Способ получения имидазолов или их солей

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (II) 558644

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.01.74 (21) 1778354/1989367/04 (51) М. Кл. С 07D 403/04//

А 61К 31/395 (23) Приоритет 28.04.72 (32) 03.05.71; 03.11.71;

08.02.72 (31) 6467/71; 15983/71; 1808/72 (33) Швейцария

Опубликовано 15,05.77. Бюллетень ¹ 18 т асударственный комити

Совета Министраа СССР но делам изобретений и открытий (о3); ДК 547.781 785 .07(088.8) Дата опубликования описания 18.05.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Атсо Ильвеспзэ (Финляндия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ т N alan! (. и ы a„, 1т

Н2 11з

Изобретение относится к способу получения имидазолов, обладающих ценными фармакологичсскими свойствами. Применение широко известной реакции нитрования с помощью азотной кислоты позволило синтезировать новые активные соединения.

Описываемый способ получения имидазолов формулы 1 р i4 а!гт, N 17 — Н, 2

Вз где RI означает водород или низший алкил, R2 — водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфо-низший алкил или аминонизший алкил, Яз — оксо- или тиоксогруппа, R4 — водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, аминонизший алкил, ацил, например ацетил или формил, замещенный или незамещенный

2-имидазолил и а1к означает низший алкилен, заключается в том, что имидазол формулы II где R>, Rg, Кз, R4 и а!к имеют указанные значения, нитруют, и/пли смеси рацематов разделяют на чистые рацематы, и/или полученные рацематы разделяют на оптические анти5 поды, и/или выделяют целевой продукт в виде основания или соли.

Нитрование осуществляют преимуществен но азотной кислотой. Нитрование можно проводить смесью азотной и уксусной кислоты

10 или азотной кислоты с ангидридом карбоновой кислоты, например уксусной.

Нитрование можно вести в присутствии кислых средств, например уксусной кислоты.

Конечнзяе продукты получают в свободном

15 виде илп в виде пх кислотно-аддптивных солей. Свободныс основания могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами, таким1! Как гало1!Дводородные, серные, фосфорные и др. кислоты.

В зависимости от числа асимметричных атомов углерода, выбора исходных веществ и условий реакции новые соединения можно получить в виде смесей рацематов, рацематов

25 или оптических антиподов.

Смеси рацематов можно разделять на чистые рацематы известными приемами, например путем хроматографии, и/или фракционированной кристаллизации.

558644 ( и Д з

60 или низший алкил, кил, окси-низший ал66

Чистые рацематы можно подвергать разло?кению по известным методам, например путем перекристаллнзации из оптически активного растворителя, при помощи микроорганизмов или путем взаимодействия оптически активной кислоты, образующей с рацемическим соединением соли и разделения полученных таким образом солей, например на основании их различной растворимости, на диастереомеры, из которых можно получать антигоды путем воздействия подходящими средствами. Наиболее предпочтительными являются такие оптически активные кислоты,,как например D- и 1-формы винной кислоты, ди-о-толуилвиннач кислота, яблочная, миндальная, кам фар носульфоновая или хинная кислоты.

По предлагаемому способу конечные продукты можно получать и в виде чистых рацематов или оптических антиподов, используя содержащис один или несколько асимметричных атомов углерода исходные вещества в виде чистых рацемгтов или оптических антиподов.

Пример 1. 2,9 г 1- (1-метилимидазолил(2) ) -2-оксо-3- (1-метил - 5 - нитроимидазолил(2) ) тетрагидроимидазола прибавляют порциями при температуре 0 С к смеси 5 мл концентрированной ссрной кислоты и 5 мл концентрированной азотной кислоты. Затем перемегцивают еще 1 ч при 0 С, выливают реакционную смесь на лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют трижды, применяя по 40 мл метиленхлорида. Объединенные выTH?KKH метиленхлорида взбалтывают с 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Выпаренный остаток хроматографиру ют на силикагеле. Фракции со значением К =0,1 (система хлороформ: ацетон-4: 1) объединяют и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом 1,3-ди(1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) -2-оксотетрагидроимидазол плавится при 210 — 21 1 C.

Пример 2. 13,9 г 1-ацетил-2-оксо-3- (-1метил-5-нитроимидазолил — (2) ) тетрагидроимидазола и 300 мл 2 и. серной кислоты нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь льдом и прибавляют при охлаждении льдом порциями примерно 60 мл 10 н. раствора едкого натра. Ставшую щелочной реакционную смесь затем доводят до значения рН вЂ” 5 при помощи нескольких мл ледяной уксусной кислоты. Выкристаллизовавшийся желтый продукт отсасывают на нутче, промывают водой и сушат. Таким образом получают 2-оксо-3- (1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) тетрагидроимидазол с т. пл. 203 †2 С (слабое разложение) .

Пример 3. К суспензии 4,8 r 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение 30 мин при перемешивании примерно при 50 С раствор

25 зо

21,1 г 2-оксо-3-(1-метил-5 - нитроимидазолил(2) ) тетрагидроимидазола в 200 мл диметилформамида. После этого прибавляют 20,5 г

1-метил-2-метилсульфонил - 5 - нитроимидазола, растворенного в 100 мл димстил(рормамида и перемешивают потом еще в течение 1 ч при 100 С. После этого реакционную смесь выпаривают, остаток от выпаривания растворяют в 500 мл этиленхлорида и взбалтывают пять раз, применяя при этом по 100 мл воды.

Экстракт этиленхлорида высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции со значением Ку=0,1(система хлороформ: ацетон=4: l) объединяют и перекристаллизовывают из 95 мл ацетонитрила. Получают таким образом чистый 1,3ди (1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) — 2 - оксотетрагидроимидазол с т. пл. 211 †2 С.

Пример 4. 0,42 r 2-оксо-3-(1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) -тетрагидроимндазола нагревают с 10 мл муравьиной кислоты и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 10 ч с обратным холодильником. После этого выпаривают реакционную смесь досуха и слегка жирный остаток от выпаривания сушат в течение ночи на глинистой плитке. После двухкратной перекристаллизации из небольшого количества 2-этокспэтанола получают чистый 1-формил-2-оксо-3 - (1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) тетрагидроимидазол, который плавится при 181 — 182" С.

П р имер 5. 1,5 г 2-оксо-3-(1-метил-5-нитроимидазолил- (2) ) тетрагидроимидазола и 20 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 ч до,кипения. После этого выпаривают реакционную смесь досуха на ротационном выпарителе и остаток от выпаривания перекристаллизовывают из 12 мл изопропанола. Получают таким образом

1-пропионил-2-оксо-3- (1 -метил-5-нитроимидазолил (2))тетрагидроимидазол с т. пл. 144—

145 С.

Аналогично предыдущим примерам можно получить 1-триметилацетил-2-оксо-3- (1-метил5-нитроимидазолил - (2) ) тетрагидроимидазол, 1-метил - 2-оксо-3-(1- метил-5-питроимидазолил-(2))тетрагидроимизолнл, 1- оксиметил -2оксо-3- (1-метил-5 - нитроимидазолил- (2) ) тетрагидроимидазол и 1-(2-оксиэтил) -2-оксо-3(1-метил-5 - нитроимидазолил — (2) ) тетрагидроимидазол.

Формула изобретения

1. Способ получения имидазолов формулы I где RI означает водород

К вЂ” водород, низшии ал

558644

Составитель Г. Жукова

Техред И. Карандашова

Редактор И. Селищева

Корректор Е. Хмелева

Заказ 1164/15 Изд, ЛЪ 431 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д, 4/5 типография, пр. Сапунова, 2 кил, низший алкокси-низший алкил, низший алкилсульфо-низший алкил или а мино-низший алкил, R> — оксо- или тиоксогруппу, R4— водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, а мино-низший алкил, ацил, например ацетил или формил, замещенный или незамещенный 2-имидазолил и аlк означает низший алкилен, или их солей отличающийся тем, что имидазол формулы II где RI, Rg, Кз, R4 и а1к имеют указанные значения, нитруют и/или смеси рацематов разделяют на чистые рацематы, и/или полученные рацематы разделяют на оптические антиподы и/или выделяют целевой продукт в виде ос-!

Ования пли соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нитрование соединения формулы II npo5 водят, например при помощи азотной кислоты.

Приоритет по признакам:

03.05.71. при R! — водород или низший алкил;

10 К.— водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил;

R3 Оксо Или THOI СОГI) ПП) 1

R< — водород, низший алкил, окси-низший алкил, амино-низший алкил, ацил;

15 а1к — низший алкплен;

03.11.71 при R — низший алкилсульфонил — низший алкпл;

Р. — незамещенный нлп замещенный 2-имидазолил.

20 08.02.72 прп Р „— формпл.