Полимерные производные 5-(5-оксотетрагидрофурил-3-метил)- имидазола для использования в качестве препаратов м- холиномиметического действия

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) ЗаЯвлено 18. 02. 75 (21) 2109121/05 с присоединением заявки N9(23) Приоритет—

34 М Nn з

С 08 F 216/06//

А 61 К 31/41

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 301182. Бюллетень М 44

Дата опубликования описания 29. 12. 82 (33) УДН 678 744.72-134.584, 088.8) (72) Авторы изобретения

Н.A. Кашкина, М. Я. Пормале, А. Я. Калниньш и И.A.Ðóïàéñ

Ордена Трудового Красного Знамени институт химии древесины AH Латвийской ССР (71) Заявитель (54) ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5 — (5-ОКСОТЕТРАГИДРОФУРИЛ-3-МЕТИЛ) -ИМИДАЗОЛА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ

IIPEIIAPATOB M-ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ен,- н к,— н к о(25 к, -Н, СН>, СНЕ

Rg "С2Н » С Н >

n = 1-3; х = 90-97 мол.Ъ; у = 3-10 мол.%. и мол . вес. 5000-35000.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, в частности к синтезу полимерных производных 5-(5-оксотетрагидрофурил-З-метил)-имидазола, обладающих

М-холиномиметическим действием. Укаэанное. свойство позволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Известны химические соединения

М-холиномиметического действия, полученные на основе пилокарпина и соляной кислоты (1).

Известна также смесь поливинилового спирта и пилокарпина, проявляющая М-холиномиметическое действие 121

Однако указанные соединения имеют недостаточную силу и длительность действия, а при использовании в качестве лечебных средств их действие зависит от индивидуальных особенностей организма и стадии болезни.

Целью изобретения является увеличение физиологической активности и расширение ассортимента препаратов

М-холиномиметического действия.

Указанные свойства определяются химической структурой полимерных производных 5-(5-оксотетрагидрофурил15 -З-метил)-имидазола, имеющих элементарные звенья обшей формулы

Полимерные производные указанной общей формулы получают путем конденсации циклического амина - алкил-5†(5-оксоалкилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола с карбоксиалкиловым эфиром поливинилового спирта

561725 в водной или органической среде.

Конденсацию целесообразно проводить в избытке циклического амина

5 или при эквимолярном соотношении исходных компонентов, считая по карбоксильным группам в полимере и по аминогруппам в амине. Температура конденсации 20-50 С, В некоторых случаях для обеспечения реакции карбоксиалкиловых эфиров поливинилового спирта с N-замещенными циклическими аминами в гомогенных условиях целесообразно проводить ее в среде органического растворителя, например этиленгликоля, диметилформамида.

Завершение реакции контролируется путем определения рН реакционной среды. Из раствора продукт реакции 20 выделяют путем осаждения. Возможно также отделение полимерного продукта от не вошедших в реакцию низкомолекулярных компонентов путем диализа и другими известными методами. 25

Реакция взаимодействия карбоксиалкилового эфира поливинилового спирта с амином происходит полимераналогично — без изменения степени полимеризации. 30

Структуру полимерных производных

5-(5-оксо-4-алкилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазолов подтверждают результаты потенциометрического титрования, данные элементарного анализа на азот, углерод и водород, ИКи УФ-спектры поглощения.

Указанные полимерйые производные имидазола (пилокарпина) являются фармакологически активными соедине- 40 ниями N-холиномиметического действия.

Пример 1. 10 г поливинилового спирта (мол .вес. 18000) обрабатывают в течение 1 ч 100 мл 30%-ного водного раствора едкого натра при ком-5 натной температуре, после чего полученную массу отжимают на прессе до трехкратного веса исходного поливинилового спирта. После активации поливиниловый спирт вносят в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой, термометром, и добавляют 140 мл изопропилового спирта. При перемешивании добавляют 150 r монохлоруксусной кислоты.

Реакцию продолжают в течение 2,53,0 ч при 60ОС. Полученный эфир поливинилового спирта отделяют от жидкости, растворяют в воде, нейтрализуют

10%-ной соляной кислотой и диализуют в течение 96 ч водой. 60

Содержание СООН-групп в поливиниловом спирте определяют электрометрическим титрованием полученного водного раствора эфира поливинилового спирта 0,01 н.водным раствором едко- 65

ro натра. Получено 9,98 мол.Ъ COOH-групп.

К 100 мл полученного раствора эфира поливинилового спирта (5,01 г полимера со степенью замещения OH-групп на COOH-группы 9,98 мол.В) добавляют при комнатной температуре 2,36 г

1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола и перемешивают 0,5 ч. Полимерный раствор фильтруют и подвергают лиофильной сушке.

Получают 6,99 г целевого продукта (94,8 вес,% от теоретического) . Содержание 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил) -имидазола в сухом продукте определяют по результатам анализа на азот (по методу Дюма), титрованием и поляриметрически.

Вычислено, Ъ: N 8,96; 1-метил-5†(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 46,0.

Найдено, Ъ: N 8,42; 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 45,4 °

Пример 2. 5 г карбоксиэтилового эфира поливинилового спирта (степень замещения 10 мол. %) растворяют в 100 мп этиленгликоля и к раствору добавляют 2,6 r 1-этил-5-(5-оксо-4-.этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидаэола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Затем раствор фильтруют, диализуют в течение 48 ч и подвергают лиофильной сушке, Получают 6,23 r (82%) полимерного производного 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола.

Найдено, Ъ: N 8,20; 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 46,2.

Вычислено, %: N 8,84; 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 46,8.

Пример 3. 5 r карбоксипропилового эфира поливинилового спирта (степень замещения 9,0 мол.Ъ и степень полимеризации 420) растворяют в

100 мп диметилформамида. После растворения добавляют 2,5 г 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3метил)-имидазола и смесь перемешивают при 50ОС в течение 15 мин.Реакционный раствор фильтруют, диализуют в течение 72 ч и подвергают лиофилизации. Получают 5,4 г (72%) целевого продукта.

Найдено, Ъ: N 7,91; 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3-метил)-имидаэол 42,0.

Вычислено, 4: N 8,,10; 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 42,8.

Полученные полимерные производные изученй в экспериментах на животных на кафедре фармакологии Рижского медицинского института. Доказано,что полимерное производное 1-метил-5-(5561725

dz — бн сн — 1н

z z ;К1 !

ОН. 0(Ы )а ООН Ж г — бН2 dZ — dH R н Ьт н,3... О орректор Н . Король

Редактор П. Горькова

Техред Ж.Кастелевич

Заказ 10504/5 Тираж 514

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола (полиглерное производное пилокарпина 9 3) по механизму действия не отличается от пилокарпина гидрохлорида и относится к группе М-холиномиметических средств. Экспериментальные данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют, что полимерные производные пилокарпина, в частности 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола, являются более сильными миотиками (суживающи и зрачок чем применяемый в медицинской практике гидрохлоде 1Т1 -Н СН з С 2Н5, С2Н, СзН.г; п = 1-3; х = 90-97 мол, Ъ; у = 3-10 мол.Ъ, с мол.весом 5000-35000 для использования в качестве препаратов М-холиномиметичвского действия. рид пилокарпина, поэтому могут быть более активными препаратами для лечения глаукомы. Длительность миотического действия полученного полимерного производного пилокарпина в 2-2,5 раза превосходит соответстзующий эффект пилокарпина.

Формула изобретения

Полимерные производные 5-(5-оксствтрагидрофурил-3-метил)-имидазола, имеющие элементарные звенья общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Госмедиздат, M., 1972,с.171.

2. Сборник "Научные работы аспирантов и клинических ординаторов.

ЦИУВ, М., 1964, с. 272-274.