Способ получения производных 6,7метилендиокси-2(1н)- хиназолинона

 

Союз Советсиии

Социалистических

Республик (») 496732 (61) Дополнительный к патенту(51) М. Кл.

С 07451/48

С 07 йз/10

С 07 4"99/04 (22) Заявлено 02.11.73(21) 1781076 /1966873/23-4 (23) Прнорнтет04.05.72 p2) 06,05.71

Государстаанна1й комитет

Совета Министроа СССР па делам изооретаний и отирмтий

Р1) 140990 (ЗЗ) США (4З) Опубликовано 25.12.75Бюллетень № 47 (45i Дата опубликования описания 12.О5.7 (У) УД) 547,856.1:

: 5 47.72 9.7 (088.8 ) (72) Авторы Иностранцы изобретенняДжорджА. Кук (Канада), Уильям И. Хулихен (США) и Макс Денцер (Швейцария)

Г (r

Иностранная фирма

"Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7 МЕТИЛЕНДИОКСИ

2 (1Н)-ХИНАЗОЛИНОНА

Q ь й

R — фенил формулы

Предлагается способ получения новых соединений — производных 6,7-метилендиокси-2 (1H)-хиназолинона формулы

R ъ I 5! где Й - алкил с 1-5 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или циклоалкилалкил с обшим числом атомов углерода 4-7, причем циклоалкил имеет 3-6

15 атомов углерода и алкил является нормальным и содержит 1-3 атома углерода, но не может означать третичното алкила, непосредственно. связанного третичным атомем углерода с атомом азота цикла;

2 где 2 и 2 одинаковые или различные

1 означают водород, фтор, хлор, алкил или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, нитрогруппу, или трифторметил, причем только один из заместителей Z u Z может быть трифторметилом или нитрогруппой,,или Z u Z. находятся у соседних атомов углерода и вместе обозначают метилендиок сигруппу, или P — тиенил формулы:, -Д-" где 2 — водород, фтор, хлор или ал, кил с 1- атомами углерода.

Зти соединения более физиологически активны по сравнению с ближайшими анало гами подобного действия.

Способ получения соединений формулы Т основан на известной реакции циклизации о-аминобензофенониминов р конденсирующими средствами (алкилхлоркарбонатами, алкилкарбаматами и т. д.) и заключается

l в том, что 2-амино-4,5-метилендиокси496732

60-90оС. Взаимодействие предпочтительйо ссуществлять в инертном органическом растворителе, желательно в ароматических углеводородах, таких как толуол, ксилол или бензол, лучше использовать избыток

1,1 -карбонилдиимидазола.

Полученные соединения формулы 1 выделяют и очищают известными приемами.

Используемые в качестве исходных продуктов 2-амино-4,5-метилендиоксибензофенонид ины или 2-амино-4,5-метилендиоксифенил» .--(2-теноилимины) формулы 4 можно, например, получить, если 2-амино-4,5-метилендиоксибензофеноны или 2-вмино-4,5.-метилендиоксифенил-(2 -теноилы) формулы 1 (NH

NH б

И

С=NH

R) .0 сн 0 где Н и Р, имеют указанные значе ния, подвергают взаимодействию с алкилхлоркарбонатом, содержащим 1-2 атома углерода, или с алкилкарбаматом, содер«жащим 1-5 атомов углерода или с 1,115

«карбонилдиимидазолом.

Когда соединения формулы Я подвергают взаимодействию с метилхлоркарбонатом или этилхлоркарбонатом, предпочтительно с этилЮ хлоркарбонатом, желательно работать при

30-150 С, предпочтительно при 60-100 С.

Взаимодействие можно осуществлять в .присутствии инертного органического растворителя, желательно ароматических углеводоро- 25 дов, таких,как толуол, ксилол или предпочтительно бензол. В качестве растворителя ,можно, использовать и диоксан. Взаимодействие предпочтительно вести со значительным избытком хлоркарбоната. Время

30 реакции может составлять от 30 мин до

10 час, оптимальное время реакции 1-4 час. Яиклизацию при помощи хлоркарбоната можно проводить либо в присутствии связывающих кислоту средств, например неор-, ганических оснований, таких как карбонат натрия или калия, или в присутствии третичных аминов, таких как триалкиламин или пиридин, лучше триэтиламин.

Взаимодействие с алкипкарбаматом Ъ.елательно вести при 140-200 "С, предпочтительно при 160-180 С. Желательно работать со значительным избытком карбамата, который одновременно служит раствори- 4х телем для реакции. Можно использовать также другие высококипящие органические растворители. Время реакции составляет

30 мин до 10 час, оптимальное время

- реакции 1-4 час. Диклизацию при помощи щ карбамата желательно проводить в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора реакции. Оптимальное количество кислоты Льюиса составляет 5-207 относительно количества соединения формулы 4. 55

В качестве катализатора предпочтителен хлористый цинк.

При проведении процесса с использованием 1,1-карбоннлдиимидазола желательно работать при 20-1 20оС, предпочтительно при 60,О сн, О

С=О !

R„

1

0 NH О С H бензофенонимины или 2-амико-4,5-метилендиоксифенил-(теноилимнны) формулы

1 где R u R имеют указанные значения

Ф подвергнуть взаимодействию с аммиаком или подвергнуть взаимодействию 2»амино- 4,5-метилендиоксибензонитрилы формулы где R имеет указанные значения, с литийфениленом или литийтиениленом или с галогенидами фенилмагния или тиенилмагния формулы

R1 Q. ViI где R имеет указанное значение; литий или остаток м у где У - хлор или бром.

ГГ р и м е р 1. 1-изопропил-4-фенил-6, 7-метил ендиокси-2 (1 Н ) -х иназол инон.

2-из оп ро пила мино-4,5-метил енди око ибенз о фенонимин.

Раствор 4 г 2-изопропиламино-4,5-метилендиоксибензонитрила в 10 мл безводного ,бензола прибавляют по каплям к раствору ли-, 1тийфенила, который получают из 7,9 г бромбензола и 21 г 23%-ного раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, сушат и упаривают. Целевой продукт получают в виде сырого желтого масла.

2-изопропил-4-феннл-6,7-метилендиокси-2 (1 Н ) -хиназолинон, 49() r 32

2-циклопропил метиламино-4,5-метилепдиоксибензофенонимина, получают соответственно следуюшие соеди пения формулы 1:

1-изопропил-4- (М -фторфенил )-6,7-мотилендиокс и-2 (1 Н ) хиназолинон, т. пл. 169-170оС

1-изопропил-4- (М -метоксифенил )-6,7-метилендиокси-2 (1 Н )-хиназолинон, 10 т. пл. 189-191 С, 1-изопропил-4- (К -метилфенил )-6, 7»метилендиокси-2 (1Н) хиназолинон, т. пл.

188-190 С, 1-изопропил-4-(о-нитрофенил )-6,7-ме-3

15 тилендиокси-2 (1Н)-хиназолинон, т. пл.

1 48-150оС

1-изопропил-4- (5-хлоР «2 тиенил) 6,7-метилендиокси-2 (1H )-хиназолинон, 1-изопропил-4-(3,4-метилендиоксифе20 нил )-6, 7-метил ендиокси-2 (1Н )-хиназолинон, т. пл. 234-235 С, 1-изопропил-4-(М -нитрофенил)-6,7-метилендиокси-2 (1H) -хиназолинон, т. пл. . 230-232оС

1-изоп роп ил-4- (о-метилфенил )-6, 7-меЮ тилендиокси-2 (1H)-хиназолннон, т. пл.

155 157оС, 1-изопропил-4-(Н фторфенил)-6,7-метилендиокси-2 (1H)-хиназолинон, т. пл.

238-240 С, . 1-изопропил-4-(3,4-дихлорфенил)-6, 7-метилендиокси-2 (1H)-хиназолинон, т. пл.

239-242 С, 1-метил-44 енил-6, 7-метил ендиокси-2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 257-260 С, Il р и м е р 4. Аналогично примерам

l.

1,3, заменяя 2-изопропиламинс4,5-мети» лендиоксибензофенонимин соответствующими„количествами

2-изопропиламино-4,5-метилендиокси-3 -фторбензофенони мина, 1

2-изопропиламино-4,5-метилендиокси-З—

-метоксибензофенонимина, 2-изопропиламино 4,5-метилендиокси-4 -метилбензофенонимина, 2- изопроп илам и но-4, 5-мет илендиокси-2

-нитро6ензофенон и мина, 2-изопропиламино-4,5-метилендиоксифенил-5 -хлор-2- те но ил им и на, 2-изопропиламино-4,5-метилендиокси-3, 1

4 -метилендиоксибензофенонимииа, 50

2-изопропиламино-4,5-метилендиокси-3 -нитробензофеионимина, t

2-изопропиламино-4,5-метилендиокси —

-метилбензофенони мина, 2-изопропиламино 4,5-метилендиокси-4 -фторбензофенони мина, 2-изопропиламино-4,5-метилендиокси-3,4 -дихлорбензофенонкмина, 2-метиламино-4,5-метилендиоксибензо, фенонимина. р Предмет изобретени я

1. Способ получения производных 6,7-метилендиокси-2 (1 Н)-хиназолиноца формулы

45 1

GH, О

С=О

I Т

R, где К вЂ” алкил, содержаший 1-5 ато мов углерода, циклоалкил с 3-6 атомами

1углерода или циклоалкилалкил с обшнм числом атомов углерода 4-7, причем циклоалкил

55 имеет 3-6 атомов углерода, а алкил нормальный и содержит 1»3 атома углерода, с тем исключением, что R не может baначать третичного алкила, который непо» средственно связан третичным атомом уг60 лерода с кольцевым атомом азота;

Раствор 7 г 2-изопропиламицо-4,5-ме тилендиоксибензофенонимица и 5 мл этилхлорформиата в 50 мл сухогс бензола нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до температуры кипения.

Реакционную смесь охлаждают, промывают водой, сушат и упаривают. Остаток обрабытываю р этилацетатом и.перекристаллизовывают из изопропанола, причем получают целевой продукт с т. пл. 188-191 С.

Пример 2. 1-изопропил-4»фенил-6,7-метилендиокси-2 (1H)-хиназолинон.

2-йзопропиламино-4,5-метилендиоксибензофенонимин подвергают взаимодействию с Я Я -карбонилдиимидазолом при ки-!

l пячении в бензоле с обратным . холодиль:ником причем целевой продукт получают с

3 о т. пл. 188-190 С.

Пример 3, 1-чзопропил-4-фенил,-6, 7-метилендиокси-2 (1H )-хиназолинон.

Смесь 5 г 2-изопропиламино-4,5-метилендиоксибензофенонимина и 15 г уретана сплавляют и нагревают в течение о

3 час, до приблизительно 180 С. Е ракцион ную смесь охлаждают и полученную твердую массу растворяют в 75 мл хлороформа.

Хлороформный раствор промывают водой, 1фильтруют, фильтрат сушат и упаривают

С

Остаток перекристаллизовывают из изопроцанола, получая продукт с т. пл. 188190 С.

-1-циклопропилметил-4-фенил-6,7-метилен . диокси-2 (1H)-хиназолинон.

496732! и R имеют указанные значегде

Я 111

2 где. Я - водо кил с 1-анатомами .ющийся тем, лы р, хлор или алуглерода, о т л и ч ачто соединение формуФ

С=МН !

R) Соста вител ь ЯЯозный

Редактор О.Кузнецона Техред И Карандащова Корректор Т.1 ревцова

Заказ Х(Я.. Изд JeiZ33 Тираж 5 9 Подписное

11НИИГ1И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4 филиал ППП Патент" r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-фенил формулы где Z и Z» одинаковые или различные и обозначают водород, фтор, хлор, алкил или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, нитрогрупцу или трифторметил, причем только Один из заместителей Z и Е

1 обозначает трифторметил или нитрогруппу, или Е и Z / находятся у соседних атомов угрерода и вместе обозначают метилендиоксигруппу, или Я - тиенил формулы

3 ния, подвергают взаимодействию с алкилхлоркарбонатом, содержащим 1-2 атома углероб . да, или c éëêèëêaðáàìaòîì, содержащим

1-5 атомов углерода, или с 1,1 -карбонилдиимидазолом с последующим выделением

: целевых продуктов обычными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и й1О - с я тем, что соединение формулы 4 подвер% гают взаимодействию с алкилхлоркарбонатом при 30-150 С.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы т подвергают взаимодействию с алкилкарбайатом при 140-200оС.

4. Способ по п. 1, о т л м. ч а ю щ и й( с s тем, что соединение формулы 4 подвергают взаимодействию с 1,1 -карбоннл26 диимидазолом при 20-120 С. о

5.Способно пп. 1,2 и З,отлич а ю ш и и с я тем, что взаимодействие проводят .в присутствии кислотного катали25 затора, например кислоты . Льюиса.

6. Способ по rm. 1-5,: о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя.