Способ получения производных пиримидинона

(11) 498908

Союз Советских

Социалистицеских

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено13,10.72 (21) 1839308у23 4 (23) Приоритет29.10.71(32) 1 94006 (31) США (33) (43) Опубликовано 25.01.76,Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 08.04.77 (51) М. Кл. С 07D 239/g0

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.853.3..07 (088.8) Иностранцы (72) Авторы изобретения

Христофер Эндрю Липински. Джон Джеррит Стам, Джеральд Джорж Де Анджелис (США) и Ганс Юрген Эрнест Гесс (ФРГ) Иностранная фирма Пфайзер Инк (США) (71) Заявитель

;с (54).:СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОНА 6 и -C=CH — м

Cgg 5

R$ — М

) =О

Изобретение относится к способу получе ния новых соединений производных пири.мидинона, обладающих биологической актив» ностью и превосходящих по своим свойствам ближайшие аналоги.

Осноанный на известной реакции образе

: вания пиримидинового кольца при циклиж ции аминогруппы с карбонильным соедине нием в присутствии спиртового раствора ше лочного металла, предлагаемый способ полу чения производных пиримидинона общей формулы, где " - водород, метил; R кисло

1 ю Э род или сера; R 3 — водород, галоген, метил, к водород, хлор, метил> три2 фторметил, или их солей, заключается в том, что соединение обшей формулы

3 " "4 "" " m " "Я ные значения; R u R низший

С1СЗ-алкил, обрабатывают мочевиной в присутствии спиртового раствора . шедоч15 ного металла, при необходимости преврашают полученное соединение в соль шелочногб или шелочноземельного металла и метили руют ее до 1 метилпроизводного и выделяют целевой продукт в свободном виде или в

gp виде соли известным приемом.

° Обычно в качестве шелочного металла используют натрий,: а в качестве метили, руюшего агента метилйодид.

Для синтеза производных пиримидинона ок из незамейенного или замешенного фенола, 498908 например Л - хлорфенола, конденсацией с едким кали получают фенолят калия, конденсируют его с диэтилацеталем хлорацетальдегида и получают диэтилацеталь феноксиацетальдегида, который очищают 5 экстракцией или промывкой водным раство ром едкого патра и высушивают, Высушенный продукт постепенно добавляют к реагенту, полученному при умеренном нагревании, М -диметилформами- 10 ! да с хлорокисью фосфора, нагревают на па ровой бане и выделяют 2-.фенокси-З-диметиламиноакролеин, который перекристаллизо вывают из этанола или ацетона, Полученное производное акролеина до.- l5 бавляют к продукту взаимодействия этанола, гранулированного металлического натрия и мочевины, нагревают 2448 час с обратным хоподильником, подкисляют смесь и кристал лизуют 5-фенокси 2- (1 Н)пири мидинон, 20 например 5 (fl -хлорфенокси) 2-(1Hj пиримидинон, из смеси уксусная кислота бензол.

Производные пиримидинона, в которых — метил получают при обработке соответ- 0

1 ствующей соли щелочного или щелочноземельного металла горячим метилйодидом и последующей кристаллизации продукта пз раствори» теля, такого, как этанол, 30

Конденсацией тиофенола и 2-хлор 3 ди метиламиноакролеина получают 2 тиофено кси-3-дпметиламиноакролеин, который очище от кристаллизацией из этилацетата или этанола и добавляют к продукту взаимодейЗ ствия этанола„ гранулированного металличе ского натрия и мочевины, нагревают 1224 чес с Обратным холодильникОМ, подкисляют и кристеллизуют 5 тиофенокси-2-(1 Н)пири мидинон из этанола или этилацетата. 40

Для производных пиримидинона, получен ных предлагаемым способом, возможна ке то-енопьная таутомерия, !!з солей производных пиримидинона мо гут быть получены гидрохлорид, гидробро 45 мид, гидройодид, сульфат, бисульфат, фоофат, кислый фосфат, ацетат, малеат, фума рат, оксалат, лактат, татрат, цитрат, глюконат, сахарат и й-толуольсульфонат. На ибольшее применение находят растворимые .. g} соли, например соли лимонной, винной, ма леиновой, фумаровой и щавелевой кислоты, а также соли аммония и соли с нетоксичными металлами, такими как натрий, кальций и келий.,55

Пример. 225 мл (3,3 моль) сухо» го перегнанного диметилтерефталата поме.щают в высушенную над пламенем трехгор лую колбу на 3 л, снабженную О - обрезной мешалкой, капельной воронкой с 00 компенсированным давлением над уровнем жидкости в ней, конденсатором и хлоркальциевой трубкой, в течение 30-45 мин при охлаждении льдом добавляют 246,9 мл (2,7 моль) хлорокиси фосфора, нагревают до 25 С и перемешивают 1 час, При работе с очень сухой аппаратурой образуется белое кристаллическое комплексное соединение, в противном случае раствор превращается в вязкую оранжевую массу, Затем в течение

3-5 мин добавляют 220,2 г (0,9 моль) диэтплацеталя й-хлорфеноксиацетальдегида, перемешивают 10 мин при комнатной темпе ратуре, осторожно нагревают на водяной бане до перехода окраски в светло-серую и появления пузырькбв газа, В течение нескольких минут интенсивно выделяется хлс ристый водород и раствор становится черным. Когда выделение хлористого водорода почти закончится, соединяют конденсатор с хлоркальциевой трубкой, нагревают смесь

5-6 час на паровой бане, охлаждают, посте пенно выливают на измельченный лед, пере мешивают, добавляют насыщенный раствор углекислого калия до рН 1 0 и нагревают

2 час па паровой бане с 50%-ным раство;ром этанола в бензоле.

Верхний черный органический слой отде ляют, концентрируют в роторном исперителе, наблюдая образование коричневых кристаллов, повышают температуру бани до 90ОС и пу тем продолжительного откачиванпя полностью удаляют воду и непрореагировавший диметилтерефталат. Коричневые кристаллы растворяют в хлороформе, фильтруют рас вор, упаривают, нагревают остаток 48 час на паровой бане и высоком вакууме и по лучают 191,4 г (95%) коричневых кристаллов 2 ((-хлорфенокси) 3 диметиламиноакро леина, который по данным ЯМР не содержит примесей, В трехгорлую колбу на 2 л, снабженную

Юобразной мешалкой, конденсатором и хлоркальциевой трубкой, помещают 500 мл аб

1 солютного этанола, добавляют 23 г (1,0 моль) гранулированного металлического натрия и по окончании реакции через во ронку для введения сыпучих ве|цеств быстро добавляют 60,0 r (1 моль) мочевины, перемешивают 10 мин, вводят 112,75 r

2 (tl хлорфенокси)-3 диметиламиноакро леина, нагревают 24-48 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной тем пературы и выливают на 600 мл ледяной воды. К полученному прозрачному коричне вому раствору добавляют ледяную уксусную, кислоту до рН 5, отделяют хлопьевидный коричневый осадок на воронке Бюхнера и получают 114 г влажного твердого веществ »

498908 ва. После перекристаллизации из смеси уксусная кислота-бенэол (1:1 ) выделяют

53,9 г светло-коричневого порошка 5-(h-хлорфенокси)-2 (1Н)-пиримидинона, т. пл.

220-221 оС.

Вычислено, %: С 53,95; Ц 3,17;

N 12,58.

Найдено, %: С 53,85; Н 3,40;

N 12,39.

l0

Предмет изобретения

Способ получения производных пиримидинона обшей формулы

lS

R +<)=O !

Rt где R водород, метил; род или сера; R водород, галоген, ме

3 тил; R водород, хлор, метил, трифтор,25

6 метил, или их соней, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что соединение обшей форь улы

В4 ,,RS

К

R -C=CH — N

2 1, ЦО 5 где Р R, R имеют вышеуказанные

2 3 4 значения;

R и Й -низший С -С. алкил, 5 6 1 3 обрабатывают мочевиной в присутствии спир тового раствора шелочного металла, при необходимости превращают полученное соединение в соль шелочного или шелочноэемельного металла и метилируют ее до 1-метилпроиэводного и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли известным приемом, 2. Способ по п. 1, о т л н ч а ю ш и йс я тем, что в качестве щелочного металла используют натрий, 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве метил руюшего агента используют метилйодид.

Составитель Т. Архипова

Редактор Т.Шарганова Техред И. Карандашова корректор П. (горлова

Заказ 1È1 изл. Я.g g тирьи 575

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предпрпятие «Патент», Москва, Г.59, Бережковская наб. ° 24