 576918

К ПА а ЕН а У (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл,С07С 101/08 (22) Заявлено 30.12.74 (21) 2091929/04 (23) Приоритет — (32) 02.01.74

Гасударственнаа камтет

Саввта Мнннстрав СССР на делам изобретений и аткрытнй (31) P — 167884 (33) ПНР (43) Опубликовано 15.10,77. Бюллетень № 38 (53) УДК 547,233.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22.11.77

Иностранцы

Матей Смульковски, Павзл Савлевич, Ежи Гуменяк, Барбара Гззля, Хзнрык Хмара, Ханна Войцеховска и Эдвард Боровски (ПНР)

Иностранное преднриятие

"Политехника Гданьска" (ПНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ P — (ЦИКЛОГЕКСЕН-2 — ОН вЂ” 4)—

"АЛАНИНА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к способу получения новых соединений- Р (циклогексен- 2- он- 4).-аланина или его производных общей формулы

2 Яа

P +6 !

О

О С- С-C0% э 4 5 т

Н и где д да каждый представляет собой водород, алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, причем зти радикалы. могут быть одинаковыми или различными, R9 представляет собой атом водорода, ацилили аминоацнлгруппу, à R представляет собой оксигруппу, аминогруппу, остаток аминокислот или группу ОХ, в которой Х представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода, бензил, бензгидрил-, тритил-, трихлорэтилгруппу или группу

- ОСН ОСОСпНз„ь, где п-1-4, которые проявляют против омикробную активность и представляют собой выгодные субстраты для получения других аналогов антибиотика тетаина с широким спектром действия. б Известно большое число P - замещенных аланинов и их производных, полученных различными способами, в частности аланины, содержащие в качестве p - заместителя циклогексильиую, циклогексеннльную или циклогексадиенильную группу, как таковую или с различными заместителями в цикле.

Например, известен способ получения яминоциклогексилаланина каталитическим восстановлением нитрофенилаланина в присутствии катализаторов на основе переходных металлов (1J ..

Однако в литературе отсутствуют сведения о свойствах соединений общей формулы 1 и способах получения этих соединений.

Цель изобретения — разработка способа полу20 чения соединений общей формулы 1, обладающих ценными свойствами.

Согласно изобретению, описывается способ получения P - (циклогексен - 2 - он - 4) - аланина или его производных общей формулы 1, заключаю25 щийся в том, что соответствующее производное

57 6918 цик1тогексаноналанина общей формулы!1 где R — R имеют указанные выше значения подвергают солективному дегидрированию в присутствии органического растворителя, предпочти. тельно аллильным галогенированием и последующим дегидрогалогенированием, например, с помощью третичных аминов. Полученный продукт может быть переведен в соль, предпочтительно 1 щелочного металла, известными приемами.

Селективное дегидрирование можно также проводить при помощи солей палладия.

Р - (Циклогексен - 2 - он - 4) - алании можно получить путем каталитического гидрнрования тирозина, предло пительно в присутствии палладия или платины и затем с предварительным ацнлированием или этерификацией,, окислением полученных пщклогексанолаланина, N - ацил - P

-циклогексанолаланина или их сложных эфиров, предпочтительно при помощи N - броминида янтарной кислоты, а далее селективным депшриро. ванием полученного продукта путе..i аллильного галогенирования и последующего дегидрогалогенирова ния или непосредственно, применяя соли палладия.

Аналогичным образом из соответствующих производных тирозина можно также получать производные P - (циклогексен - 2 - он - 4) - аланина общей формулы 1, где R — R имеют указанные выше значения.

Примерl. 227мг N - ацетил - 11

-(циклогексанон - 4) - аланина растворяют в 12 мг хлороформа, добавляют 143 ìë 1,3 - дибром- 5,5-диметилгидантоина и 2 мг перекиси бензоила.

Смесь смешивают в течение 1 ч при температуре кипения, растворител а затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл коллидина и выдерживают при 160 С в течение 20 мин. Раств ритель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 20мл воды и промывают несколько раз эфиром, Продукт, растворенный в водяной фазе, переводят в натриевую соль при помощи 1 н. щелочи и выпаривают досуха. Получают в пересчете на соль N

- ацетил - p - (циклогексен - 2 - он - 4) - аланина

180 мг продукта, имеющего следующие полосу абсорбции в инфракрасной области: 1740 см

1730 см, 1715 см, 1660 см, 1645 см, 1560см .

Вычислено,%: С 53,44; Н 5,71; 1ч 5,67.

Найдено,%: С 53,14; Н 5,52; N 5,51; мол.вес. 247.

П р н м е р 2. 241 мг метилового эфира N-хлорацетил - P - (циклагексанон - 4) - аланина растворяют в 2 мл третичного бутилового спирта и прибавляют к раствору, содержащему 10 мг хлористого налладия в 0,2 мл концентрированной ь соляной кислоты. Смесь нагревают при 60 С в течение б ч, После этого отфильтровывают осажден5 ный палладий и после BbIIIRpNBRHlBi растворителя в вакууме получают 162 мг метилового эфира N-хлора. цетил- р- (циклогексен- 2- он- 4) - аланина, Вычислено,%: С 52,77; Н 5,89; N 5,12, Найдено,%: С 52,51; Н 5,62; N 4,91. о мол,вес. 273.

Пример 3. 398 мг t - бутоксикарбонилаланил - P - (циклогексанон - 4) - аланина растворяют в 12мл хлороформа, добавляют 164 мг Nбромиьшда янтарной кислоты и 2 мг перекиси бензоила. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения растворителя, а затем растворитель вьшаривают под уменьшенным давлением.

Остаток растворяют в 5 мл коллидина и держат ю при 160 C в течение 20 мин. Растворитель вьшаривают в вакууме и после дальнейшего действия, как в приме1 е 1, получают 300 мг t - бутоксикарбонилаланил - P (циклогексен - 2- он - 4) - аланина, Вычислено,%: С 62,90; Н7,92; N 5,24.

25 Найдено,%: С 62,65; Н 7,81; N 5,00 мол.вес, 267.

Пример 4. 255 мг этилового эфира Nацетил - P - (циклогексанон - 4) - аланина растворяют в 12 мл четыреххлористого углерода, добавляют 164 мг N - бромимида янтарной кислоты и

30 2мг перекиси бензоила. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре кипения растворителя в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают вьщеленный осадок.

Фильтрат выпаривают под уменьшеным давлением, 35 а сухой остаток растворяют в 5 мл коллидина и продерживают при 140 С в течение 1 мин. Растворитель выпаривают в вакууме, а полученныи сырои этиловый эфир N - ацетил - P - (циклогексен - 2 - он

- 4) - аланина очищают методом колоночной хрома10 тографии на силикагеле, используя смесь хлороформэтанол, 100:1. Выход 165 мг.

Вычислено,%: С 61,64; Н7,56; N 5,53.

Найдено,%: С 61,35; Н 721., N 5,22, мол,вес. 253.

45 Пример 5. 1 r окиси платины добавляют к

100 мл воды и при интенсивном перемешивании насыщают водородом до прекращения его поглощения. Затем добавляют 4,5 r тирознна и 4 мл 0,2 н. гидроокиси натрия. После 24ч раствор сливают с катализатора, выпаривают в вакууме, растворяют в

50 мл этанола, насьпценного хлористым водородом, кипятят с обратным холодильником в течение 2ч выпаривают и снова нагревают в 50 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, После частичного упаривания растворителя в вакууме остаток о растворяют в 40мл метанола, охлаждают до 0 С и добавляют 7 мл триэтиламина и" 2,4 мл ангидрида уксусной кислоты, а через 10 мин — 15 мл воды.

Затем растворители выпаривают в вакууме и после растворения полученного продукта в раство576918

15

8

Ь

Я N@ 9

l 1 10

С-С-СОк

1 I з 7

55

Подписи е

Тн аж 553 нт", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ре, содержащем 75 мл ацетана и 75 мл воды, добавляют 5,74г N - бромимнда янтарной кислоты и нагревают до кипения в течение 1 ч. После этого выпаривают ацетон и из водного раствора пятикратно экстрагируют этилацетатом. Получают этиловый эфир N - ацетил - P - (циклогексанон - 4)- аланина.

Затем полученньй раствор сушат и растворитель выпаривают в вакууме, а сырой продукт переводят аналогично, как в примере 4, в этиловый эфир N - ацетил - P - (циклогексен - 2 - он - 4)аланина, Вычислено,%: С 61,64; Н7,56; N 5,53.

Найдено,%: С 61,41; Н 7,38; и 5,25. Мол. вес. 253.

Указанными способами получают ряд других производных P - (циклогексен - 2 - он - 4) алаз1ина, приведенных ниже:

N - ацетил- й- метил- Р- (циклогексен- 2- он° 4) - алании.

Вычислено,%: С 60,23; Н7,16; и 5,85.

Найдено,%: С 60,01; Н 6,92; N 5,59. и - ацетил - P - (3 - метилциклогексен - 2 - он° 4) - алании, Вычислено,%: С 60,23; Н7,16; N 5,85.

Найдено,%: С60,15; Н6,88; N 5,62. и - ацетил - P - (3 - бутилциклогексен- 2- он- 4) - алании.

Вычислено,%: С 64,03; Н 8,24; N 4,98.

Найдено, я С 63,75; Н 8,01; N 4,72.

Бензиловый эфир N - ацил - P - (3,5 - диметилциклогексен - 2- он- 4) - аланина.

Вычислено,%: С 69,95; Н 7,34; N 4,08.

Найдено,%: С69,71; Н7,01; N4,25.

Метиловьй эфир N - ацетил - а - метил - P

- (циклогексен - 2 - он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 61,64; Н 7,56; N 5,53.

Найдено,%: С 61,82; Н7,25; N 5,21.

Этиловьй эфир N - ацетил - а - метил - P (3,5 ..

-диметилциклогексен - 2 - он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 65,06; Н 8,53; N 4,74.

Найдено,%: С 64,82; Н 8,31; N 4,42.

Метиловый эфир N - ацетил - а - бутил - tl .

- (циклогексен- 2- он- 4) - аланина.

Вычислено,%: С 65,06; Н8,53; N 4,74.

Найдено,%: С 64,81; Н 8,31; N 4,52.

Метиловьй эфир N - ацетил - P (циклогексен- 2 - он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 61,64; Н 7,56; N 5,53.

Найдено,%: С 62,31; Н7,28; N 5,22.

Метиловьй эфир N - ацетил - P - бутил - P- (циклогексен - 2 - он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 65,06; Н 8,53; N 4,74.

Найдено,%: С 65,35; Н 8,45; N 4,74.

Тритиновый эфир N - ацетил - P - метил - P-.(3,5- диметилгексен- 2- он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 77,77; Н 6,9з; N 2,75.

Найдено,%: С 77,36; Н6,68; N 2,71.

ЦНИИПИ Заказ 2951/702

Филиал ППП "Пате

Трихлорэтиловый эфир и - ацлин - а - метил - P(3- метилциклогексен- 2- он- 4) - аланина.

Вычислено%. С 46,85; Н э„ ч; N 3,64.

Найдено,%: С 46,92; Н 5,11; N 3 72.

Метиловый эфир N - ацетил - р - (3 - метокск-циклогексен - 2 - он - 4) - аланина.

Вычислено,%: С 57,98; H7,11; N 5,20.

Найдено,%: С 58 05; Н 7,19; N 4,97.

Формула изобретения

Способ получения P - (циклогексен - 2 - он - 4)-аланина или его производных общей формулы в

Д К ц9

l ™ t0

О С вЂ” С -СОМ 4 6 т

Н Н где R — Ra каждый представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу, с 1-4 атомами углерода, причем эти радикалы могут быль одинаковыми или разными, Й представляет собой атом водорода, ацил-, ини аминоацилгруппу, à R представляет собой оксигруппу, аминогруппу, остаток аминокислоты или группу ОХ, в которой Х представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода, бензил-, бензидрил-, тритил-, трихлорэтилгруппу или группу

° OCHgOCOCnH2nqt, где и.— 1-4, о т л и ч а юшийся тем, что соответствующее производное циклогексаноналанина общей формулы П где R — R имеют указанные вьппе значения, подвергают селективному дегидрированию в присутствии органического растворителя, предпочтительно аллильным галогенированием и последующим дегидрогалогенированием, например, с помощью третичных аминов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. А.L. 0avis, l.M. Ravel, С.g Skinner, Wm.

Shive, "Synthesis and bialogicat activity of some

diaminoacid analoge", Arch. Biochem. Biophys., 76, 139-47 (1958).