Способ получения производных индолхинолинона или их -окисей, или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 525428 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено24,09.73 (21) 1959333/04 (23) Приоритет - (32) 25. 09. 72 (31) 292 193 (33) США (43) Опубликовано 15.08.76,Бюллетень М 30 (51) М, Кл.

С 0 7 1 471/04

Гюоударотвениый комитет

Совета Миииотров СССР по делам иэооретеиий и открытий (53) УДК 547.759.3..07 (088,81 (45) Дата опубликования описания 10.02,77, Иностранцы

Родни Иан Фрайер (CKIA), Роберт Йе-Фонг Нннг (KHP), Лео Хенрик Штернбах (США) и Армян Вальзер (Швейца (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма (71) Заявитель

"Ф. Гоффман-Ля Рош и Ko,AI " (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛХИНОЛИНОНА

ИЛИ ИХ Й -ОКИСЕЙ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных индолхинолинона, которые обладают биологической активностью и могут найти применениевфармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия натриевых производных амидов с арилгалогенидами позволило получить новые производные индолхинолинона общей формулы

Яю о где и- и Нв — водород, низший алкил, низший

anкенил или остаток структурной формулы

А-V

Яв

Яе или структурной формулы -А-О-В, где Aнеразветвленкая низшая алкиленовая группа с 1-7 атомами С, которая может быть замешена одной или несколькими алкильными группами, R и R — водород, низший алкил, окси-низший алкил или Галоген-низший алкил, или вместе с атомом азота-5- или

6-членная гетероциклнческая группа с не более чем еше одним гетероатомом нз группы серы, кислорода и азота;  — водород, низший анкил или низший алканоил, причем по меньшей мере один из заместителей R v R3 остаток структурных формул или -А-О-В, где затем Я и к — водо род, трифторметил, галоид, низший алкил, низший алкокси, амино, циан или нитро, а также их И -окиси или их соли, обладаюшие высокой физиологической активностью.

Согласно изобретению предложенный способ получения производных индолхинолинона обшей формулы Х,или их 11 -окисей, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

525428 где В, Й Р и Я4 имеют вышеуказанные значения, Y — галоид; подвергают взаимодействию с сильным основанием, например гид- 10 ридом натрия, при нагревании, предпочтитель о но при температуре 100-200 С; в среде инертного растворителя, например диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переве- 15 дением его в N -окись или в соль известными приемами.

К соединениям структурной формулы То носятся:

5-(2-диметиламиноэтил)-7Н-индоло (2,3-с)- ®

-хинолин-6 (5Н)-он;

5(2 диэтиламиноэтил)-7Н-индоло(2,3--")—

-хинолин-6 (5Н)-он;

2-хлор-5 (2-диметиламиноэтил)-7Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

2-хлор-5-(2-диэтиламиноэтил)-7Н-индоло (2, 3-с )-,хинолин-6 (5Н) -он;

5- (2-диметиламиноэтил)-2-метил-7 Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

5- (2-диэтиламиноэтил) -2-метил-7 Н-индоло30 (2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

1 1-хлор-5- (2-диметиламиноэтил) -7 Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

7-(2-диэтиламинозтил)-7 Н-индоло (2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

5,7-бис-(2-диэтиламиноэтил)-индоло(2,3-с)-хин олин-6 (5Н ) -он;

1 О-хлор-5- (2-оксиэтил) -7 Н-ин доло (2, 3-с )»

-хинолин-6, 5 Н)-он;

7-(2-диметиламиноэтил)-7Н-индоло (2, 3-c)-хинолин 6 (5Н)-он;

2-.хлор-5, 7-бис- (2-диэтиламиноэтил)-7 Н-ин« доло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он-дигидрохлорид-полугидрат;

1 О«бром-2-хлор-5-(2-дизтиламиноэтил) -7 Н-индоло(2,3-с) хинолин-6 (5Н)-он-гидробромид;

1 О-.хлор-5-(2-диметиламиноэтил)-7H-индоло (2,3-с)-,хинолин-6 (5Н)-он;

5-(2-диметиламиноэтил) -1 О-метокси-7 Н-индоло(2,3-c)-хинолин-6 (5Н)-он;

1 О-хлор-5-(2-метиламиноэтил)-7 Н-индоло(2,3-с)-.хинолин-6 {5Н)-он;

5- (2-а миноэтил)-1 О-хлор-7 Н-индоло (2, 3-с )-55

-хинолин-6 (5Н)-он;

1 О-хлор -5- (2-морф олиноэтил)-7 Н-индоло— (2,3-с)-хин.элин-6 (5Н)-он;

1 О-хлор-5- (3-диметиламинопропил) -7Н-индоло (2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он; 60

5- (3-аминопропил)-1 О-хлор7 Н-ин доло (2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он;

1 О-.хлор-5-(3-морфолинопропил) -7 Н-индоло »« (2, 3-с ) -хинолин-6 (5 Н) -он;

5- (2-диметиламиноэтил) -1 О-этил-7 Н-индоло(2,3-с)-.хинолин-6 (5Н)-он;

5-(2-диметиламиноэтил)-1 О-фтор-7Н-индолэ(2,3-с)-хинолин-6 {5Н)-он;

5- (2-диметила миноэтил) -1 О-нитро-7 Н-индоло (2, 3-с )-хинолин-6 (5 Н)-он;

8-хлор-5-(2-диметиламинозтил)-7Н-индоло(2, 3-с) -хин олин-6 (5Н ) -он;

1 О-бром-2-хлор-7-(2-диэтиламиноэтил) -7Н-индоло (2,3-с) -хинолин-6 (5H) -он; и

7-(2 «диэтиламиноэтил) -5-метил-7Н-индоло— (2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он.

Соединения структурной формулы I можно выделять обычным способом, например, кристаллизацией, сублимацией или т. п.

Соединения структурной формулы I можно путем окисления переводить в соответствуюшие Ш вЂ” N -окиси, например с помошью м-хлорнадбензойной кислоты.

Соединения структурной формулы Х, содержашие основную аминовую боковую цепь, образуют органические и неорганические соли с кислотами, например гидрогалогениды, как гидрохлориды, бромиды, йодиды, солис другими минеральными кислотами, например сульфаты, нитраты, фосфаты и т. и., алкили арилсульфонаты, как этансульфонат, толуол сульфонат, бензолсульфонат и т и сопи с другими органическими кислотами, например ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салиципаты, аскорбаты и т. п.

Пример 1. Получение 10 хлор-5(2-диметиламиноэтил) -7 Н-ин доло (2, 3-с)-хинолин-6 (5 Н)-она.

15 г гидрида натрия (50%ной взвеси в минеральном масле) промывают гексаном и по порциям добавляют в раствор 36 r 5-хлор.

Я-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)—

-индол-2-карбоксиамида в 400 мл диметилформамида. По окончании добавления смесь нагревают до температуры дефлегмации и 1 О мин размешивают в атмосфере азота. Затем охлажденный раствор выливают в 2 л льда/

)воды, Осадок собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из кипяшего диметилформамида, получая 29,6 г 10-хлор-5-(2-диметиламиноэтил)-7Н-индоло(2,3-c)-хинолин-6(5Н)-она, т. пл, 295-298оС.

Примененный выше 5-.хлор- К-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-и идол-2-карбоксамид получают таким образом.

525428 а) получение этил-5-.хлор-З-(2-фторфенил)-индоло-2-карбоксилата, Раствор 60 г гидроокиси натрия в 125 мд воды добавляют в раствор 119 r этил-2-ацетил-3-(2-фторфенил)-пропионата в 500 мл о этанола, охлажденного до -20 С, Выдержи» о вая температуру при -5 С, с размешиванием добавляют раствор диазониевой соли, по» лученной из 64 г tt-хлоранилина, 200 мл концентрированной хлористоводородной кисдоты, 300 мл воды и 35 г нитрита натрия.

По окончании добавления смесь еще 1 час размешивают без нагревания. Образовавшееся тяжелое красное масло экстрагируют бензолом, Экстракты высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Образовавшееся красное масло растворяют в 1 л этанола, содержащего 7,5% хлористого водорода, После нагревания с обратным холодильником в течение 16 час реакционную смесь разбавляют 500 мл воды и охлаждают льдом. Выпавшие кристаллы собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, Получают 84 r этил 5-хлор-3-(2-фторфенил)о

-индол-2-карбоксилата т.пл. 189-191 С.

Аналитически чистую пробу перекристаллизовывают из хлористого метилена/этанола; она о имеет т. пл. 191-193 С, е б) получение 5-хлор-3- 2-фторфенил) -индол-2-карбоновой кислоты.

Смеай 32 г этил-5-.хлор 3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата, 12,3 r едкого натра, 300 мл этанола и 30 мл воды 1 час нагревают с обратным .холодильником. Выпавшие по подкислении разбавленной хлористоводородной кислотой кристаллы собирают, промывают водой и высушивают. Получают 27 г хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоновой кислоты т. пл, 245»248 С, Пробу перекристаллизовывают из этанола/воды; т. пл. 157- щ

159 С в) получение 5-,хлор- К-(2-диметиламиноэтид)»3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксамида.

Смесь 29 r 5-.хлор-З»(2-фторфенил)«ин- 4д дол-2-карбоновой кислоты и 250 мл .хлористого тионила 2 час нагревают с обратным холодильником. Хлористый тионил упаривают под пониженным давлением и затем удаляют азеотропной перегонкой бензолом. Остаток ки- 5О пятят в хлористом метилене, Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат добавляют в размешиваемый раствор 50 мл (2-диметиламино) этиламина в 200 MJI хлористого метилена, Затем 10 мин размешивают и промывают 10%»ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Образовавшиеся кристаллы взвешивают в простом эфире и собиpawr, получая 25 г 5»,хлор-й-(2-диметил- Е) 6 аминоэтил)-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоо ксамида, т. пл. 229-231 С. Аналитически чистую пробу перекристаллизовывают из бено зола/этанола; т. пл. 234»236 С.

Тот же самый хинодин получают аналс гичным образом, исходя из 3-(2-бром-, 2-хлор- или 2-йодфенил)-5-хлор- К-(2-диметиламиноэтил) индол--2»карбоксамида, Пример 2, Аналогичным примеру 1 образом можно получать следующие соединения:

5- (2-диметиламиноэтил)-7 Н-индоло (2 3-с )—

-хинолин-6(5H}-он, т. пл. 261-263 С; о

7-(2-диэтиламиноэтил)-5-метил-7 Н-индоло— о (2,3-с)-хинолин-6(5H)-он, т. пл. 102-104 С;

5-(2-диэтиламиноэтил)-7 Н-индоло (2, 3-с)-хинолин-6(5Н)-он, a,пл. 235-238 С;

2-хлор-5-(2-диметиламиноэтил)-7 Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он, т. пл. 277-279 С;

2-хлор-5-(2-диэтиламиноэтил)-7Н-индоло— (2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он, т. пл. 2 81-2 83 С;

5 (2-диметиламиноэтилг-2-метил-7Н-индо1 ло(2,3-с)-хинолин-6(5Н)-он; т. пл. 277279оС;

5- (2-диэтиламиноэтил)-2-метил-7Н-индолоо (2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он, т. пл. 2 81-2 84 С;

1 1-хлор-5- (2-диметила миноэтил)-7 Н-индоло(2 3-с)-хинолин-6 (5H)-он, т. пл. 276277 С;

2-метил-5-(2-диметиламиноэтил)-7 Н-индо» ло(2 3с)-хинолин-6 (5Н)-он, т. пл. 237240 С;

7-(2-диэтиламиноэтил)-7Н-индоло(2,3-с)хинолин-6(5Н)-он, т. пл. 237-240 С;

5,7-бис-(2-диэтиламиноэтил)-индоло(2,2-с)-хинолин-6 (5Н)-он-дигидрохлорид, т. пл.

280-282 С;

7-(2-диэтиламиноэтил) -1 1-фто 2-нитро-7 H-индоло(2, 3-с)-хинолин-6 (5H)-он;

5, 7-бис» (2-диэтиламиноэтил)-1 1-фтор-2-ни» тро-7 Н-индоло (2, 3-с )-хинолин-6 (5 Н ) -он-дигидрохлорид;

10-бром-2 хлор-7-(2-диэтиламиноэтил)-7Н-индоло (2, 3-с)-хинолин-6 (5 Н )-он;

1 О-бром-2-хлор-5, 7-бис- (, 2-диэтиламиноэтил)-7Н-индоло(2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он-дигидрохлорид;

7-(2 диметилеминоэтил)-7Н-недоле 2,3о)-. хинодин-6 (5Н)-он, т. пл. 259-260 С;

2хлор-5, 7-бис»-(2-диэтила миноэтил)-7 Н-индоло (2, 3-с) «.хинолин-6 (5 H ) -он-дигидрохлорид-гемигидрат, т. пл, 261-264 С;

1 0-бром-2-хлор-5-(2- диэтиламиноэтил) -7 H-индоло(2, 3-с) -хинолин-6 (5Н) -он-гидробро мид, т.пл. 304-306 С (разложение);

1 0-хлор-7 (2-диметиламиноэтил)-5-этил-7 Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он.

10-хлор.5-(2 диметилеминоэтил)-7-этил 7Н-индоло(2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-он, т.пл. 142"НЗ С;

525428

7-аллил-lO-.õëîð-5-(2»диметиламиноэтил)7Н-индоло(2,3-с) -хин олин-6 (5H) -он, т.пл.

143-145 С;

1 О-.хлор-5- (2-диметиламиноэтил) -7-метоксиметил-7 Н-индоло (2, 3-с ) -хинолин-6 (5 Н ) -он, т. пл, 127-129 С;

7-(2-аминоэтил)»10-хлор-5этил-7Н-индоло (2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-он, т.пл. 1 66-1 69 С;

1 0-хлор-7-(2-диметиламиноэтил)-7Н-индоло(2,3-с) хинолин-6 (5Н) -он, т.пл. 280-286оС. 10

Пример 3. Получение 10-.хлор-5— (2-ди метиламиноэтил) -7-метил-7Н-индол о-(2, 3-с ) -хинолин-6 (5Н) -она.

Смесь из 37,4 r 5-хлор-Я-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-1-метилин дол- 15

-2-карбоксамида,7,5 г гидрида натрия (50 / ная суспензия в минеральном масле) и 200 мл диметилформамида нагревают в течение

10 мин с обратным .холодильником. Продукт осаждают прибавлением воды, собирают, про- О мывают водой и растворяют в метиленхлориде. Раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают. После кристаллизации остатка из бензола/гексана получают 31, 7 г продукта с точкой плавления 150-152 С, 25

Примененный выше 5-хлор- N-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-1-метилиндол-2 карбоксамид можно получать следующим образом: а) получение этил-5-хлор-3-(2-фторфенил)30

l-метилиндол-2-карбоксилата.

l5 г калий-трет. бутоксида прибавляют к раствору 32 г этил-5-хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата (полученного по примеру la) в 200 мл диметилформамида.

После перемешивания в течение 5 мин прибавляют 12,5 мл диметилсульфата и перемешивание продолжают в течение 30 мин.

Смесь разбавляют льдом/водой и выпавшее

„40 твердое вещество собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, Получают 24 г этил-5-.хлор-.3-(2- торфенил)-1-метилиндол-2-карбоксилата с точкой плавле ния 78-81оС;

45 б) получение 5-.хлор-й -(2-диметиламиноэтил) -3- (2-фторфенил) 1«метилин дол-2-карбоксамида.

Смесь из 30,3 г 5-хлор-3-(2-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл. и 50

232-234 С), которую можно получать гидролизом соответствующего этилового эфира.

100 мл метиленхлорида и 25 мл тионилхлорида нагревают в течение 6 час с обратным холодильником. После выпаривания растворя- 55 ют остаток в метиленхлориде и его прибавляют к раствору 20 мл 2-диметиламиноэтил« амина в 100 мл метиленхлорида. Прибавля. ют потом 100 мл 10 -ного водного раствора карбоната натрия, и двухфазную систему 60 перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Органический слой выделяют, сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из эфира (метиленхлорида) гексана получают 29 г продукта с точкой плавления о

95-100 С, Пробу перекристаллизовывают иэ о эфира/гексана для анализа 100-101 С, П ю и м е р 4. Получение 10-хлора>-5-(2-оксиэтил)-7 Н-индоло (2, 3-с)-хинолин-6 (5Н)-она.

Смесь 6,65 г 5-хлор-3 (2 фторфенил) Ь вЂ” (2-оксиэтил)-индол-2-карбоксамида, 2, S r гидрида натрия (50 / нои взвеси в мине ральном масле) и 100 мл диметилформамида 1 2 мин нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Выпавший вследствие добавления воды продукт собирают, промывают водой, высушивают получая 3,1 г вещества с т. пл. 314-319 С, Аналитически чистую пробу перекристаллиэовывают из диметилформамида/эфира; т. пл. 318-320 С, Примененный5 хлор-3-(2-фторфенил)- И—

-(2-оксиэтил)-индоло-2«карбоксамид получают таким образом.

Смесь 20 г метил-5-хлор-3-(2 м торфенил)-индол-2-карбоксилата (т. пл. 1 78 1 80оС) получаемого аналогично способу получения соответствующего этилового сложного эфира согласно примеру 1 а), и 100 мл этаноламина 10 мин нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь распределяют между водой и простым эфиром. Осадок собирают и перекристаллизовывают из бензола, получая 13,6 г вещестза т. пл. 179о

81 С. Для анализа из хлористого метилена перекристаллизовывают пробу, т. пл. 181183 С, Пример 5, Получение 5-(2-диметил-а мин оэтил) -1 0-метокси-7 Н-индоло (2, 3-с )-хинолин-6 (5 Н ) -она.

А налогично примеру 1 взаимодействием

7, 1 г — (2-диметилам ин ээтил) -3-(2-фторфенил) -5-мет экс ииндол-2-кар 6 оксамида с 3 г взвеси гидрида натрия в 70 мл диметилформамида получают 5,5 r 5-(2-диметиламиноэтил) -10-метокси-7Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6(5Н)-она т.пл. 285287оС

Примененный М -(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-5-метоксииндол-2-карксамид можно получить следующим образом; а) получение этил-3-(2-фторфенил)-5-метоксииндол-2-карбоксилата.

Взаимодействием диазониевой соли, получаемой из 24,6 r ъ-аниэидина, с натриевой солью 47,6 г этил-2-ацетил-3-(2-фторфенил)-пропионата(описанного в примере 1 а) получают требуемый гидразон в виде красного масла. Его переводят в ин525428 дол путем нагрева с обратным холодильником в течение 4 час в 240 мл этанола, содержащего 7,5% хлористого водорода. Кристаллизующийся при добавлении 200 мл воды продукт собирают, промывают водой и э перекристаллизовывают из этанола, получая

26,5 г этил-3-(2-фторфенил)-5-метоксиинO дол-2-карбоксилата, т. пл. 138-142 С. Аналитически чистую пробу получают перекристаллизацией из хлористого метилена-гексана;10 т. пл. 142-144 С, б) получение 3-(2-фторфенил)-5-метокси-индол-2-карбоновой кислоты.

Омыление 15,6 г этил-3-(2-фторфенил)-5-метоксииндол-2-карбэксилата с помощью

6,2 r едкого натра в 150 мл этанола и 15 мл воды проводят аналогично примеру 1 б, получая 13,5 г 3-(2-фторфенил)-5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, т. пл. по пеэоекристаллизации из простого эфира 206-208 С

1 в) получение И -{2-диметиламиноэтил)3- (2-фторфенил) -5-метоксииндол-2-кар бокс амида.

Аналогично прим ру 1 в 14,3 г 3-(2-фтэрфенил)-5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты2 подвергают взаимодействию с 75 мл хлористого тионила, а затем с 25 мл 2-диметиламиноэтиламина в 100 мл хлористого метилена, получая 11 г М-(2-диметиламиноэтил)-330 — (2-фторфенил)-5-метэксииндол-2-карбэксиамида, т.пл. пэ перекристаллизации из этанэла 184-186 С.

Пример 6. Получение 10-хлор-5- (2-метила мино этил) -7 Н-индоло (2, 3-с ) -хинолин-6 (5Н)-она.

9,12 г гидрида натрия (50 /-ной взвеси в минеральном масле) добавляют к 21,8 г

5-хлор-3-(2-фторфенил)- М -(2-метиламиноэтил)-индэл-2-карбэксамида, растворенного

4О в 260 мл сухого диглима и 150 мл диметилсульфоксида. Смесь медленно нагревают в атмосфере азота до температуры дефлегмации с размешиванием в течение 10 мин. По охлаждении разбавляют водой, осадок собирают, 45 промывают водой и метанолом и перекристал« лизовывают из хлористого метилена/метанола

1 получая 14,9 r 10-хлор-5«(2-метиламиноэтил) «7 Н -индо ло (2,3-с )-хинолин-6 (5 Н) -она, г о т. пл. 263-265 С. Для анализа из той же 50 смеси растворителей певекристаллизовывают пробу, т. пл. 264-266 С.

Примененный 5-хлор-3-(2-фторфенил)- М-,2-метипаминоэтип)-индол-2-карбоксамид ( и олучают таким образом. 55

Смесь 10 г этил-5-хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксиалата, получаемого аналогично примеру lа, и 15 мл 2-метиламиноэтила 18 час нагревают с обратным холодильником. Избыточные реактивы упаривают, 60 остаток кристаллизуют из этанола/воды, по о лучая 10,4 г продукта, т. пл. 158-163 С.

По перекристаллизации из этанола/воды полулучают 6,5 г 5-хлор-3-(2-фторфенил)-N-(2-метиламинээтил)-индэл-2-карбоксамида, о т. пл. 173-177 С. Аналитически чистую пробу перекристаллизовывают еше раз, т. пл. 178-180 С.

Пример 7. Получение 5-(2-аминоэтил)-1 О-.хлор-7Н -индоло (2, 3-с ) -хинолин"

-6 (5Н) -она.

9,12 г гидрида натрия (50; ной взвеси в минеральном масле) промывают гексаном и добавляют в раствор 21 г Й (2-аминоэтил)-5-хло 3-(2-фто рфенил)-индол-2-карбоксамида в 100 мл диглима и 100млдиметилсупьфоксида. Реакционнуюсмесь 10 мин нагревают, размешивая, в атмосфере азота до температуры дефпегмации (160 С).

По охлаждении добавляют воду, выпавшие кристаллы собирают. Их промывают водой и метанолом и перекристаллизовывают из хлористого метилена/метанола, получая 13,7 г

5- (2-аминоэтил) -1 О-,хлор-7 Н-индоло (2, 3-c)-хинэлин-6(5Н)-эна, т.пл. 262-265 С.

Примененный Й -(2-амино)-5»хлор-3-(2-фторфенил) -индэл-2-карбэксамид получают следующим образом.

1 О г этил-5-хлор-3-(2-фторфенил)-индог.

2-карбоксилата и 50 мл этилендиамина нагревают 1 6 час с обратным холодильником, реакционную смесь концентрируют досуха, остаток кристаллизуют из хлороформа/гексана, Получают 9 r N -(2-аминоэтил)-5-хлор-3-(2-фтэрфенил)-индэл-2-карбэксамида с т.пл

210-213 С. Для анализа из метанола/воды перекристаллизовывают пробу; т. пл. 214216 С.

Пример 8. Получение 10-хлор-5-(2-мэрфэлиноэтил)-7Н-индэлэ(2,3-c)-хинэл«на-6 (5Н ) -эна.

4,1 r гидрида натрия (509o-ной смеси с минеральным маслом) промывают гексанэм и добавляют в раствор 11,5г 5-хлор-3-(2фт эрфенил) — N — (2-м эрф эл ин ээтил) -индэл-2-карбэксамида в 200 мл диметилфэрмамида. Смесь 10 мин нагревают, размешивая, в атмосфере азота с обратным холодильником.

По добавлении воды и охлаждении собирают осадок, промывая его водой, метанолом и эфиром. По перекристаллизации из кипящего диметилформамида получают 8,9 г 10-хлор-5-(2-морфолиноэтил) -7 Н-индоло (2, 3-с )-хинолин-6(5Н)-она с т. пл. 334-336 С.

Примененный 5-хлор-3-(2-фторфенил) - g-(2-морфолиноэтил) индол-2-карбоксамид получают таким образом:

Смесь 3,17 г этил-5-хлорЗ-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата и 10 мл N -(2525428

-аминоэтил)-морфолина размешивают 4 час при нагревании с обратным холодильником.

По разбавлении водой продукт экстрагируют из хлористого мети, лена; экстракты высушивают и упаривают, остаток кристаплиз 1oT HB IlpDcTDI э эфира. Пэ11 j IQIDT 2, 7 г 5xJlop

-3-(2-фтсрфенил)- N-(2-морфслиноэтил)-индол-2-карбсксамида с т. пп. 193-197 С.

Аналитически чистую пробу перекристалпизовывают из xliopIIc Toro этилена/метанола; о т. пл. 200-202 С.

Пример 9„Получение 10-хлор-5- (3-ди метила минопропил) -7 Н-ин допс-(2, 3-с )-хинолин-6 (5Н) -она.

Аналогично примеру 8 взаимодействием

1 7, 7 г 5-хл Dp- (3-ди м типа мин эпр э пил ) -3-(2-фтэрфенил) -индэп-2-карбэксамида с 6, 8г взвеси гидрида натрия в 250 мл диметилфэрмамида пэ перекристаллизацци нз кипящего диметилфэрмамида получают 13,5 г рц

10-хлор-5-(3-,циметиламиHDIIpDIIHJ1)-7Н-ицдоло(2,3-с)-хинэлин-6 (5Н)-эна, т.iiJI. 2862 8э Примененный 5-хлор- N-(3-диметилам11нсь пропил)-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбикса- д мид получают следующим образом.

Смесь 15 г этил-5-xJIDp-3-(2-фтэрфенил)—

-индэл-2-карбэксилата и 75 мп 3-длмет1гламинопропиламина 16 час разме1цива1сг с обрат-.

HbIM холодильником. Избыточн1.1й амин p "Ilepll- з( вают, остаток кристаплизуют из хлористого метилена/гексана, Получают 16,4 г 5-хлор— К-(3-диметипаминопропил)-3-(2-фторфенил) индол-2-карбоксамида, т. пп. 1 54-1 56 С.

QJ1sI анализа из хлористого метипена/1"ексана у перекристаллизовывают пробу, т. пл. 155157 С.

Пример 10. Получение 5-(3=:аминопропил)-1 0-хлор-7 Н-индоло (2, 3-с J -хинол11н:-6 (5Н)-она. ФО

5,5 г взвеси гидрида натрия добавляют в раствор 13,2 г К -(3-аминопропил)-5 хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксамида в

75 мл диметилсульфоксида и 175 мл диглима. Смесь 10 мин нагревают, размешивая, в @ атмосфере азота с обратным хсгодильником.

Продукт осаждают добавлением воды, собирают и перекристаллизовывают из этанопа/водь1, получая 3,7 г 5-(3-аминопропил)-10-хлор-7Н-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-эна, т.пл. @

264 267 о<

Примененный N - (3-аминопропил)-5-хлор

-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксамид можно получать спедуюшим образом. O

15 г этил-5-хлор-3-(2-фторфенил-индол-2-карбоксилата нагревают с обратным холодильником 2 час в 50 мл 1,3-диаминопропана. Реакционную смесь разбавляют водой и зкстрагируют хлористым метиленэм. Экстрак- g9 ты высушивают и упаривают. Пэ перекристаллизации эстатка из хлэристэгэ метклена/ гексана пэлучают 13,2г 9 -(3 — эминэпрэпил -,)

=5-хлэр-3-(2-фтэрфенил)-индэл-2-карбэксамида, т„пл. 172-1 75эС. Для анализа изтэй же смеси растворителей перекристалпизовыо вают пробу, т. пл. 173-175 С.

П р и м е p11. .По.л.учение 10-хлор-5- (3-морфолинопропил) -7 Н-индоло (3,2-с) -хинолин-6 (5Н)-она.

Смесь 15,3 г 5-хлор-3-(2-фторфенил)— И - (3-морфолинопропил)-индоп-2-карбоксамида, 5,2 г взвеси гидрида натрия и 200 мл диметилфэрмамида 10 мин размешивают в атмосфере азота, нагревая с обратным холодильником. По разбавлении водой и перекристаллизации ссадка из диметипформамида получают 10,8 I" 10-хлор-5-{3-морфолинопропил) -7 Н-индоло (2,3-с) -хинолин-6 (5 Н) о

-она, т. пл. 265-269 С. Для анализа из тетрагидрсфурана пе 1екристап1изовывают пробу, т. пл. 268-270 С, Примененный 5-хлор-3-(2-фторфенил)-И-(3- морфолинопропил)-индол.-2-карбокс амид получают следующим 06pBGOM.

Смесь 15 г этил-5-хлор-8-(2-фторфенил)индол-2-карбоксилата и 25 мл и -(3-амино\

П 1опил/ морфсля11а 4 «ас нзгреьают с О6раТным холодильником. По разбавления водой продукт экстрагиру1эт хлористым метиленом, экстракты высушивают и упаривают. При

1«ристаллизации остатка из простого эфира получают 15,3 г 5-хлор-3-(2-фторфенил)° - И -.. (3-морфо1п1нопропил)-индоп-2-карбоксамида, т. Пл. 112-115 С.

П р и м e p 12. Получение 5-(2-ImMeтиламинэзтил) -1 0-зтил-7Н-индоло 2,3-с }=-хинопин 6 (5Н)-она.

Взаимодействием 13,2 г Й -(2-диметипаминоэтил/-5-зтил-3-(2-фторфенил )-индол-2-карбоксамида с 5,4 г взвеси гидрида натрия в 200 мл диметилформамида аналогично примеру 1 получают 10,1 г 5-(2-диметиламинозтип)-1 0-зтил-7 Н-индоло (2, 3-с) о

-хинолин-6(5Н)-она, т. пл. 266-268 С по перекристанлизации из хлористого метипена/ этан ола.

Примененный выше N -(2-диметиламинс этип)-5-этил-3- (2-фторфенил)-индол-2-карбоксамид получают таким способом. а) получение зтил-5-этил-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата.

Раствор диазониевой соли, полученный из

24,2 г п --зтиланилина в 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, и

13,8 г нитрита натрия в 120 мл воды, о добавляют при — 10 С в смесь 47,6 г зтил-2-ацетил-3-(2-фторфенил)-пропионата, 200 мл этанола, 75 MJI воды и 38 г гид525428 роокиси натрия, полученной при -20 -; -10 С.

После добавления охлаждение прекращают, а смесь 1 час размешивают при комнатной температуре, затем экстрагируют бензолом з бензольные экстракты высушивают и упаривают. В остаток добавляют 400 мл этанола, содержащего 7 о хлористоводородной кислоты. Раствор размешивают и 16 час выдерживают с обратным холодильником. Продукт кристаллизуется при добавлении воды

10 из охладившейся реакционной смеси. Его собирают, промывают водой и этанолом, получая 29,3 г этил-5-этил-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата, т. пл. 140-143 С.

l5

Перекристаллизацией из хлористого метилена/этанола получают чистый материал,т.пл.

147-149 С б) получение N -(2-диметиламиноэтил)-5-этил-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксамида.

Смесь 15 г этил-5-этил-3-(2-фтэрфенил)-индол-3-карбоксилата и 50 мл 2-диметиламиноэтиламина 4 дня нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавля-, 25 ют водои и экстрагируют .хлористым метиленом. Экстракты высушивают и упаривают.

Кристаллизацией из этанола/воды получают

13,2 r И -(2-диметиламиноэтил)-5-этил-3-(2-фтэрфенил)-индэл-2-карбэксамида, т.пл.

1.59-161 С. Для анализа из этанэла/вэды э

30 лерекристаллизэвывают пробу, т.пл. 159162 эС.

Пример 13. Получение 5-(2-диметиламиноэтил)-1 0-фтор-7 Н-ин доло (2, 3-с)—.хлнолин 6 (5Н)»она.

18,3 r N -(2-диметиламиноэтил)-5-фтор»»3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксамида и

7,7 r взвеси гидрида натрия подвергают взаимодействию в 200 мл диметилформамида.

По перекристаллизации продукта реакции из хлористого метилена/метанола получают

16,5 г 5-(2-диметиламиноэтил-10-фтора-7Н- индоло(2 З-с)-хинолин-6(5Н)-она, т. пл.

285388 С.

Примененный выше И -(2-диметиламинээтил) -5-фтэр-3-(2-фтэрфенил)-индэл-2-карбэксамид получают таким образом: а) получение этил-5-фтор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата. а )

Раствор диазониевой соли, полученный из 23,3 г и -фторанилина, 85 мл концентрированной хлэристовэдэроднэй кислоты, 14,5г нитрата натрия и 125 мл воды, подвергают взаимодействию сэ смесью 5 0 г этил-2-ацетил-3-(2-фгорфенил)-пропионата, 200 мл этанола, 40,5 г гидроокиси натрия и 100мл воды. Сырой гидразон нагревают с 500 мл

1,5-н. этанольного раствора .хлористоводородной кислоты с обратным холодильником в бц течение 1 час. Продукт кристаллизуют добавлением воды, собирают и промывают этанолом и гексаном. Получают 42 r этил-5фто 3 (2 фторфенил)-индол-2-карбоксилао та, т. пл. 145-147 С. Для анализа из .хлористого метилена/этанола кристаллизуют о пробу, т. пл. 145-147 С. б) получение Я -(2-диметиламиноэтил)-5-фгор-3- (2-фторфенил)-индол-2«карбокс амида.

Смесь 20 г этил-5-фтор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата и 100 мл 2-диметиламиноэтиламина 16 час нагревают с обратным холодильником, Избыточный реактив упаривают под пониженным давлением, остаток кристаллизуют из хлористого метилена/этанола, получая 18,3 г )ч -(2-диметиламиноэтил)-5-фтор-3-(2-фторфенил)-индол-2»карбоксамида, т. пл, 217-220 С, Пример 14. Получение 5-(2-диметила мин оэтил ) -1 0-ННТро-7Н-индэлэ (2, 3-с)—

-хинэлин-6(5Н) -эна.

Взаимодействием 1 г )(-(2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-5-нитро-индол-2-карбоксамида с 0,4 г взвеси гидроокиси натрия в 20 мл диглима и 10 мл диметилсульфоксида получают 0,7 г 5-(2-диметиламиноэтил)-10-нитро-7 Н-индоло (2 3-с) «хид полин-6(5Н)-она, т. пл. 316-320 С. Его перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 320-323 С.

Примененный выше N -{2-диметиламиноэтил)-3-(2-фторфенил)-нитроиндол-2-карбоксамид получают следующим способом. а) получение этил-3 -(2-фторфенил)-2-окс< пропионат- и. -нитрофенилгидразона.

Раствор 29 г нитрита натрия в 250 мл воды медленно добавляют во взвесь 58 r нитроанилина в 170 мл концентрированной хлэристэвэдэрэднэй кислоты при — 1 0 С.Смесь размешивают дэ полного растворения при э

-10 С вЂ”: 0 С. Этот раствор диазэниевэй соли добавляют в смесь 100 г этил-2-ацетил-3-(2-фторфенил)-пропионата, 400 ллл этанола, 81 г гидроокиси натрия и 500 мл воо ды (-10 С).

По добавлении раствора диазониевой соли реакционную смесь 1 час размешивают при комнатной температуре. Затем ее экстрагируют 500 мл бензола. Продукт частично кристаллизуется из бензолового раствора,его собирают. Получают 15,6 г этил-3-(2-фторфенил)-2-оксопропионат-т -нитрофенилгидрао зона, т. пл. 147-149 С, Перекристаллизацией этого материала из этанола получают чистый этил-3-(2-фгорфенил)-2-оксо-пропионат-т -нитрофенилгидра15 зон (анти-СООС Н5) в виде темно- желтых кристаллов, т. пл, 152155 С, 500 мл хлористого метилена добавляют в фильтрат в целях выдерживания состояния

Ь растворенности. Раствор высушива1от и упаривают. Б остаток добавля1от 260 мл этанола, содержащего 7% хлористого водорода, раствор нагревают до кипения. По добавле нии воды продукт при охлаждении выкристал-, лизовывается, получают 52,4 г этил-3-(2-фторфенил)»-2-оксопропионат-г-.-нитрофенил-гидроазона (Н-СООС Н ), т. пл. 1 18121 С. Йля анализа из этанола выкристаллизовывают пробу, т, пл. 119-1 2 С. о б) получение этил-3-(2-фторфенил)-5-нитроиндол-2-кароОксилата.

350 г полифосфорной кислоты, размеши* „о вая, нагоевают до 145 С. Затем по 11орциям в течение 15 мин добавляют 80 r смеси этил-3-(2-фторфенил)-2-оксопропионат-D.-нитрофенил-гидразона (антп-СОО..,.I;) и этил-3-(2-фторфенил)-"-оксопропионат-"и-нитрофенил-гидразона (син-СООС Нq). По добавлении смесь 20 мин нагревают до

150-160 С. ПО охлаждении,до 0 Cдобавляют ледяную воду, выпавший материал отQHJIhTPo1»5IBr31от, I.Ão EHP*BT IT в ХлОРис ГОм метилене. По отделении нерастворимого материала фильтрат упаривают, остаток кристал- З!» лизуют из хлористого метилена/этанола. Получают 41,5 г этил-, -(2-фторфенил)-5--нио троиндол-.2-карбоксилата, т. IIJT. 224-230 С.

Днал1!Тд! 1еск»л ч1лстую пробу полу»акант пер.;воgo! I с помощью хлороформа. HQ силикагеле и дд перекристалгллзацие1! из изоцр, т. р J1.

232-235 С.

1! в) получение n -(-диметиламиноэтил,»-3-, 2-фторфенил) -5-нитроиндол-2-карбокс амида. 40

Смесь 20 r этил-3-(2-4торфенил)-"= -нитроиндог;.2-карбоксилата и 50 мл 2-диметиламиноэтиламина 16 час нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаток кристаллизуют из хлористого метилена/этанола, получая

17,3 г Й -(2-димети !аминоэтил/-.»-»,2-фтор1 » фенил)-5-нитроиндол-2-карбоксамида, т. пл.

203-205 C.

Пример 15. Получение 8-хлор-5-(2-диметиламиноэтил) -7 Н-индолс,2,,3-с )1

=xHHo.-HI1-6 (5 Н) -она.

11,3 г 7 хлор g-(2-диметиламиноэтил)-3- (2-фторфенил)-индол-2-карбокс амида подверI От взаимсдействию с 4,5 г взвеси ги- ЬЪ дрида натрия в 200 мл диметилформамида.

ПО 1ученный по разбавлении реакционной смеси водой продукт собира!от и перекристаллизовываIО ». 1лз хл Ооистох О метилее1а/этанола, получая 9,5 г 8-хлор-5-(2-диметиламичо- á атил) -7Н-индоло(2,3-с) -хинолнн-6 (5H) -она т.пл. 219-221ОС.

Примененный выше 7-хлор- И-(2-диметила жнозтил -3-(2-фторфенил)-индол-2-карбсьE ксамид можно получить таким образом, a) получение зтил-7-хлор-4-(2-фторфенил)-индо»1-2-карбоксилата, Лиазониевую соль, полученнуло из 25,5 г хлоранилина, 0:«JI концентриров»а-:1;!Сй хлористоводородной кислоты, 13,8 г нитрита натрия и 120 мл воды, подвергают взаимодействию с 47,6 г этил-2-ацетил-3-(2-фторфенил)-пропионата, 200 мл этанола, 38,5 г гидроокиси натрия и 75 мл воды.

Образовавшийся сырой гидразон 16 час нагрева!от с обратным холодильником в 500 мл

1,5-н. этанольного раствора хлористоводс родной кислоты. Кристаллизация с помощь:О добавления воды дает 20,5 - этил-7-хлор- 3 - (2-фторфе ни»1) -1111 дол-2-кар бокс ипата, 1З0-1ЗЗ С.

„о

b) „,,! ение 7 xJIop Yi (2 диметиламиноэтил -3-, 2-фторфенил) -индо г;-2-карбокс амида.

-IE ("

15,5 г этил-7-хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата и 7" мл 2-диметиламиноэтиламияа 48 час нагревают с обратным

xo»HugHJ1L,íIIIoI.I. Реакционную смесь разбавля-ют водой и экстрагируют хлористым метиленОм, экстракты высушивают и упаривают. Кристаллизация остатка из хлористого метилена/

/ц»лклогексана дает 1,3 г 7-хлор- Ф -(2-диметиг»а»!иноэтил)-3- (2-фторфениф-индол-2-карбоксамида, т. пл. 119-121 С. Лнаг»итически чистую пробу перекриста1иплзовывают из хлористого метилена/гексана, т. пл. 119122 С

П р !», » е р 1 6 !»Ол чен!ле 1 0» Хлор 5

1 — i, 2-диметиламиноэтил)-7 Н-индоло (2, 3-с )— хииолин6 (5Н) Он »i .- N оксида.

7(»

2 г 10-хлор-5-(2-диметипаминоэтил)-.«:=

-индоло(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-она взвецл*вают в 1 л хлористого метилена и 70 мл зтанола„Смесь нагревают до температуры дефлегмации, а по добавлении 1,15 г хлорперпензойной кислоты удаля!от с паровой бани. После выдерживания в течении 15 мин раствор фильтру!От, фильтрат упаривают. Ос таток разрабатывак»т этанольной хлорис-.овс дородной кислотой H 2 00 мл простого э ;тоа.

После кипячения на паровой бане в течение нескольких минут остаток собирают и цромывают водой. Продукт распределяют между

500 мл хлористого метилена. содержащего

1 0% этанола, и 1 0 /-ным вОдным растворо2 карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток взвешивакхт

B этилацетате и сооиралот, получая 1,5 г бесцветных кристаллов. QJIH анализа пере525428

17 кристаллизовывают из хлористого метилена (метанола) этилацетата, продукт имеет т. пл. 280-290 С (с разложением).

Пример 17. Получение 10-хлор-5- 5

-(2-диметиламиноэтил) -7-метил-7 Н-индоло-(2,3-с)-хинолин-6(5Н)-он- ш - й-оксида.

2 г и-хлорпербензойной кислоты добавляют в раствор 3,5 г 10-хлор-5-(2-ди1,етид аминоэтил)-7-метил-7Н-индоло(2,3-с)-хи- 10 нолин-6(5Н)-она в 100 мл хлористого метилена. По выдерживании при комнатной температуре в течение 1 час смесь разбавляют 100 мл простого эфира. Твердые вещества собирают и взвешивают в 100 мл метанола. К теплой взвеси добавляют 20 мл

10%-ного водного раствора карбоната натрия.

По частичном упаривании под пониженным давлением смесь разбавляют водой. Кристаллический материал собирают и перекристал- 20 лизовывают из ацетона/метанола, получая 0

2,8 г продукта, т. пл„220-222 С (с разложением).

Пример 18. Получение 10-хлор -5-(2-диметиламиноэтил)-7-этил-7Н-индоло

\ (2,3-c)-.хинолин-6 (5Н)-он- п — Я -оксида.

4,3 r хлорпербензойной кислоты добавляют в раствор 7,4 r 10-хлор-5-(2-диметил-„

30 а миноэтил)-7-атил-7 Н-индоло (2, 3-с) -хинолин-6(5Н)-опа в 100 мл хлористого метилена.

После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом, содержащим 10% этанола, и 10 /-ным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделя:От, промь1вают раствором карбоната натрия и водой, высушивают сульфатом на трия H упарива1ОТ î кристалл -1за- 4() ции остатка из этанола/этилацетата получао ют 5,5 r продукта, т. пл. 202-204 С (c разложением). Для анализа из ацетона/метанола перекристаллизовывают пробу.

Пример 19. Получение 10-хлор-5Ъ

- (2-диметиламиноэтил/-7-(2-оксиэтил)-7 Н-индол(2,3-с)-хинолин-6 (5Н)-она.

15 г 3-(2-фторфенил)- Й-(2-диметиламиноэтил)-1-оксиэтилиндол-2-карбоксамида рас-5О творяют в 100 мл диметилформамида. После добавления 6 r суспензии гидрида натрия (50% минерального масла) смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин. Полу- 55 ченный продукт осаждают добавлением ледяной воды. Осадки собирают и два раза перекристаллизовывают из метиленхлорида/этанола с получением 8,2 r 10-хлор-5-(2-диметиламиноэтил)-7-(2-оксиэтил) =7 Н-индол (2, 3-60

-с)-хинолин-6(5Н)-она, т. пл. 201-293ОС, Примененный при вышеуказанной реакции карбоксамид получают следу-юшим образом.

25 r пентахлорида фосфора добавляют к суспензия 29 г 5-хлор-3-(2-фторфенил)-индал-2-карбоновой кислоты в 500 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение

30 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Затем к осадку добавляют 50 мл 2-бром этанола и нагревают смесь на паровой бане в течение

30 мин. Полученный продукт осаждают добавлением воды, собирают осадки и перекристаллизовывают из эфира/этанола с получением 24,5 r 2-бромэтил-5-хлор-3-(2-фторфенил)-индол-2-карбоксилата, т. пл.

154-155 С. 12,3 г трет„-бу оксида натрия добавляют к раствору 39,6 г 2-бромэтил-5-хлор-3- (2-фторфе нил) -"-идол-2-карбоксилата в 75 мл сухого диметилформамида, После перемешивания в течение 15 мин Ilpv комнатной температузе смесь разбавляют ледяной водой. Выпавший продукт собира1От и церекристаллизовывают пз мет11ленхдорида/

/этанола с получением 14,2 г 8-хлОО-10— (2-фторфенил)-3,4-дигидрс 1 Н-(1,4) -Окс азино(4, За) индол-1-Она с т.пл. 1 66-1 89 С.

Пробу для анали перекристаллизовыва1от два раза из тех же растворителей, после

О чего она имеет т. пл. 170-172 С.

Смесь 14 r 8-хлор-10-(2-фтор41енил)-.3,4-дигидро-1 Н-(1,4) -оксазипо (4, 3-а)-индол-1-она I 5 0 ii.i 2-ди . . I t iI. -i pi IHDB I иламина перемешивают и кипятят с Обратным холодильником в -,å÷åíiiå 20 мин. i:Üáûòý÷нь и амин удаля1От под уменьшенным давлением, ?1Олучая 1 5 г 3-(2 х торфенил1- N— — 12-диметиламиноэтил)-1»оксиэтилиндол-2-карбоксамида.

Пример 20. Получение гиДРОК1ОРИ да 1 0-хлор-5- (2-диметиламиноэтил)-7 Н-индол-(2,3-c)-хинолин-6 (5Н)-она.

Суспензию 3 г 10-хлор-5-(2-диметиламиноэтил) -7 H-ин дол-(2, 3-с) -хинолин-6 (з Н,—

-она в 200 мл этанола нагревают до температуры дефлегмацки. После прибавления 3 мл

EoHU. сОлянОЙ кислОты продолжают кипятить с обратным холодильником в течение одного часа. Образовавшиеся кристаллы собирают, промывают этанолом и эфиром и высушивают с получением 3,1 r гидрохлорида с т. пл.

327-330 С.

Ф ормула изобрете ни я

1. Способ получения производных индолхинолинона общей формульi

525428

Составитель С. Дашкевич

Редактор Н. Белявская Техред О. Луговая Корректор Н. Ковалева

Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фшиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R и R водород, низший алкил, низший алкенил или остаток структурной формулы

10 — А — X 6 или структурной формулы -А-ОВ, где А неразветвленная низшая алкиленовая группа с 1-7 атомами С, которая может быть заме-15 щена одной или несколькими алкильными группами, Я и R< - водород, низший алкил или галоген-низший алкил, или вместе с атомом азота - 5- или 6-членная гетероцикличеокая группа с не более чем еще одним гете- 20 роатомом из группы серы, кислорода и азота, В - водород, низший алкил или низший алканоил, причем по меньшей мере один из заместителей R и R> - остаток структурных формул Ь 25

-A — 3 6

20 или -А-О-В, где затем Р„и R< - водород, трифторметил, галоид, низший алкил, низший алкокси, амино, циан или нитро, или их й-окисей, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Я, Р,R и R4 имеют вышеприведенное значение, Y — галоид, подвергают взаимодействию с сильным основанием, например гидридом натрия, при нагревании в среде инертного растворителя, например диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в Ц -окись или в соль извесь ными приемами, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс осуществляют при о температуре 100-200 С.