Способ получения меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность

ОП И СА Н И Ei(ii 5387I2

Союз Соеетскп

Яециалнстнческк@

Республик.

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) 3 аявлено 11.03.74 (21) 2002416/13 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.12,76. Бюллетень ¹ 46

Дата опубликования описания 06.01.77 (51) М. Кл А 61К 35/00

Государственный комитет

Совета мннистров СССР ло Пенам нзобретеннй. н открытий (53) УДК 615.771.6 (088.8) (72) Авторы изобретения

С. Б. Давидянц, В. В. Стороженко, Ю. H. Костюк и Ю. Е. Душенко

Ставропольский государственный медицинский институт (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЛАНОИДИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ

АНТИ КОАГУЛЯ НТНУЮ АКТИ В HOCTb

Изобретение относится к получению биологически активных соединений, обладающих антикоагулянтной активностью.

Способ получения меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность, не известен.

Целью изобретения является получение меланоидинов, проявляющих антикоагулянтную активность гепариноподобного действия.

Способ получения меланоидинов заключается в том, что осуществляют поликонденсацию глюкозы с ароматическими аминами, а именно и-оксифенил аминоуксусной кислотой, пиперидином или и-аминобензолсульфамидотиазолом в слабощелочной среде при 120—

140"С в течение 3 — 4 ч.

Для синтеза 1 кг меланоидина берут 1 кг амина и 4 кг глюкозы.

Пример 1. Меланоидин на основе и-оксифениламиноуксусной кислоты — препарат 1.

Смесь 3,0 г и-оксифениламиноуксусной кислоты и 12 г глюкозы переносят в стеклянный реактор, обогреваемый стеклянной электрической трубчатой печкой, приливают 5 мл водного раствора едкого натра (2,5 г) и перемешивают. Синтез меланоидина осуществляют в течение 3 — 4 ч при 120 — 140 С (в течение последнего часа годдерживают температуру

140 С). По окончании процесса поликонденсации (что характеризуется прекращением выделения заметных количеств воды, газообразных и других летучих компонентов, а также значительным загустеванием реакционной массы) остаток обрабатывают 300 мл 5%-но5 го раствора едкого патра, фильтруют, фильтрат подкисляют 20%-ным раствором серной кислоты до слабокислой среды. Выпавший осадок меланоидина фильтруют, промывают водой и сушат при 110 С в течение 4 — 6 ч.

10 Выход 3,2 г (107% от веса амина) . Порошок коричневого цвета нерастворим в воде и разбавленных кислотах, растворим в растворах щелочей.

Найдено, %: С 54,14; Н 7,52; N 1,44.

15 Пр имер 2. Меланоидин на основе пиперидина — препарат 2.

Берут 3,0 г пипередина, 12 г глюкозы, 5 мл раствора едкого натра (0,5 г NaOH). Условия синтеза, как в примере 1. Выход 2,4 г

20 (81% от веса амина). Порошок коричневого цвета, растворим в растворах щелочей, нерастворим в воде и разбавленных растворах кислот.

Найдено, %: С 60,62; Н 5,90; N 2,49.

25 Пример 3. Меланоидин на основе 2-(иаминобензолсульфамидо)-тиазола — препарат

3.

Берут 3 г 2- (n-аминобензолсульфамидо) -тиазола, 12,0 r глюкозы и 5 мл раствора едкого

Зр натра (1,0 r NaOH). Условия синтеза анало538712

Формула изобретения

Составитель С. Малютина

Техред М. Семенов Корректор И. Позняковская

Редактор Е. Хорина

Заказ 2808/5 Изд. № 1858 Тираж 630 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 гичны. Выход 3,6 г (120% от веса амина).

Светло-коричневый порошок, растворим в растворах щелочей и нерастворим в воде и разбавленных кислотах.

Найдено, %. С 48,1; Н 5,70; N 3,90; $9,50.

С помощью коагулографа М-333 определяют время свертывания крови у кроликов до внутривенного введения препаратов и в первые 5 и 30 мин после введения, а затем через каждые 1 — 3 ч до прекращения их действия.

Препарат 1 вводят в виде 3,3%-ного водного раствора из расчета 0,13 r на 1 кг и 0,06 r на 1 кг.

Препарат 2 и 3 вводят в виде 5 /о-ного раствора на 5%-ном растворе ИаНСОз из расчета01гна1кг.

После введения препарата 1 кроликам в дозе 0,13 г на 1 кг время свертывания крови увеличилось через 30 мин в 6 раз по сравнению с исходным уровнем.

Препарат оказывает действие на свертываемость крови в течение 18 ч. Максимальное увеличение свертываемости крови — в 24 раза — отмечают через 15 ч после введения препарата. Через 24 ч свертываемость крови у кроликов восстанавливалась.

Острую токсичность препарата 1 определяют на беспородных мышах весом 18 — 20 г.

Исследуют дозы 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 мг/кг (вводят внутрибрюшинно). В каждой серии не менее 6 животных. Результаты опыта учитывают через 72 ч. Картина отравления характеризуется вялостью, отказом от пищи, постепенно, нарастающая адинамией с последующей гибелью животных. 1Рзо, вычис5 ленная по методу Беренса, Кербера и формуле Першина, составляет 131,8; 130,0; 126,2 мг/кг.

Таким образом препараты 1 — 3 обладают антикоагулирующей активностью в дозе 0,1 r

10 на 1 кг. Наибольшая антикоагулирующая активность при внутривенном введении выявлена у препарата 1, наименьшая — у препарата

3.

Введение препаратов не сопровождалось ги15 белью животных и заметными токсическими проявлениями со стороны органов и систем.

Предлагаемые меланоидины обладают выраженной антикоагулянтной активностью, по характеру действия на свертываемость крови

20 подобны гепарину.

Способ получения меланоидинов, проявляю25 щих антикоагулянтную активность, о т л и ч аю шийся тем, что осуществляют поликонденсацию глюкозы с ароматическими аминами, а именно и-оксифениламиноуксусной кислотой, пиперидином или и-аминобензолсульфа30 мидотиазолом в слабощелочной среде при

120 — 140 С в течение 3 — 4 ч.