Способ получения тетрагидропирроло(1,2-а)-пиразин-1(2н), 4(3н)-дионов

 

!

Ф"", РЪ

ОП ИСАНИЕ (!!) 414627

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПА е ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

2 (51) М. Кл

С 07 247 1/04 (22) Заявлена02. 11.73 ° (21) 1965998/23 4 (23) Приоритет — (32) ОЗ.11.72

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547.861, 6.О7 (088.8). (31) 31276 А/72 (33) Италия (43) Опубликована05.05.76.Бюллетень № 17 (45) Дата опубликования описания 10.05.76

Иностранцы

Луиджи Фонтанелла и Луиджи Марианн (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Группо Лепетит С. п. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) CEIOCOE ПОЛУЧЕНИЯ

ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО-(1,2-а)-ПИРАЗИН-1 (2Н),4(3H)-ДИОНОВ г

СО

3 — М СЯ вЂ” СН, ) ) Я) НС У СН СЛ2. СО 2

Изобретение относится к способу получения новых соединений — тетрагидропирро ло (1,2-a) пираэин-1 )2Н), 4(3Н)-дионов обшей формулы 7. где Я вЂ” водород, низший алкил, арил или арат кил; ,Я) — водород или низший алкил; . )2 — остаток СОЯ ., где gg — окси- или низшая елкоксигруппа, остаток СН2Я4,где

Я4 — окси- или низшая ацилоксигруппа, Остатки арил и аралкил обозначают в каждбм случае фенил и бензил, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из низшей алкильной или низшей алкоксигруппы или атома хлора, фтора или брома.

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действия.

Известен способ получения производных пираэин-1,4-дисков обшей формулы

О

2,, р!

)0 где к - алкил, заключающийся в межмоле,кулярной конденсации, -галоидациламидов, в присутствии связывающих кислоту gpeAcTs.

Предлагаем:-!и способ получения соедине:ний общей формулы ): о:нован на укаэан))) ной реакции образования пираэин-1„4-дионов, которая, однако, ранее не применялась для ! синтеза подобны>- производных.

Способ согласно изобретению Заключается в том, что соединение обшей формультй!

20 QQ0 низший алкил, С̈́— СН На! .СН ...— СН

СОО! низший алкил

Пример 1. Этиловый эфир 3-метил-6,7,8,8а-тетрагидро 1(2Н) 4(ЗН)-диоксопирроло (1,2-а)-пиразин-б-карбоновой 45 кислоты.

К взвеси амида натрия, полученной из 0,50 г натрия и 500 мл жидкого аммиака, небольшими порциями прибавляют 51,3 г

1-(2-бромпропионил) 2,5 дикарбэтоксипир50 ролидина и смесь перемешивают до полного испарения аммиака. Затем прибавляют 3OOMr дизтилового эфира и смесь нагревают 1 час с обратным холодильником, По охлаждении, выпавши ий твердый продукт растворяют в

И хлороформе, нерастворимые примеси отделяют фильтрованием и упариванием хлороформного раствора получают 20 r целевого про о дукта, т, пл, 182-184 С, П р и м з р 2, Этиловый эфир 3-метил, 6О -2-(п-толил)-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (3Н), : э 5136 где Я! имеет BBHt;eóêàçàííûå значения".

Яд„, " — етом хлора или брома подвергают взаимодействию с амином - ,1 обшейиформулы

35 Л.

1 где ЯРимеет. вышеуказанйые значения, в присутствии ажпептора кислоты в инертном органическом растворителе при температу-ре кипения растворителя, после испарения о растворителя при 15О-260 С образующееся, соединение обшей формулы Х, где Р д - низ- i И, шая алкоксигруппа, выделяют или переводят, щелочным гидролизом в соединение, где

Я.3 -оксигруппа, и соединение общей форму-. лы Х, где Я3 =аксигруппа, выделяют или переводят в соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты, его подвергают взаимодействию с боргидридом металла или Д

7 1 группы Периодической системы элементов (Менделеева и образующееся соединение об шей формулы Х, где 3g - оксигруппа, выделяют или ацилируют, например хлорангидридом низшей алифатической кислоты с поа.. ледуюшим выделением соединения общей формулы Х, где Я,! — низшая ацилоксигруппа, известными приемами, 95

Соединения общей формулы Х, где Я g не обозначает водород, имеют три асимметрических центра в положениях 3,6 и 8а, т„е. возможны восемь стереоизомерных форм, Голи Я g -водород, возможны четыре стереоизомерные формы, Для разделения рацематов, представляющих смесь оптических изомеров (энантиомеров), применяют фр акцио иную кристаллизацию и хро мата графию. Рацсмические смеси можно разделять на оптические изомеры после введения нового оптически активного центра, например, в случае кислот- в виде соли с оптически активными основаниями или этерификацией . посредством оптически активных спиртов, Соли или сложные эфиры затем можно переводить в первоначальные свободные производные кислот.

Исходные и конечные продукты получа.,"ют по схеме:

6 О О,» gptA д3

Ж -СЯ, Яд

) И Иа8 -Og-eH- p, ) Р g ЦЩ азшиц а. мил

O бН» CJf" ИО иииигР жжат » пав (и)

ОНР бН . Jlf 00 1Н «Ж кк@Н

Л

8ОО тишод аюиж

, др ;к-с -са2

Я

800 низший

BAff ИЛ Я - .низшая алкоксигруппа

27 4

Взаимодействие 2,5-дикабро (низшие алка кои ) пирролидинон (17 ) с oC - галогенацилгалогеиидами осуществляют в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, тдкога, как триэтиламин. Вторую ступень проводят таким образом, что промежуточный сложный дизфир (II ) нагревают с обратным холодильником вместе с а:линам (Л! ) в присутствии акцептора кислоты в течение 5»25 час. В качестве растворителей предпочтительно применяют толуол или ксилол, или другой инертный органический растворитель; триэтиламин, амид натрия или избыток амина ЯЯ используют в качестве акцептора кислоты. Для полного протекания или окончания реакции циклизации маслянистый остаток, образующийся после выпаривания органического растворителя, в некоторых о случаях нагревают 1-5 час да 150-260 С, Сложный, эфир обшей формулы i (Я3

-низшая алкоксигруппа) можно, перевести щелочным гидролизом в соответствующую кислоту. Взаимодействием кислоты с галоидируюшим средством, например c /gal»

PgQ или POCCg, получают соответствующий карбонилгалогенид, который является подходящим промежуточным продуктом для получения соединений обшей формулы Т, где

g< - аксиметильная группа. В этом случае реакцию восстановления предпочтительно проводят с применением боргидридов щелочных металлов в качестве восстановителей.

Полученные таким образом оксиметильные производные легко превращают в ацилоксимЕ. тильные соединения средствами ацилирования, В приводимых ниже примерах символы и J3 применяют для определения двух различных изомеров, если их можно выде-. лить из реакционной смеси. б !5

4 (3H )-диоксопирроло-(1, 2-а)-пиразин-6-

-карбоновой кислоты (P -изомер).

В раствор 70 г 1-(2-бромпропионил)-2,5-дикарбэтоксипирролидина в 650 мл толуола прибавляют 24 г п-толуидина, 24 r триэтиламина и 0,1 г натрия, Смесь нагревают с обратным холодильником 18 час, После охлаждения массу фильтруют, растворитель упаривают, Маслянистый остаток нагревают в атмосфере азота до 240-250оС.

За реакцией следят по выходу этанола, образующегося в процессе циклизации; нагревание прекращают, как только дистиллят даст сильно щелочную реакцию. Маслянистый продукт растворяют в хлороформе. раствор промывают водой, раствором бикарбоната натрия, упарцвают, остаток растворяют л диэтиловом эфире и выдерживают в течение ночи в холсдильнике, Выделяющийся кристаллический продукт отфильтровывают, получая

20 г -изомера, т, пл. 159-160оС, Маточный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле и хроматоргафируют на кблонке с силикагелем путем элюпрования смесью бензол-этилацетат (95:5). Упарива-. ние первых 40 фракций (каждая окопе 200л1п дает небольшие количества побочных продуктов и, -изомера, в о время как упаривание следующих 40 фракций дает 5,2 r

Р -изомера, который очищают растиранием со смесью диизопропиловый эфирдиэтиловый эфир (50:50), т. пл, 100-102оС.

Пример 3. Этиловый эфир 3-этил-2- (и-метоксифенил ) -6, 7, S, 8 а-тетрагидро-1 (2H ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло (1, 2-а ) -пиразич-6-карбоновой кислоты.

18 г 1-(2-бромбутирил)-2, "-дикарбэтоксипирролидина нагревают 6 час с обратным! ! холодильником с 15 г и-метокгианилина в

150 мл безводного толуола. По охлаждении смесь фильтруют, а фильтрат упаривают досуха, Маслянистый остаток растворяю-. в диэтиловом эфире, промывают водой и упаривают, Остаток нагревают 1 час до

160оС, затем еще 1 час до 200оС. Неле вой продукт получают перегонкой прл

240оС/0,6 мл1 рт, ст., выхсд 13 г. р Пример 4. -+fHJIoBblkl эфир 2-(п-хлорфенил)-З-этил-6,7,8,8а-тevpQrIIIIpo-l (2П ), 4 (ЗН ) -диоксопирр<ш о-(1, 2-а ) -пиренеи н-6—.Карбеяеве и .!1с.1еты, Соеди111е11ие пе луч1!ют по примеру 5 из

1-(2.-бромбутирпл) 2,5-дикарбэтоксипирролидннс. н и.-хлоранпiEIIIIEE. Температура кипеи ния .пе1лученного соединения 225-230оС/ . 0,,6 мм рт. ст, П р ", л1 P р 5, Эт11ловь1й эфир 3-этпл -2-. (и-;матилбенэил).-6,7,H, Q-тетрагидро—.1 (2Н), 4 (3 Н }-диоксопирро-o-(1, 2-а ) -пнраэин-6-карбн;:евой кислоты.

9;2 г 1-(2-брел:бутирил)-2,5-дикарбзтокеипирролидина Il 7 г и-метплбензцлалшна

B 90 MJI безведнегo Yo IYo-EQ нагревают с

) о ратн!-.1м холод!!льником 6 час, После oxJ4o лажденпя смесь- фильтруют 11 раствор упарнвают досуха. Масляниcтый остаток pQOTBQряют диэтиловел1 эфире, а раствор промыЗО вают водой. Целе1 о!! 1родукт 1елучают и

1регонкой при 225-230 С!0.5 мм рт, ст.; выход 7 г, Лналогичнс! !!римеру 5 взаимодействием

1IHppO.EI EIIlEIOQ еб!!лей „Op i lib C Qk IIIHQMII 1I обшей формуль! Jll но.;учают целевые продуктЫ, Пр11ВЕ!дС-. Н!Ые . таб;Шц, Р аэдЕЛЕНпе на,/ — EE, — ..з<1л!ерь. o(ествляют по способу, oIIIIOQIIEt: лl) в EIp !1л1ере о о

1-сО ) ср (ь

1 1-,) т-! G Km m (О

О

0 ю Ф Ф.

mO0O

Д с с PQ apl с 4 cV (Ч с! ц) щФН

,в 0" 0 О" 0

ЯA A<Ч(Чсчяр N р Р)(4(4т") Г

<ю) х 1 1 с,) е с ) с ) 4 с 4 Л! ф3

4 I 1

» . »» " хх f Ф

l I ! t n)eg g му Л1 ! 1 11 Е "Е

1 ! - * -а В -4 со () cv

1! IÄ о

Щ х

Л ф

1 х х

Ф х и

Л фф

Л х 1» О х х .> 5 Л е о х х

u,о в 4 а о

8 х х хххх х х

I а

О ф

) Ж

1 х х о ц ф а ох е е 4 с- о

2ИЛ ос о а а а

Яяя

l e

nJc4Nф г

t I o

W W з-1(«! о х ф о

М

Ф

)»

Л о

Ш с 4 М, I

Ц х х о д

И о а х

Л о и

1 в с ) )! аааа яйай

I t t © с )ло)л % . »

1 о т-((»

1 1 1 о ) н )о

6 о а

Ь о о о> 4 8 ! Og (Q ц с) о о .с

Ч (Ч й

1 Ч ою

Й о

2 он

Rg"Р р l Ф ! с ос Л о 3 р о )оо в

1

1 о х хщ

O- ф

Й323 оооо

2 о х о

34 э g

О

Л

1 /e

1»» о) 1 —. и ! и а а

Ф ( ф ) Д ц

М

)„

И Б а а

ЯШ ! о) сЧ

1 l

Ц

I ъ

Л

С )

Л о

i4 Л

I о

5 о а

Д

Л о а

I I 1 Ф

Л %

) < 1

1 о

Ц

3 ф

O о

Ц

),.х

<Ч

1 I 1 т-1

513627 (1,2-а)-пираз и-6-карбоновая кислота (J «изомер ), т, пл. 200-203 оС;

3-изопропил-2-(п-толил )-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло(1, 2-а) -пиразин-6-карбоновая кислота (У -изомер), т. пл. 203-204GC;

2-(п-хлорбензил)-З-изопропил-6,7,8,8а-тетРагидро-1 (2 Н ), 4 (ЗН ) -диоксопирроло-(1,2w)-пиразин-б-карбоновая кислота (-изомер), т. пл. 14Э-147оС;

3-изопропил-2- (п-метоксибензил ) -6, 7, 8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксонирроло-(1, 2-а )-пиразпн-6-карбоновая кислота (g -изомер), т, пл. 146»148 С;

2- (и-хлорбензил ) -З-этил-6, 7, 8,8а-тетра идро-1 (2Н), 4 (ЭН ) -диоксопирроло-(1,2-а)—

-пиразин-6-карбонов ая кислота (g -изомер), т, пл, 210 213GC;

2-бензил-З-изопропил-6,7,8,8а-тетрагид

О ро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло- (1, 2-а ) пиразин- 6-карбоновая кислота (p -изомер), е т, пл, 145-148оС;

3-бутил-2-(п-метоксибензил )-6,7,8,8а тетрагидро-1 (2 Н ) 4 (3 Н ) -диоксопирролоИ -(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (-изомер) (маслянистый продукт);

2-бензпл-Э-этил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (Э Н ) -диоксопи рроло-(1, 2-а )—

-пиразин-6-уксусная кислота (маслянистый продукт);

2-бензил-Э-бутил-6,7,8,8а-тетрагидро 1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло- (1, 2-а ) -пиразин-6-уксусная кислота, т. пл. 161-164 С; о

3-бутил-2- (3,4-диметилбензил ) -6,7, 8, Яа-тетрагидро-1 (2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-уксусная кислота, т. пл.

Р 68-70ОС;

-2-бензил-З-этил-б, 7, 8, 8а-тетрагидро4О -1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (А -изомер), т. Пл. 158 161ОС;

2-6ензил-З-эти л-6, 7, 8, 8а-тет рагидро-1(2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (" -изомер), т, пл, 180-182 С;

Пример 6, 3-Метил-2-(п-толил)6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2Н), 4(ЭН)-диок-, сопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (,1 -изомер).

К 8,8 г, -изомера этилового эфира

З-метил-2-(п-толил)-6,7,8,8а тетрагидР

-1 (2H), 4 (ÇH )-диоксапирроло-(1,2-a)пиразин-6-карбоновой кислоты в 50 мл этанола прибавляют 41 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и смесь выдерживают

2 час при комнатной температуре. Этанол упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют водой.:Водную фазу подкисляют разбавленной минеральной кислотой, а выпавший осадок отделяют фильтрованием. Выход 7,5 г, т. пл, 153-156 С

Аналогично примеру 6 полу ают, исходя из соответствуюших этиловых сложных эфи ров, следую цие кислотьп

3-метил-2- (п-то лил )-6, 7, 8,8 а тетра- гидро-1 (2 Н ), 4 (3 H )-диоксопирроло-(1, 2-а пиразин-6-карбоновая кислота (P -изомер) т. пл, .137-139 С;

З-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло-(1, 2-а )-пиразин-6-карбоновая кислота (ф -изомер), т,пл.

238 242оС;

2-бензил-З-бутил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (ЗН ) -диоксопирроло-(1,2-а)пиразин-6-карбоновая кислота (У -изомер т. пл. 144-146 С;

3-бутил-2 (3,4-диметилбензил )-6,7,8,8а

-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло-(1,2-а(-пиразин-б-карбоновая кислота (Р -изомер), т, пл. 110-115 С, 3-бутил-2- (и-то лил ) -6, 7, 8, 8 а- тетрагид ро-1 (2Н ), 4 (Э Н ) -диоксспирроло- (1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (P -изоме т, пл. 75-80 С;

2-бензил-З-изобутил-6-7, 8,8а-тетрагид ро-1 (2Н ), 4 (Э Н )-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (g -изомер т. пл. 159-160 С;

3 -изо бут ил-2- (п-тол ил ) -6, 7, 8, 8а-тетрагидро-1 (2Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло-(1, 2-а )

-пиразин-.б-карбоновая кислота (Р -изомер т. пл. 155-165оС;

Э-изобутил-2-(п-метоксибензил)-6,7,8, 8 а-те трагидро-1 (2 Н ), 4 (3 H ) -диоксопирроло-(1, 2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (Р -изомер), т пл. 148-151

О.

3- бутил-2- (п-хлорбензил ) — 6, 7 8

Ва-тетрагидро-1-(2 Н ), 4 (ЗН ) -диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (Р -изомер), т. пл. 159-161 С;

3-метил-2- (п -метоксибензил ) -6, 7, 8, 8атетрагидро»1 (2 Н ), 4 (ÇH) -диоксопирроло,-(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (Я -изомер), т. пл. 172-175 С;

2- (п-хлорбензил ) -Э-изобутил 6,7, 8, 8а1, тетрагидро-1 (2Н ), 4 (ЗН) -диоксопирроло- 60

2-(п-анизил)-Ç-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1(2Н), 4(ÇH)-дис ксопирро.fo-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (OC -изомер) т, пл. 203 С;

2- (п-анизил ) -З-метил-6,7,8, На-тетрагидро-1 (2 H ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло-(1,2-а)—

-пиразин-6-карбоновая кислота (g -ноосфер), т. пл. 111-114 С;

2- (п-толил ) -6, 7,8, 8а-тетрагидро-1 (I l ), 4 (ÇH)-диоксопирроло- (1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (ОС -изомер), т. пл.

230-232 С-;

2-(п-толил)-6,7,8а-тетрагидро -1 (2! f ), 4(3H)-диоксиопирроло-(1, 2-а) пиразин-65 136

11

-Kap6onoaaa hHcIIoTG { J >< ep)

17С;

2- (м-анизил ) - 3-метил -6,7,8,8 а-т етрагидро-1 (2H ), 4 (3H )-диоксопирроло-(1,2-а)пираты-,6-кербоновая кислота, т. пл.

j l×-:1 1 С,, 2-(о-хлорф нил)-З-метил-6,7,8,8а-тетрагндро-1 (2Н), 4 (3 H j-диоксопирроло-(1-,.2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (к -изомер), т. лл..196-199 С;

2-(о хлорфенил)-З-метил-6,7,8,8аIIO ч етрагидро-l(2H), 4(ÇH)-диоксопирроло(1,2-а)-пиразин-б-карбоновая кислота (g -изомер), т. пп, 140 С;

3-мети -2-(-м-топил)-6,7,8,8а-те грагидро-1 (2 H ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло16

-{ 1, 2-a)-пиразин — 6- харбоновая кислота (А -изомер ), т. пл, 191-192оС;

1 /

З-метил-2-(м-толил)-6,7,8,8а тетра-гидро-l (2Н), 4(ЗН)-диоксоцирроло-(1,2-а) Ю

-пиразин-карбоновая кислота (А -изомер), т. пл. 187-188оС

3-метил-2- (о-толин ) -6,7, 8, 8а-тетрагидро-1 (2 H );; 4 (ÇH )-диоксопирроло-(1,2-а).-пиразин-карбоновая кислота (А -изомер), т. пл. 235 236оС; 26

3-метил-2-(о-толил ) -6, 7,8,.8а-тетрагидро-1 (H ), 4 (ЗН )-диоксопирроло-(1,2а)-пиразин-6-карбоновая кислота (P -изомер), т. пл. 180-183оС;

2- (о-анизил ) -З-метил-6, 7,8, 8а-тетрагид- ЭО ро-1 (2Н ), 4 (ÇH )-диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-6-карбоновая кислота (Ж -изомер), т. пл. 99-100оС;

2-(о-анизил ) -З-метил-б, 7, 8,8а-тетрагидро-l(2Н), 4(ÇH)-диокоонирроло-(1,2-а)- щ пиразин 6-карбоновая кислота (ф -изомер), т. пл, 103-105 С;

2- (м-хлорфенил )-З-метил-6, 7,8 Ва-тетрагидро-1 (2H), 4(ЗН)-дяохоопирроло-(,2-e.)-пиразин-б-карбоиовая кислота 40 (rA. -изомер), т. пл, 169.-200оС;

2- (м-хлорфенил )-З-метин-6,7, 8, Ba—

-тетрагидро-l (2H)., 4(ЗН)-диоксоцирроло-(1.2-а)-пиразин-6 карбоновая кисло-га (А. -изомер), т, пл, 183-185 С;

45, 2- (и-хлорфенил ) -З-метил-6, 7, 8,8а-тетрагидро-1 {2 Н ), 4 { 3h ) -диокоопирроло—

-(1,2-а)-пиразин-б- сарбо овая кислота (K -изомер), т. пл, 195-196оС;

-. 2-(и-хлорфенил)-3-метил-6 7,8, ьа- Q)

-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (3 Н ) -диоксопирроло(1,2-а)-ппразин-б«.карбоновая кислота (у -изомер), т. пл, 160-3 61 С; Пример 7, 2-Бензил-3-этил-6,7, 8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (ЗН ) -р оксопир- 5б роло- (1, 2-а )-пиранин-6-метанол .

6,7 r 2-бензил-3-этил-6,7,8,8а-тетрагидро-l (2Н), 4(ЗН)-диоксопирроло-(1,2-а)-гиразин-6-карбоновой кислоты в течение чо и выдерживают с 10 мл 50И2 и двумя 9) 27 12 каплями диметилформамида в 100 мл хлороформа. Затем упаривают,в вакуу е маслянистый остаток растворяют в 50 мл диоксана и прибавляют 5 г натрийборгидрида в l00 мл диоксана, после чего раствор нагревают с ооратным холодильником 3 час. В реаюдионную смесь прибавляг>т 5 мл воды, поремеLLIBBQv> 0,5 час и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром.

Упариванием органических экстрактов получают 7,8 г целевого продукта, очищаемого перегонкой при 220-230оС/0,5 мм рт, ст. Температура плавления полученно— го соединения 93-95 С.

Пример 8. 3-метил-2-(п-толил)-6,7„8,8а-тетрагидро-l (2 H ), 4 (3 Н) -диоксопиррол о- (1, 2-а ) -пи рази н-6-метанол .

Это соединение по .учают из соответст-. вующей 6-карбоновой кислоты аналогично пРимеРУ 7,:т. пл. l22-124 С, о

Пример 9. 2-Бензил-З«метил-6,7,8,8а-тетрагидро-l (2Н ), 4 { 3Н) -диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б--метанол-аце;- тат.

К 4,l r 2-бензил-З-метил-6,7,8,8а-тетрагидро-1 (2 Н ), 4 (ЗН ) -диоксопирроло-(1,2-а)-пиразин-б-метанола и 7 г триэтиламина в 50 мл бензола добавляют раствор

3,8 r хлористого ацетила в 10 мл бензсла при 10-15 С. Затем смесь нагревают 2 час с обратным холодильником, осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, маслянистый остаток очищают при помощи колонки с силикагелем (смесь бензолацетон, 95:5) и перегоняют при 230 С/0,6 мм рт рт. ст. Выход 2 г.

Пример 10. 3-Метил-2-(и-толил)-6,7,8,8а-тетрагидро-l (2 Н ), 4 (3 Н )-диоксопи рроло- (1,2-в ) -пирази н-6-ме тано ч-ацетат.

Это соединение получают из соответствующей 6-.карбоновой кислоты способом, описанным в примере 9. Температура, плавления получен@ого соединения 126-128оС.

Взаимодействие 2,5-дикарбэтсксипирролидииа с соответствующим 2 Яромалканоилхлоридом в присутствии триэтиламина получают следующие производные 2,5-дикарбэтоксипирролидин а;

1-(2-бромацетил1-2,5-дикарбэтоксипир-i ролидин; :

1-(2-бромпропионил)-2,5-дикарбэтоксипирролндин (маслянистый продукт);

-1-(2-бромбутирил)-2,5-дикарбэтокси« пирролидин(масля нистый продукт);

1-(2-бром-З-метилбутирил)-2,5-дикарбетоксипирролидин (1маслянистый продукт); (2, áðoMãåêñàíoèë)-2,5-дикарбэтокси{пирролидин (маслянистый продукт);

l3 Ж

1-(2-бром-4-метилвалерил) 2,5 дикар .бэтоксипирролидин,(маслянистый продукт);

Формула изобретения

Способ получения тетрагидропирроло- (1,2-а)-пиразин 1(2Н), 4(ЗН)-дионов об пей формулы сО

В в с

3 где д водород, низший алкил, арил или

;аралкил;

Я -водород или низший алкил, Яр - остаток ЩЯ, где Я -окси- или низшая алкоксигруппа,,. остаток СНрР, где %» -окси- или низшая ацилоксигруппа, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей формулы и

Ð0 низацд атии св — сн,, 1 У-60-СН-З1

CHt — N c00 s d

3627 14, где ) . имеет вышеуказанные значения; Яц g — атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амином, обшей формулы В

d ВМК

,где и имеет вышеуказанные значения, в присутствии акцептора кислоты в инертном органическом растворителе при температу)О ре кипения растворителя, после испарения растворителя прн 150-260оС образующееся соединение обшей формулы I, где Я - низшая алкоксигруппа, выделяют или переводят щелочным гидролизом в соединение, где !

6 3

-оксигруппа, и соединение обшей формулы I, где Я -оксигруппа, выделяют или переводят в соответствующий хлорангидрид карбоновой кислоты, его-подвергают взаимодействию с боргидридом металла 1 или П группы Периодической системы элементов, ЯО

;Менделеева и образующееся соединение ,общей формулы 1, rae R< -оксигруппа, ;выделяют или ацилируют, например, хлорангидридом низшей алифатической кислоты с последующим выделением соединения об25 ,шей формулы Т, где 9 - низшая ацилоксигруппа, обычными приемами, Ссоставитель Я.Возный

Редактор 3. Горбунова Texpea A. демьянова Корректор 3. Фанта

Заказ 303/10 Тираж 5 76 Подписное

Е1НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035,Москва, Ж35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101