Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей

 

О П И С А Н И Е („) бддвдб

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистическими

Респтбаия (61) Дополнительный к патенту

1974876/ (22) Заявлено28,11.74 (21) /2078976/04 (5j} М. Кл.

С 07 С 91/16 (23) Приорите 1 2.12.73 (32) 02.11.73

Гасударственный комитет

6евета Мкнкстрва CGA ка делам кзоврвтвннк и Рткяыткй (31) P 2354961.3 (33) ФРГ

{43) Опубликовано25.10.76,Бюллетень №39 (53} УДК 547.435,07 (088.8) (45) Дата опубликования описаиия17.02.77

И нос транцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (ФРГ) (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

Д р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (7!) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН Rg

H— - CH — й

) Ry

Нги

ОН .

CH-СН2К

R о я

Изобретение относится к способу йолу чения новых, не описанных ранее амино фенилэтаноламинов или их солей, которые обладают биологической активностью и мо гут найти применение в медицине.

Известны различные способы получения: всевозможных производных аминофенилэта .,ноламинов, которые благодаря своей фарма1 ологической активности находят широкое применение в медицине.

В частности, известен способ получения, 4-амино 3,5 -дигалогенфенилэтаноламинов восстановлением соответствуюшего нитро соединения.

Однако в литературе отсутствуют сведе ния о способе получения аминофенилэтанол. аминов общей формулы Т где Я » водород, фтор, хлор, бром, йод или циангруппа;

Я - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, амино-, алкил, диалкиламиноалкил, три+ фторметил, алкоксил, пиано-,,карбокси--, карбалкокси-, или

1 карбамоилгруппа; и р (одинаковые или различные) -во 5 4 дород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил и незамещенный или замещенный аралкил, или их солей; обладающих высокой биоло гической активностью.

Предложен способ получения аминофеннлэтаноламинов обшей формулы 1 или их со-

-лей, заключаюшийся в том, что соединение .-обшей формулы П

20 где Я,. - A имеют указанные значений, восстанавливают известны!,!и методами, В осс та нонне ние цепес ообразно проводить в растворитепе, таком как вода, метанол, этаноп, вода/метаноп ипи уксусный эфир, 6 предпочтитепьно при применении водорода в момент вь!депения, полученного, наприме, взаимодействием цинка с ледяной уксусной киспотой ипи жепеза с соляной киспотой; водорода в присутствии катализатора, тако- >< гo как никепь Ренеи, платина ипипалпадий на

yI"пе„ комплексного гидрида метаппа, тако- го как апюмогидрид лития, ипи хпорида опо- ва (JI j сопяной кислоты, при 0-! ОС С, Попученные соединения общей формулы 1 можно раэдепять на их оптически активные! антиподы путем расщеппения рацематов ипт раздепения смеси диастереомерных соедине - ний общей фор!!лупы 111

2О

ОВ.G

3, 4- CH-СИ -К

-@ 1

1

Kq р Я.у где Я -. A имеют указанные значени ;

Я - à-ом водорода. ипи аципьный

Г радикап;

Р6 - асимметричный аципьный радиМ. кап; с поспедуюшим отщеппением радикалов

Й, III- и В при условии, - то Й, означа!.

eLIII II+IA PBIIIIKBII @ - заме!пенный спу чае неоохОдимос ти бензип ьный радик ап, В качестве асимметричного аципьного радикапа В@, например, пригодны замешен ные „ атома азота,.оптически активные ,аминоапипьные радикапы, в частности й-бензипоксикарбонип- L --апанипьцый радикап, ипи. оптически1активные терпенипбк! сикарбонипьные радикапы, например к

i О-ментипоксБкарбонипьный PRABxan.! .Раздепекйе смеси диастереомерных соедл!пений, общей формулы Пт на чистые диастереомерные соединения .. целесообразно проводить фракционной кристаппизацией и/ипи хроматографией на колонне на !Инертном носитепе.

Поспедующее отщеппение радикапов М и

Ж целесообразно Осуществпять гидропизоф фпн сопьвопизом в присутствии воды ипи подходящего спирта, такого как метаноп, 8 спучае необходимости — в присутствии основании ипи киспоты при температуре ОООО С, О тщецпение радикапа Я МО 3636 прОИОди(ъ также с помощью комппексного гидрида мет&ппа, такОГО KBK элюмогидрид пития, B! подходящем,растворитспе,, например прос .том эфире, тетрагидрофура!ле ипи диоксане„ целесообразно при теклпературе минус 20плюс 20 С. При этом, если в соединении общей формулы 1II В. означает циангруппу, поспеднюю одновременнО мОжнО носст пав пивать, Б зависимости or заместителей 2. ,и Й ее отшеппение может осушествпяться ступенями или в одной стадии реакции.

Если Я@ означает замещенный при необ одимости бензипьный радикап, то его ow щеппение or соединений, в которых не

1 означае r ни т рогруппы, проводят,гидрогено (низом в присутствии чодходящего катапиза- ора, например паппадия на угле ипи супьr фата бария, в подходящем растворитепе в частьости в cImpre, таком как метаноп, таноп, ипи уксусной кислоте. Если необхо! димо, то добавпяют минерапьную кислоту, 1-такую как соляная, ги процесс ведут под овын!енным водородным давпением предпоч-! о титепьно при температуре 20-50 С, Если

I Я в соединекли общей формулы П1 означа ет циангруппу; to последнюю одновременнс можно. восстанавливать. Отщеппение . радикала можно проводить до ипи после or ! шеппения радикапов !л и Йа ! Расщепление рацемата д, -формы в оединении общей формулы Х предпочтитепт! !!ло осушествпяют путем фракционной крис таппизацни c:ìåcè его диастереомерных ! ролей с оптически активной киспотой, на пример 9 ()-винной, с (-!-}-винной, дибензоип- Э -винной, дибензоип- Ь -винной, (+)-камфор-10супьфо; Ь - ) -яопочной,,.1, (+)-миндапьной, д -а=бромкамфор М -су ф,) фо- ипи Х-хинной киспоты. Расщеппение ре!». цемата,МОИНО также проводить хроматОг» рафией на колонне с помощью оптически жтивного носителя, например ацетипцеппюп !

P7 f, Если получают соединение общей форму«е !

Иы Х, в которой Й означает циашруппу, то последнюю можно переводить в соответ ртвующее карбамонпьное соединение и/ипи карбамоипьное ипи карбапкоксисоединение !

Ф

Г идропизом можно переводить в соответетву,Iomee карбоксипьное соединение обшей фор !

4упы Х.

Получаемые соедянения обшей формулы Т еорганическими ипи органическими кислоами можно переводить и их сопи, причем рименяют.1, 2 ипи 3 эквивапента соотетствующей кислоты. В качестве киспоть испопьзуют сопяную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, пимонную, инную, мапеиновую ипи фумаровую киспогв!, Применяемые в качестве исходных ве ществ соединения получают известными спс»собями.

Так, например, применяемые квк исход-, »ные вещества соединения обшей формулы П получают восстановлением соответствующего кетона бораном натрия.

Соединение обшей формулы 1П,в которой означает вцильный радикал н Я атом водорода, получают предпочтительно восстановлением соответствующего производного ацетофенона, например боряном натрия.

Применяемые исходные продукты не обязательно получать в чистом виде, их мож Ю но применять как сырые продукты.

Пример 1. Гидрохлорид-1-(4-aMHHq

-3-бром-5-фторфенил )-2-трет,-бутиламино- эта ноля.

1, 5-гидрохлорид 2-тре т.-бу тила мино-1-(3-бром-5-фтос4-нитрофенил )-этанола растворяют в 40 мл метанола. После добавпения 0,6 г двуокиси платины встряхивафт при комнатной температуре и при нормальном давлении гидрируют до поглощения тео; ретического количества водорода. Катализа тор удаляют и раствор в вакууме сгущают досуха. Сырой твердый остаток гидрохлори да 1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-тре»г.;-бутиламиноэтанола экстрагируют на 2 н, гидроокисью натрия и хлористым метиленом,.Органическую фазу огделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Масляный яг остаток с помощью наполненной 80 г сили кагеля колонне подвергают хроматографии; при применении смеси из хлороформа и метанола (1О: 1) в качестве злюентв. Содержащие вещество элювты соединяют и в 1

l 4(1 .вакууме сгущают досуха, Остаток растворяют 4

,в небольшом количестве пропакола и с по.

I,,мощью ..соляной кислоты в эфире подкисляЙ

;ют до рН 5. (После добавления небольщогс количества

1 1

,ïðîñòîãî эфира начинается кристаллизация,!

Кристаллы отсасываюг и промываюг.смесью из изопропанолв и простого эфира. Т, пл. 20/-208 С (разложение).

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: гидрохлорид 1-(4-а мино-3-фто рфенил ). -2-трет.-бутиламиноэтянола, т. пл, 196I 197 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-вмино-3-хлор-5-фтор;- я фенил)-2-изопропиламиноэганоля, т. пл. 152-154оС (разложение); гидрохлорид 1-(4-вмино-3-хлор-5-фгор;

:фенил)-2-циклопропиламиноэтаноля, т. пл, 175-177оС (разложение);

69 гидрохлорид 1-(4-амико-3-xtlop-5-фтор фекил)-2-трет.-бутиламиноэ гяноля, т. пл.

206-208 C (разложение); гидрохлорпд 1-(4-амино-3-хло -5-фтор

:фенице-тоет.-, пентиламйноэтяноля, т. пл.

187-188 С (рвзложенйе); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром 5 фторуфенил)-2-изопропиламиноэтаколя, т, пл, 171-173 С (разложение); гидрохло ряд 1-(4-ями но-3-бром-5-фтор фенил)-2-циклобутиламнноэтянола, т, пл, 164-1 66 С (разложение ); гидрохлорид 1-(4.-ямино-3-фтор-5-йод фенил)-2-циклопропклвминоэтанола, т. пл.

199j201 С (разложение); о

Гидрохлорид 1=(4-ямино-3-циян-5-фтоф фенил)-2-изопропилямпноэтанола, т, пл.

182-184 С (разложение); гидрохлорид 1-(4--амико-3-цквн-5-фтор.фенил}-2-";. рет.-бутиляминоэтвнола, т, пл.

242-243 С (разложекие); гпдробромид 1-(4-вмино-3-цпанфенил)-2-циклобутиламиноэгянола, т. пл.: начиняя о с 193 С (разложение);

1-(4-а ми нь-3-ци анфе нил ) -2- гре т.-пе нтиламиноэтвнол, т. пл, 143 С; 9 гидрохлорид 1-(4-вмино-3-хлор-5-циан- фенил)-2-пропилампноэтяноля, т. пл. 187189оС дигидрохлорид 1-.(4-амино-3-хлор-5-ци4

4нфенил)-2-втор.-Сутнлвминоэтвноля, т. пЛ.

190-191 С;

3-(4-ампно-3-хлор-5-циянфенил)-2о »-трет.-бутиламиноэтвнол, т. пл, 125-133 С

I (разложение); гидрохлорид 1--(4-амико-3-хлор-5-циянфе пил ) -2-(окс и-трет.-бу гила мино ) -э тано- о 1 ля, г; пл. 228-230 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амико-3-хлор-5-ци анфенил)-2-трег;-пентиламиноэтвнала, т. пл.

2 l8-220оС (разложение); гидрохлорцд 1- (4-амино-3-хлор-5-цианфе кил)-2-циклопентилвмпчоэтанола, r. пл. 3 38-144 С; гидрохлорид 1- (4-вмино-3-хлор-5-цианфе- нил)-2- I 1- (3,4-ме гиле ндиокс ифенил ) -2о пропила».ц.но)этаноля, т. пл. 189-192 С; гидрохлорид 1-(4--амико-3-броп -5-ци анфенил)-2-изопропиламиноэтвнола, т. пл. .,186-189оС; гидрохлорид 1-(4-вмино-3-бром-5-ци,.анфенил)-2-трет.-бутиламиноэтанола, т. пл.

;213 215 С; гидрохлорид 1- (4:-а мино-3-бром-5-ци; анфенил)-2-циклобу гилвмкноэганолв, т. пл.

2 15-2 16 С: (разложение); гидрохлорид 1-(4-вмино-3,5-дицианфе нил)-2-трет.-бутиляминоэтвноля, т. пл. .251-253 С (разложение);

533335!

l гидр!)Кпорид 1-(4-ял;ин< 3-грифторл)егип» фттп)п)-2-трет.-бутипяминоэтанопя, т. пп.

,172-174 С (ря:!пожение); г!)лрэбрэл!Нт! 1-(4-я мино-3-три)()тО !л!ег!)лrf)IiIrIIr) )-2-трет,-пентипяминоэтянопа, т. пп.

)174= 1.75" =, (разложен!!е),:

1..-(4.—.ями но=3-хлор-5-.грифгорме гипфенип )-2-iiзопропипяминоэг81rorr, т. пп, 1 04-1 06 С;, гидр!Охпэрид 1-(4-ямино-3-х Iор 5-триф1орме ипфе!Ьип)-2-трет.-бутипаминоэтанопе, lo т, пп. 2 05-2 07 С (разложение ), гидрохпорид 1-(4=ам rrro=3-хпор-5-грифгорметипфе)цтп ) -2-цикл обу типа миноэте ноля, пп. 1 7 7- » 7 6ОС; гидрохпорид 1--(4-аминс 3-хлор-5-три- тв фторметипфенип )-2-трет.-нентипяллиноэганопа. г. I!n. 176-176 С (разложение);

О гидрохпориа 1-(4-АМННо-3-бром-5-трифтормегипфенип)-2-изопропипаминоэтанопя, г, пп. 177-179 C (разложение), 20

Пример 2. i-(4-амчнс-3-бром-5--карбемоипфенит! )-2-ьп!метипаминоэтаноп.

2 г 1-(4-амино-3-бром-5-urreHpeHHri)-2-дил!египаминоэтанола в течение 4 час кипятятс pQcTBopoM 5 г ГидроОкиси нятрия г, 120 мп 50"4-ного вганопа. Отгоття)от зта-!

1)оп, разбавляют остающийся водный раствор

)100 мп воды и три раза экстрагируюг хпо-, ! ро!(х рмом. Хпорофорл!ный раствор сушат над суш.фатом нетрия н упариваюг в вакууме, ! .)статок эетвердеваег и его .!атем .перекр)л»тяплиэов! Iпеют иэ хпэрОфОрмя; г. Пл.: ня-

«пняя c: )3 С (разложение,, О

Пример 3. i-,(4=амино-3-бром= т=кярбоксифенип )-2-.диметипяминоэтяноп.

2 г 1-(4-ямичо-3-бром-5-цианфенип )=: !.-2-димегипеминозтанопе в течение 4 «ас кипятят с раствором 5 г гидроокиси натрия в» 20 мп 50%ного этанопа. Отгоняют зт) ноп, разбавляют сс таюшийся водный раствор

;»0A лтп воды и эксграгируKll три резв хло- роформом. Boar)yro фазу нейтрализуют, сгу-. )!я от досуха, остаток обрабатывают эгеноirnI I, отфильтровывают, фипьтрят сгуша)ог.

Остаток опять обрабатывают этанопом и ог 45 !!)!)11! Трэвываюг.После упаривяния поспеднегэ фипьтрята остается остаток 1(4-алтинэ-3 - !ролт-5-карбэксифенип)-2-диметипаминээта)!. па; т.пп. 240-25ООС (разложение) .Егэ. структуру определяют с пэмэщью инфракрасных

Ч 1ъ ультра!))иоле тоьых спектрОв. ИК спектр .(hB! ): СОО при 1620 см, МН при 2000-!

350Ci см, УФ-спектр (этаноп): макспмапь=

НО при 220 и 330=.340 нм, конечный учасТОк при 2 50 нм, p H v e p 4. f -1-(4-Амтгяо-3 фтора !и!п)-2-трет.-бутцпяминоэтаноп и с! -1"-(4.-амнно-3-фторфенлп )=-2-трет,-бу гипаминоЭтаиол. 60

Я

Л. ), — )-(4-Лцетипал!ИИО-3-фторфенип)-2-(й -бенэип- М -трет,-бугип)-емино-О-(М -кярбобен=окси- aL --апанип)- зтаноп и

d -1-(4-ецег!!пал!Ино-.3-фторфенип)-2-(М -бензип- и -трет.-бутип)-амино-О()! -кярбобензокси- (, -япянип)-этаноп.

К раствору иэ 15 г )!) -карбобензоксиЫ. -апенина B 300 мп ябсоп)огного тетра-! т идрофуряня- добавляют 14,5 г й, )ч -кярбонипдиимидазопа и раэмешигаюг Е3 течение

3 чес при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор иэ 10 r d т, -1-, !

-(4-ацетипамино-3-фторфенип)-2-(!1 -бензип- М -грег.-бугип)-еминоэтанопа в 200 мп абсолютного геграгидрофуряна и кусочек натрия величиной с горошину и размешиваОг в течение 12 дней при комнатной ге 1)пературе, По истечении этого, времени в вакууме сгушаюг досуха и остаток экстрагируют хлороформом и водой, Хпороформную фяэу сушат сульфатом натрия и B вакууме, сгушяюг досуха, Попу«еннь)е таким обр зом как с месь 2 диас гереоме рных эфира показь)вяюг различные показатели g при

ТОнкОслОинОи хролтятэгрефии (сипикс!Гель 6 фирмы )л"!ерк; хлороформ: ацетон 10:1).

Укеэанн!)1! остаток упаривания очишяюг хроматографией ня колонне с сипикагелем, причем диесгереомерные эфиры не разделяют (500 г сипикагепя; эп)оенг - хпорфорл!1 ацетон 10: 1 ) .

Содержешие вешесгво фракции в векуулт сгушеют досуха и перекрисгаппизовывают иэ

) ,простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состояшие иэ чистого т, -1-(4-аце-. типамино-3-фторфенип)-2-()!) -бензип- )!

-трет.-бу тип)-амино-0-(г! -карбобензокси ) -апанип)-этенопе. (А) -101 (с 2,0; метанол); пока-

664 эягепь Я г 0,27.

Указеннь)й магочный раствор в вакууме сгушьиог досуха с пол!Ошью колонны дпя хроматографии (100 г сипикегепя; эпюенг-! хлороформ, ацетон 20:1), уда.чяют диасгереомерный эфир с большим показатепем >g (0,33). Получают бесцветное масло, состоящее из с! -.» -(4-ацетипеминО»З-фторфецип)-2-(Й -бензип- !) -трет.-бутип)-амино-0= (И -карбобензокси- L -алания)-зтанопе.

L<3 -65 (c 2,0; метанол); показатель 0,33.

Б. т. -1-(4-АМИИОЗ-фтэрфенип)-2-трет.—

««-бу гипеминоэганоп.

2 г f -1--(4-ацетипамино-3-фторфенип)-2=()!(-бензип- Й -трет. бутип)-амино-О-(1 -карбобензокси- Ь -апенип)-этенопа растворяют в 60 мп эганопа. К раст-! вору добавляют 20 мп 5н. гидроокиси нет5ЗЗЗ =

9 рия и в течение 4 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения экстрагируют хлороформом, водой и водную фазу еще 4 раза зкстрагируют хлороформом.

Соединенные хпороформные растворы сушат нач сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий из 0 --1-(4-амико-3-фторфенип)-2-(" -бензип- N -трет,-бутип)-аминоэтанопа, растворяют в 50 мп метанопе и: подкиспяют с помощью соляной О кислоты в эфире no pH 6, добавпяют 0,2 r паппадия на угле (10%-!нь!й) и при комнатной температуре и давлении 5 атм подвергают гидрировению в аппратуре Парра до окончания погпощения водорода.

И

После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохпорида 3 -1-(4-ам»но-

-3-фторфе ни и ) -2-трет.-бут ил а мино этан оп а, добавлением простого! эфире выкристаппизс ® ,вывают из изопропанопа; т. пп. 199200 С (разпоженне); fñ"-1 123,3 (с

1,0; метанол).

В. cf -1-(4-Амино-3-фторфенип)-2-трет;—

-бутипаминозтаноп.

Указанный маслянь!й d-1-(4-ецеткп-!

I амико-3-фторфенип) 2-(Й -бензип- М -трет.-бутип)-емино-О-(И -карбобензокск-!

-апанип)-зтаноп растворяют в 30 мл

;зтанопа. К этол у раствору добавляют

10 мп 5 н. гидроокиск натрия и в течение

4 час нагревают до температуры обратного холодильника. После охпаждения зкстрагируюг хлороформом и водой и водную фазу еще

Т ,четыре разе экстрегируют хлороформом, Соединенные хпороформные растворы су-, шет над сульфатом натрия и в вакууме сгу-т шают досуха. Остаток, состоящий из d -1-

-(4-амико-3-фторфенип)-2-(И -бензип40

Й -трет,-бу тип )-аминозтанопа, рас творяют в 25 мп метанопа и подкиспяют с помощью соляной киспогы в эфире до рН 6, добавпяют 0,1 г паппадия на угле (10% ного) и при комнатной температуре и давпении 5 атм подвергают гидрированию в аппаратуре, Парра до окончания погпошения водорода, После отсасывания хатапизатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохпорида d -l-(4-амино-З-фторфенкп)-2-трет.-бутипаминозтанопа, путем добавпения простого эфира выкркстаппизовывают из изопропанопе, т, пп. 198200 С {разпожение); f с(. 3 = 124,4

364 (c 1,142; метанол).

Пример 5. д -1-(4-Амино-3-хп ор-5-трифтормет илфен ип ) -2-трет.-бутипаминоэтаноп и 4 -1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметипфенип)-2-трет.-бутипаминоэтаноп. г10

A. Д, E -1-(4-ам»но-з-хлор-5-трифтор-, метипфенлп )-2-трет.-бутипамино-0-1(-)-ментоксикарбонкп.)-этаноп.

K раствору из 8,8 г d, 1 -1-(4-амино- 3-хп о р-5-тркфт ормети чфе н ил ) -2- т ре т.-бутипамлнозтанопа в 50 мп пкр»дина, размешивая, при 20 С пр»капывают 56,6 мп 0,5М раствора (-)- ментипового эфира хпормуравьи ной кислоты в толуопе. По»стечении 2 час раствор в вакууме у»ар»веют досуха. Растирают масляный остаток сперва с водой л после деканткрованпя,отстоявшегося наверху рас твора погпощают прос тым эфиром. Про мывают эфирный раствор по!=педовательно водой, 2 н.аммлаком (причем выделившийся между фазами осадок растворяется) и опять водой. Высушенный с помощью сульфата л аг ния эфирный раствор 4н. соляной кислотой .в изопропанопе доводят до рН 6. Пр» этом смесь гидрохпоридов указанных диастерес мерных соединений выкркстаппизовывеется, Затем ее отстаивают и промывают простым эфиром.

При тонкоспойной хроматографии с сипикагепем 6 фирмы Керк (бутлпацетат: ma< погексан 9:1) кр»стаппизат показывает

2 одинаково сипьных пятна с показателями пр»бпизитепьно 0,45 и 0,55, 5. Раздепение d- к (: -1-(4-емино-3-хлор-5-тр»фтормс.гипфенип)-2-трет.-бутипамино-0- ((-)-ментоксикарбонип Д-э генопа.

3,0 г указанной словес» гидрохпорндов

a . Е 1 (... 3 -..р- ф-р.... нип ) -2-тре т,-бу типам» но-0- j (-). -мен токс йк а р-! .бонипЦ-зтанопа суспендируют в небопьшол количестве воды, наспаивают простым эфиром, добавпяют 5,0 мп. 2н. аммиака к встряхивают до тех пор, »ока все не будет растворено. Отдепяют эфирную фазу, промывают ее водой, сушат над су-пьфатом магния

I к упаривают в вакууме. Маспяный остаток . не копонне с.сипикагепел (дкаметр 6,5см, дплна 107 см, 2,2 кг сипикагепя) сосмесью из бутипацетата и пикпогексана {19:1) под ве ргеют хроматогреф»и, скорос ть ис re ч ения

120 мп/час. Соединяют фракции с чистым, веществом с показателем R 0,55 к в вакууме освобождают от растворитепя. Остаток выкрлстапплзовывают нз петропейного эф»ра (т. пп. 40-60оС). Попучаюг d-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторме ткпфенип )-2-трет.-бутипамкно-О- ((-)-ментоксикарбо-: нип)этаноп; т. пп. 95,5-96,5 С;Е<3 74,1о (с 1, 0; хлороформ) .

После выдепен»я фракций, которые содер=, ,жат геометрически изомерные соединения и

:которые дпя разделения могут подвергать-.:ся дапьнейшей хроматографии, фракции, содержащие почти чистое вещество с показа533

1 . гелем По 0,45, соединяют и упариваюг в вакууме. Однократной перекристаплизацией попучепного остатка из петропейного эфира

1 получают хромагографически чистый -1-.

- (4-амино-3-хлор-5-трифгорметипфенип)Ь

-2-трет.-б/типаминс-О- ((-.)-мснтоксикарбо= ннп --зтаноп; т. пп. 102-104 C;f ) -273,5

ЗИ (с 1,0; хпорофоум).

В. о — 1- (4-А мино-- 3-хлор-5- гриф горме тип()и нил ) -2- грет.-бу типами но э ганой.

1.,6 г д -1-(4-амино-3=хлор-5-трифторметилфенип)-2-трет.-бутипамино-О- f ()-ментоксикарбонич) -этанопа растворяэтг в

16 мп метанола и в течение 65 час остав о пяют стоять примерно при 20 С. Упарив у ют в вакууме и очищают остаток хроматогра= фией на колонне (сипикагепь; хлороформ; метанол: концентрированный аммиак=90:

:10:1). Содержащие конечное вещество фрак-! ции соединяют,и упаривают в вакууме. щ

Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавпяют рассчитанное количество 4н. соляной кислоты в изопроцанопе, при

4 чем гидрохпорид указанного соединения выкристаллизовывается; г. пп.: выше 194 Г 93 лО о медленное разложение; (d ) 154,9 (с

564 1,0; метанол}.

Г. (-1-(4-Аминс З-хлор-5-грифтормети(.- фенип)-2 трет.-бу типаминозтаноп.

Получают из 1,58 г 3-1- (4-аминс-3 а

:-хпор-5-три фторме типфе нип ) -2-трет.-бу тип амино О- ((-)-ментоксикарбонип j-зтанопа . сопьвопизом с помощью метанола и хрома."» гографической очистквй аналогично примерф . дпя знантиомерного соединения; т. пп. гид ф о 0 - о рохпорида: выше 194 С медленное разпоже».

М; (),",, -154,8 (c 1,0; метанол).

Пример 6. д -1-(4-амино-3-бройль)

-5-фторфенип )-2-трет.-бутипаминоэтаноп и 3 -1-(4-амико-3-бром-5-фторфенип)-о- 40

- трет.-бу типаминоэтанрп.

205 г Д, .-1-(4-амино-3 бром-5)торфенип)-2-трет.-оугипаминоэч енола и 118г дибензоип-,3 -винной киспоты растворяют в

4.2,5 п горячего этанопа, фильтруют и дпя 45 рисгаппизации оставпяют стоять в течение дня при комнатной температуре, Полученный цродукт шесть раз . перекристаплизовывают из метанола простого эфира, причем попуча юг чистый Й -(1-(4-амино 3-бром-5-фтор 66 фенип =2 трет-4зутипаминоэтаноп3=дибензоип

Э -тартрат; т. пп. 206-208оС (разло.жение); (@(. g 332,9 (с 2,0; метанол), zо „o

364

Нагревая, сопь растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и основание 56 путем добавления воды доводят до кристаь пизацни, По.тученное основание растворяют в абсо потиом этанопе, нейтрализуют добавАе1 нием соляной киспоты B абсолютном BTBBG

I пе и заканчивают кристапгшзапию добавлен.®

335 ем простого эфира. Получают гидрохпорид

8 -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет.-бутипаминозтаноп; т. пп. 234-235 С о (разпожение); f d- ) 132,0 (с 2,0;

364 метаноп)

Маточные растворы осадка d . 1-(4=

-а мино-3-бро м-5-фторфе нип }-2-тре т,-.:"v тип аминозтаноп)-дибензоип- 0 -тартрата и маточные растворы первой перекрпсгаппизации соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного аммиака и воды выделяют основание, 140 г попученное го таким образом 1 (4-амино-3-бром-5 "фторфенип )-2-трет,-бутипаминоэтанопа ((-форма обогащения) растворяют в 1,8п .абсолютного этанопа и затем добавляют раствор 82 г дибензоип= Ь =винной киспотй о в 500 мп абсолютного этанопа, сгущают до объема 1 и и дпя кристаллизации оставпяют с-оять в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекрис гаппизовывают из метанола/прос го эфира. При этом попучаюг 8-(1-(4-амино-3 бром-5-фгорфенип)-2-трет,-бутип аминоэтаноп 3 -дибензоип- ь -тартраг в чистом виде; т. пп. 204-206 С (разпожение, I -3><@ -330,2о (с 2,0; метанол).

Нагревая, соль растворяют в метаноле и .концентрированном аммиак.ке и выдепяют dc нование добавлением воды, Полученное основание растворяют B абсолютном зтанопе, нейтрализуют путем добавления соляной кис- по ты в абсолютном этанопе, добавлением простого эфира гидрохпорид 6-1-(4-амино-3-бром-5-фторфенип)-2-тре"..-бу типами ноэтанопа доводят до кристаллизации,. т. п .

218-220 С (разпожение) eL< >6+-133,9

fc 2,0; метанол).

Пример 7. d-1 (4-амино-3-хлор

-5 фторфенип)-2-трет,-бутипаминоэтаноп; т. пп. гидрохпорида 210-211 С (разпоже.4 ние);LÉ3 „139,7 (c 2,0; метанол).

Получают из 8, 1 1-(4=амино-3-хлор е

5-фторфенип) 2- грет.бутипаминоэтанопа путем фракционной к)жстаппиза ии дибен- )( зоил- В -тартрата анопогично примеру 6.1 г. -1-(4-амино-3-хлор-5-фторфенип)-2-грет. бутипаминоэтанол; .т, пп, гидро-: хпорида 209 10 С (разпожение);

I, d.),„-139,2 (с 2,0; метанол), яо о

Попучаю из с(, 6 -1 (4-амино-3 жкф-5-фторфенип)-2-трет.-бу типаминоэтанопа путем фракционной кристаллизации дибензоигь- .4 --артрата анопогично примеру 6, Пример 8. d -1-(4-амино-3

-хлор-5-пи анфенип)-2-трет.-бу типаминоо этаноп; т. пп. гидрохпорида 197-199 С (peeeoeeeeei; 1 С1 -59,9 (с 2,0; vera ноп).

533335

13

Получают из 8, 6 -1.-(4-амино-3-хлор-5-цианфенип)-2-трет.-бутиламиноэтанола

° I путем фракционной кристаппизации дибензоил З -тартрата )аналогично примеру 6. -1-(4-Амино- 3-хпор 5-цианфенип)- б

-2-трет.-бутипаминоэтанал: т. пл. гидроклорида 199 - 202 С (разпожение);

jaL3 -59,85 (с 2,0; метанол).

Попучают из 8, 3 -1-(4-амино-3-хпоQ -5-цианфенип)-2-трет;бутипаминоэтанопа И путем фракционной кристаллизации дибензо

Ил 4 -тарграта аналогично примеру 6.

Л р и м е р 9. I l-(4-Амино-3-бром5 цианфенил)- 2-диметиламиноэтаноп; ,т. пп. гидрохпорида 187-190 С. И

Попучают из гидрохпорида 1-(4-HHrpc

- 3 бром-5-цианфенип}-2-диметипаминоэта кола анапогично примеру 1.

Ф тем, что, .e где Й. - 34 имеют указанные значения, 1 !

20 воссганавпиваюг1комплексным гидридом, металла, водородом в момент выдепения нпи водородом в присутствии катализатора

;с поспедующим выделением целевого про;! ;)пукга в свободном виде или в виде сопи, 25 .h вийе рацемата ипп оптически активно антипода.

2. Способ по и, 1,. о г л и ч а в щ и i3 я тем, что в качестве комплексного гид рида металла используют апюмогпдрлд пн

30 (гия, а в .качестве катализатора гидрировь1ния - никель Ренея, платину ипи палладий на угле.

З,Способпопп, 1 и2, отли чака

;шийся тем, что гропесс проводят в

4 (растворителе, таком как вода, метанол, зга ноп, вода/метанол ипи уксусный эфир, 4, Способ по m:.," 1--3, о т л и ч а ю щ и и сятем,,что процесс проводят при

0-100 С. он н,, СН СН вЂ” y йц

Формула изобретения

1. Способ получения аминофенипэтаног*аминов обшей формулы 1 где 9 водород, фтор, хпор, бром, йод ипи циангруппа;

Я фтор, неразветвпенный ипи раз ветвпенный апкип с 1-5 атомами угперода, оксиапкил, аминоапкип, диалкила мин оалкил, трифторметип, апкоксип, циано», карбокси-, карбапкокси-, или карбамоилгруппа;

14

71 и 3g (одичаковые ипи различные)водород, Hepa=-ветвпенный или разветвленный апкип с 1-6 агомамн углерода, оксиапкнп, цикпоапкип, циклоапкипапкип, апкенпл, ап кинил или незамещенный ипн замещенный

t àpàïêèë, ипи их сопей, о г л и ч а ю шийся единение общей формупы II

Составитепь Т. Власова

Редактор Т, Загребельная Техред М. Ликович Корректор iH. Золотовская !

Заказ 543 8/1 9 8 Тираж 575 Подписное

1 UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по депам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Фипиап ППП "Патент", г)ужгород, уп. Проектная, 4