Способ получения производных нитроимидазола или их солей

 

(1ц 552899

ОПИ

ИЗОБ

Вове Вветек«

Социаливтическ«

Реооублик

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547,781.785. .07 (088.8) оо делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Хиерес (Нидерланды), Жозеф Эктор Мосман и Робер Мае (Бельгия) Иностранная фирма

«Жансен Фармасетика НВ» (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НИТРОИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ным углеводородам, содержащим 3 — 5 атомов углерода, «циклоалкил» вЂ” циклопентил и циклогексил.

Полученные соединения обладают ярко выраженной биологической активностью.

Известен способ получения производных

2-нитроимидазола формулы II х 1

1 о

СН СНЛН(10К, H. N

1 )-мо

Вг- N 0

1 и

А — С вЂ” В

15 где Ri и Кг —,водород, галоген и низший алкил;

А — метилен, полиметилен;

 — может быть группой

>r

R н„

25 где R3 и R4 — независимо друг от друга водород, низший алкил, окси — низший алкил, низшая алкоксинизшая алкилгруппа, амино(61) Дополнительн (22) Заявлено 21.0 (23) Приоритет (31) 372.567

Опубликовано 30.

Дата опубликован

Данное изобретение относится к новым

N - (2 — (2 - R - 5 - нитро — 1 — имидазолил)этил) -карбаматам и тиокарбаматам общей формулы I где Х вЂ” кислород или сера;

R — водород, низший алкил, фенил, галоидфенил, галоидметил или оксиметил;

R> — метил, этил, изопропил, бутил, пентил, циклопентил, циклогексил, аллил, метоксиэтил или изопропоксиэтил.

Низший алкил и низший алкоксил могут иметь прямую или разветвленную цепь из 1—

5 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и т. п. алкилы и соответствующие алкотесилы метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т. п.

В качестве галоида используют фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор. Термин

«низший алкенил» относится к ненасыщен(51) М Кл г С 07D 233/92//

А 61К 31/395

552899

СН2СН2СБЛН низший алкил, галоиднизший алкил, арил или аралкил, заключающийся во взаимодействии 2-нитроимидазола формулы Ш с соединением формулы где Х вЂ” например, галоид.

Известные соединения также обладают биологической активностью.

Описываемый способ получения соединений формулы 1 заключается во взаимодействии соединения формулы IV с соединением формулы

Х

11

Y — С вЂ” OR, где Y — реакционноспособная группа, например галоид, низшая алкилтио- или карбокси (низшая) алкилтиогруппа, в среде инертного органического растворителя, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят в присутствии основания.

В качестве основания применяют карбонат щелочного металла или его бикарбонат.

Пр имер 1. Смесь 17 частей 2-(2-(2-метил5-нитро-1 - имидазолил) - этил) - 1,3 изоиндолиндиона и 150 г 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи (около 16 час). Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Выпавшую в осадок фталевую кислоту отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток дважды кристаллизуют из смеси метанол— диизопропиловый эфир, получая 1-(2 - аминоэтил — 2 - метил — 5 — нитроимидазола) в виде дибромистоводородной соли.

Пример 2. К перемешиваемой смеси

68,2 частей 2 - изопропил - 4(5) - нитро-имидазола в 280 частях метиленхлорида и 50 частей ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют 67 частей диэтилового эфирата фтористого бора. Полученный комплекс охлаждают и при температуре ниже

4 — 2 С по каплям прибавляют 92 части 1-бензоилазиридина. По окончании прибавления всю смесь перемешивают еще 1 час при 0 С.

Удаляют охлаждающую баню, и смесь оставляют на 2 дня при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой и метиленхлоридом, подщелачивают до рН 9 — 10 и разделяют слои. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дважды перемешивают в петролейном эфире, а затем превращают в бромистоводородную соль в ацетоне. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанола и диизопропилового эфира, получая N-(2 - (2изопропил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил)бензамид IB виде бромистоводородной соли, т. пл. 200,5 С.

Пример 3, По методике примера 2, используя эквивалентное количество 2-метил-4 (5) -нитроимидазола вместо 2 - изопропил-4 (5) -нитроимидазола, использованного ранее, получают N-(2-(2 - метил - 5 — нитро - 1-имидазолил)-этил) - бензамид, т. пл. 155,7 С.

Аналогично описанному, но заменяя комплекс диэтилового эфира с фтористым бором комплексом фтористого бора с диметиловым эфиром, получают следующие соединения, исходя из соответствующих 2-R-4(5)-нитроимидазолов:

N-(2-(5 - нитро - 1 - имидазолил) -этил)бензамид; т. пл. 137,5 С;

N-(2-(5 - нитро - 2 - пропил-1-имидазолил)этил)-бензамид; т. пл, 122,6 С;

N- (2- (2 - бутил — 5 - нитро — 1-имидазолил)этил)-бензамид; т. пл. 124,5 С;

N-(2-(5 - нитро - 2.- пентил-1-имидазолил)этил)-бензамид; т. пл. 107,8 С;

N-(2-(5 - нитро - 2 - фенил-1-имидазолил)этил)-бензамид; т. пл. 163 С;

N-(2-2-(и-фторфенил)-5 - нитро — 1 - имидазолил)-этил)-бензамид; т, пл. 168,3 С.

Пример 4. К раствору 19 частей 2-этил-4 (5) -нитроимидазола в 100 частях уксусной кислоты и 150 частях хлороформа прибавляют 22,5 части 1-бензоилазиридина при перемешивании и охлаждении на водяной бане.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (около 16 час), затем разбавляют

300 частями хлороформа. Органический слой последовательно промывают .водой, 5н. раствором гидроокиси натрия и снова водой, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме. Остаток превращают в нитрат в 4-метил-2-пентаноне. При добавлении диизопропилового эфира соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают и дважды кристаллизуют: первый раз из пропанола-2, затем из этанола, получая N-(2 - (2 — этил - 5 — нитро - 1-имидазолил)-этил)-бензамид в виде нитрата; т. пл.

148,5 С.

Пример 5. Раствор метилата натрия, полученный из 1,75 частей натрия в 20 частях метанола, быстро прибавляют к перемешиваемой смеси 14 частей N-(2-(2 - метил - 5552899

5 нитро - 1 - имидазолил)-этил) - бензамида и

7 частей бензальдегида в 25 частях диметилсульфоксида при комнатной температуре.

После завершения прибавления всю смесь перемешивают еще 2 час. Прибавляют 400 частей воды и выпавший в осадок продукт отфильтровывают. Его тщательно промывают метанолом, снова фильтруют и кристаллизуют из смеси диметилформамида и воды. Чистый продукт отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получая N-(2-(5 - нитро - 2стирол — 1 - имидазолил) - этил) - бензамид; т. пл, 210,8 — 213,6 С.

Пропускают озон через смесь 10 частей

N-(2-(5 - нитро — 2 - стирил - 1-имидазолил)этил) - бензамида, 80 частей метанола и

130 частей метиленхлорида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане до тех пор, пока все твердые вещества перейдут в раствор. После 10 мин перемешивания по каплям прибавляют раствор 5 частей метабисульфата натрия в 25 частях воды при температуре ниже 10 С. По заверц.ении перемешивают еще 10 мин. Реакционную смесь выливают в 500 частей воды, продукт дважды экстрагируют 260 частями метиленхлорида.

Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают (температура 35 С). Остаток

3 раза промывают,г иизопроппловым эфиром, получая N-(2-(2-формил - 5 — нитро - 1 - имидазолил)-этил) - бензамид в виде масла.

К холодному (О С) раствору 8 частей

N-(2-(2 - формил - 5 - нитро - 1-имидазолил)этил)-бензамида в 80 частях этанола при персмешивании прибавляют 0,3 части боргидрида натрия, перемешивание при 0 С продолжают 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают.

Прибавляют воду к остатку, все подкисляют раствором соляной кислоты, продукт выпадает в осадок. Его отфильтровывают и кристаллизуют из пропанола-2-, получая N-(2-(2-(оксиметил) - 5 — нитро - 1 - имидазолил)-этил)бензамид; т. пл. 166,5 С.

Пример 6. К 80 частям тионилхлорида прибавляют порциями 9 частей N-(2-(2-(оксиметил) -5 — нитро - 1 — имидазолил) - этил)бензамида при перемешивании при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивают еще 30 мин при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают

100 частями воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Выпавший продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая N- (2- (2- (хлорметил) -5 - нитро-1имидазолил)-этил)-бензамид; т. пл. 174,6 С.

Пр и мер 7. Смесь 32 частей бромистоводородной соли N-(2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1 - имидазолил)-этил)-бензамида и 125 частей 48 /О-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 40 час. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток тщательно растирают со смесью ацетона и эфира.

Менее чистую фракцию отфильтровывают и

40 кристаллизуют из смеси воды с ацетоном, получая 2- изопропил - 5 - нитро - 1 — имидазо".èëýòèëàìHH, бромистоводородную соль; т. пл.

234,7 С.

Пример 8. При использовании методики примера 7, исходя из эквивалентного количества соответствующего N-(2-(2-5-нитро - 1имидазолил) - этил) - бенза мида вместо N- (2(2 — изопропил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил)-бензамида, бромистоводородной соли, использованной,в этом примере, получают следующие соединения:

1- (2 - аминоэтил) — 2 - этил - 5 — нитроимидазол, дибромистоводородную соль;

1- (2 — аминоэтил) - 5 - нитро-2-пропилимидазол, дибромистоводородную соль;

1- (2 - аминоэтил) - 2 — и-фторфенил - 5-нитроимидазол, дибромистоводородную соль в виде остатка;

1-(2 - аминоэтил) - 5 - нитроимидазол, дибромистоводородную соль;

1-(2 - аминоэтил) — 5 — нитро - 2 — фенилимидазол, дибромистоводородную соль в качестве остатка и

1-(2 - аминоэтил) - 2 — метил - 5-нитроимидазол, бромистоводородная соль, т. пл.

260,3 С.

По подобной методике, но с тем исключением, что применяют концентрированный раствор соляной кислоты вместо раствора бромистоводородной кислоты, используют процедуру примера 7, получают следующие соединения, исходя из соответствующих бензамидов:

1-(2 — аминоэтил) - 5 - нитро - 2 - пентилимидазол, дихлоргидрат в виде остатка;

1-(2 — аминоэтил) - 2 - бутил - 5 — нитроими."„азол, дихлоргидрат в качестве остатка;

1-(2 - аминоэтил) — 5 - нитро - 2-имидазолметанол, хлоргидрат; т. пл, 197,8 С и

1- (2 — аминоэтил) -2- (хлорметил) — 5 — нитроимидазол, хлоргидрат в качестве остатка.

Пример 9. Смесь 8 частей 1-(2-аминоэтил) - 2 — этил — 5 - нитроимидазол дибромгидрата, 4,2 частей О-метилхлортиоформиата, 4,4 части карбоната натрия, 20 частей воды и

75 частей хлороформа перемешивают 4 час на ледяной бане. Реакционную смесь дважды промывают водой, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, продукт экстрагируют 50 частями

5н. соляной кислоты (три раза). Всю смесь промывают бензолом, кислую водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола (актиэированный уголь), получая сырой Π— метил-N-(2-(2-(этил-5нитро - 1 — имидазолил) -этил) -тиокарбамат.

Эту фракцию растворяют в хлороформе, перемешивают с силикагелем, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток кристаллизуют из пропанола-2, получая О-метилN- (2- (2 - этил - 5 - нитро - 1 - имидазолил)этил)-тиокарбамат; т. пл. 134,9 С, 552899

Пример 10. Повторяют процедуру примера 9 с тем исключением, что использованные в нем 1-(2 — аминоэтил) - 2 - метил - 5нитроимидазолдибромгидрат и метилхлорформиат заменяют эквивалентными количествами соответствующих 1-(2 - аминоэтил)2-R-5 — нитромидазола и R — хлорформиата или R -хлортиоформиата, при этом получены соответствующие соединения общей формулы I, после проведения реакции конденсации в указанной системе растворителей.

Используя в качестве растворителя воду, получают следующие соединения: этил-N-(2-(2 - метил - 5 - нитро - 1- имидазолил) -этил)-карбамат; т. пл. 88,3 С; метил-N- (2- (2 — метил — 5 — нитро - 1-имидазолил)-этил)-карбамат; т. пл. 121,6 С и метил-N- (2- (2 — изопропил - 5-нитро-1-имидазолил) -этил) - карбамат, нитрат; т. пл.

155,2 С.

Используя в качестве реакционной среды смесь воды и метиленхлорида, получают следующие соединения:

О-метил - N - (2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил) - этил) - тиокарбамат; т. пл.

142,4 С (разл.); изопропил - N - (2-(2 - метил - 5 — нитро-1имидазолил)-этил) - карбамат; т. пл. 129,6 С; бутил — N - (2-(2-метил — 5 — нитро - 1 - имидазолил) -этил) -карбамат; т. пл. 101 С; пентил - N - (2-(2 - метил — 5 - нитро-1-имидазолил)-этил)-карбамат; т. пл. 110,4 С;

О-этил - N - (2-(2-метил - 5 - нитро - 1-имидазолил)-этил)-тиокарбамат; т. пл. 167,5 С; циклопентил-N-(2-(2 - метил - 5 - нитро - 1имидазолил) -этил) -карбамат; т. пл. 151,1 С;

2 - метоксиэтил - N - (2-(2 - метил - 5-нитро - 1 - имидазолил) - этил) — карбамат; т. пл.

168,7 С; этил - N - (2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1имидазолил)-этил) - карбамат; т. пл. 119,1 С; бутил-N-(2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1-имидазолил) - этил) - карбамат, нитрат; т. пл.

101,1 С; пентил-N-(2-(2 - изопропил - 5 - нитро — 1имидазолил) -этил)-карбамат, нитрат; т. пл, 98,1 С; изопропил - N - (2-(2 - изопропил - 5 - нитро-1-имидазолил) - этил) — карбамат, т. пл.

101,2 С;

О-метил-N-(2-(2 - изопропил — 5 - нитро-1имидазолил) - этил) - тиокарбамат; т. пл.

126,1 С;

О-этил - N — (2-(2-изопропил - 5 — нитро-1имидазолил) - этил) - тиокарбамат; т. пл.

120,2 С; циклогексил - N - (2-(2-изопропил - 3 — нитро - 1 - имидазолил)-этил)-карбамат; т. пл.

96 С; циклопентил - N - (2-(2-изопропил - 5 - нитDo - 1 - имидазолил)-этил)-карбамат; т. пл.

126,1 С; аллил - N - (2-(2-изопропил - 5 - нитро -1имндазолил)-этил)-карбамат, нитрат; т. пл.

129,1 С;

З5

8

О-метил - N — (2- (2- (и - фторфенил) -5- нитро-1-имидазолил) -этил) - тиокарбамат;. т. пл.

169,8 С;

О-метил — N - (2-(5-нитро - 2 - фенил-1-имидазолил)-этил)-тиокарбамат; т. пл. 200„6 С (с разложением); циклогексил - N - (2-(2-метил - 5 - нитро-1имидазолил)-этил) — карбамат; т. пл. 167 С; аллил - N — (2-(2-метил - 5 - нитро — 1-имидазолил)-этил) — карбамат; т. пл. 108,3 С и

2- (изопропокси) - этил - N — (2- (2-метил-5нитро - 1-имидазолил)-этил)-карбамат; т. пл.

134 С.

Следующие соединения получены при проведении реакции в смеси воды и хлороформа:

О-этил - N — (2- (2-этил-5-нитро — 1 — имидазолил)-этил) - тиокарбамат; т. пл. 118,6 С;

О-метил - N - (2-(5-нитро - 2 - пропил - 1:— имидазолил) - этил) - тиокарбамат; т. пл

113,4 С;

О-метил - N — (2-(5 - нитро - 2 - пентил-1имидазолил)-этил)-тиокарбамат; т. пл. 121—

124 С и

О-метил — N - (2-(2 - бутил - 5 — нитро - 1имидазолил) -этил)-тиокарбамат; т. пл. 111 С.

Используя метанол в качестве растворителя, получают

0-метил - N — (2-(5 - нитро-1-имидазолил)этил)-тиокарбамат; т. пл. 80,9 С.

Пример 11. Раствор 4 частей 1-(2-аминоэтил) - 2- (хлорметил) - 5 — нитроимидазола„ хлоргидрата, в 40 частях воды нейтрализуют бикарбонатом натрия. После перемешивания в течение 5 мин прибавляют раствор 2 частей метилхлорформиата в 150 частях хлороформа

Всю смесь перемешивают еще 1,5 час. Хлороформенную фазу отделяют, сушат, фильтруют, выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Собирают чистые фракции, элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из воды, получая метил-N-(2(2-(хлорметил) — 5 - нитро — 1 - имидазолил)этил)-карбамат; т. пл. 97 С.

Пример 12. В смеси 5,8 части О-метил-Sметилтиоформиата в 80 частей метанола при перемешивании прибавляют 5,1 части 1-(2аминоэтил)-2-метил — 5 - нитроимидазола, всю смесь перемешивают еще 48 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, остаток тщательно растирают со

100 частями воды. Отфильтровывают продукт и кристаллизуют его из пропанола-2, получая

3 части О-метил - N - (2-(2-метил - 5 - нитро1-имидазолил) - этил) — тиокарбамата; т. пл.

147,5 С.

Пример 13. I(раствору 7,57 части 1-(2аминоэтил) - 5 - нитро - 1 - имидазолметанола, хлоргидрата., в 50 частях воды при перемешивании прибавляют 6 частей 2-(1-метокси-1 - тиоксометилтио) - уксусной кислоты и избыток бикарбоната натрия до рН 8. Всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час, Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, исполь552899 зуя смесь хлороформа и 5О/О метанола в качестве элюента. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из воды, получая метил — N - (2- (2-(оксиметил)-5 - нитро - 1 - имидазолил) — этил) - тиокарбамат; т. пл. 135,3""С.

Пр и м е р 14. Раствор 10 частей О-метилN- (2 - (2 - метил-5 — нитро — 1 - имидазолил)этил)-2-тиокарбамата в 140 частях ацетона подкисляют избытком пропанола-2, предварительно насыщенного газообразным НС1, при комнатной температуре. После выдерживания в течение 1 час при комнатной температуре солянокислая соль выпадает в осадок. Ее отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при 40 С, получая солянокислый (хлоргидрат) О-метил-N-(2-(2-метил-5нитро-1-имидазолил) -этил) - 2 - тиокарбамат; т. пл. 163,9 С.

Пример 15. Повторяют процедуру примера 9 с тем исключением, что в качестве реагентов используют эквивалентные количества соответствующих 1- (2 - аминоэтил) -2-R-5-нитроимидазолов и соответствующие хлорформиаты или хлортиоформиаты для получения следующих продуктов: метил - N — ((2-(2-и-фторфенил)-5 - нитро1-имидазолил)-этил)-кар бамат;

2-метоксиэтил - М - (2-(2-(n-фторфенил)-5нитро-1-имидазолил) -этил) -кар бамат; циклопентил - N - (2-(2-(2-л-фторфенил)-5нитро-1-имидазолил) -этил)-кар бамат; аллил - N - (2-(2-(2-п-фторфенил)-5-нитро1-имидазолил)-этил)-кар бамат; этил-N- (2- (5 — нитро — 1-имидазолил) -этил)кар бамат;

2 - метоксиэтил — N - (2-(5-нитро - 1 - имидазолил) -этил) -кар бамат; циклогексил - N - (2-(5-нитро - 1 - имидазолил)-этил) -карбамат; аллил-N- (2- (5-нитро - 1-имидазолил) -этил)карбамат; изопропил - N - (2-(2 — фенил - 5 - нитро-1имидазолил) -этил) -кар бамат;

2-метоксиэтил — N — (2- (2-фенил-5 — нитро-1имидазолил) -этил)-карбамат; циклогексил - N - (2-фенил-5-нитро - 1-имидазолил) -этил)-карбамат;

О-этил — N — (2-(2-фенил-5-нитро — 1 - имидазолил) -этил) -кар бамат и аллил-N- (2- (2 - фенил - 5 — нитро - 1-имидазолил) -этил) -карбамат.

Пример 16. К раствору 5 частей 1-(2-аминоэтил) — 5- нитроимидазола солянокислой соли в 50 частях воды прибавляют при перемешивании 3 части метилхлорформиата и

150 частей хлороформа при комнатной температуре. Разделяют слои и водный слой три

10 раза экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Осадок затвердевает при растирании со смесью диизопропилового эфира и 4-метил2-пентанона, твердый продукт фильтруют и крист аллизуют из смеси диизопропилового эфира и 4-метил-2-пентанона получают 1,4 части метил - N - (2- (2- (оксиметил) -5-нитро-1имидазолил)-этил)-карбамата; т. пл. 97,4 С.

Формула и обретения

1. Способ получения производных нитроимидазола общей формулы

15 х

I и сн,снфнсОВ, 0 где Х вЂ” кислород или сера;

R — водород, низший алкил, фенил, галоидфенил, галоидметил или оксиметил и

RI — метил, этил, изопропил, бутил, пентил, цикл опентил, циклогексил, аллил, метоксиэтил или изопропоксиэтил, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы о,и-11-R

I сн,сн,снун, с соединением формулы

Х

1!

V — С вЂ” OR,, Источники информации, принятые во вни55 мание при экспертизе;

1. Патент США № 3679,698, кл. 260-309, 25. 07. 72. где Y — реакционноспособная группа, напри45 мер галоид, низшая алкилтио- или карбоксинизшая алкилтиогруппа в среде инертного органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

50 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.