Способ получения производных имидазола

 

(») 496277

ФРМ л

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) - Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 11.05.73 (21) 1719166/

/1919513/23»4 с присоединением заявки Ж,(23) Приоритет 29.11.71 (32) 30.1 1.70

:(31) Р С074 /151629 (33) ГДР

С 07 49/36

Гвсударвтвюииый иена ймтв Мнинлрм ИР пр двлам й366р876ямм

И 67И ИТИЙ

I (53) ДК 547.781.785 (088.8) (4З) Оп7бликоваио25 .12.75 нылатаиь @47 (45) Дата оаубликоваииа оаиеании 12.03.76

Иностранцы

Хайнц Борковски и Гетер Херциг (ГДР) Иностранное предприятие

"ФЕБ Берлин-Хеми" (ГДР) (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА в-с — и

PT-С CH

0-C-R, Изобретение касается получения новых ) фармакологически активных производных имидазола, которые могут быть испольэо- ваны в фармацевтической промышленности.

Известно, что амиды кислот, амидный азот которых является составной частью ненасыщенного гетероциклического пятичленного кольца, отличаются высокой ре, акционноспособностью. К этим амидам

I относятся также И -ацилимидазолы. В: 10 таких соединениях С- Я -связь амидной группировки довольно лабильна. В результате нестабильности долгое время не было никаких удовлетворительных методов получения Ц -ацилимидазолов. Попыт- д ки ацилировать различного рода замешен, ные имидаэолы по реакции Шоттен-Бау.манна были безуспешны. Вследствие рас щепления кольца наряду с муравьиной кисi лотой образовывалйсь соответствующие 9

1,2-диациламиноэтилены. Пригодные синтезы Я -ацилимидазолов разработаны лишь в последнее время (например с использованием в качестве ацилирующих агентов кетенов). I м

Однако при осуществлении этих спосо- ), бов удаются или только синтезы имидаэолов, замешенных алифатическими ацильны- ми остатками, или получаются только продукты ацилирования основы этого клас- са веществ (имидазола).

Согласно изобретению производные

HMHg830 формулы 1 где » - незамещенный или замешенный алкил, циклоалкил, аралкил, арил, не-, эамешенный или замешенный гетероциклический остаток; и g З вЂ” водород, незамешенный или замещенный алкил, циклоалкил, аралкил или арил, незамешенный или замешенный гетероциклический остаток, получают взаимодействиел соединений формулы 2 I

496277

К вЂ” (.O-CH — MH — С

0 имеют указанные

5 где R значения, с формамидом с последующим выделением целевых продуктов обычными приема ми. 10

Процесс проводят при 140-200 С в присутствии разбавителей, предпочтительно при 180-185оС, и избыточном количестBB формамида.

Изобретение касается также получения солей производных имидазола обшей формулы 1 с неорганическими или органическими кислотами.

Пример 1. 180 r (О 878моль)

3-ацетиламино-4-фенилбутанона-(2 ) на- 20 гревают в двугорлой колбе, снабженной внутренним термометром и отводной трубкой, с 360 мл (407,5 r; 9,05 моль) формамида в течение 1 часа при 185 С, о

После охлаждения до ОоС реакционный 2 раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, выделяюшееся масло экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают хлористым кальцием и насышают сухим хлористым водородом. После добавки ацетона выпадает в осадок 1-ацетил-4 метил-5-бензилимидазолгидрохлорид (B 389), который отсасывают и в присутствии активированного угля многократно перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир.

Выход 57,4 г (26,0% от теоретического), т. пл. 175-176 С.

Вычислено, %: С 62,27; Н 6,03;

Сf 14,14, 40

С Н N О ° НСМ (мол. вес. 250 7).

Найдено, %: С 62,26; Н 6,04;

Cf 14,65.

1-Ацетил-4-метил-5-бензилимидазол-,,р пикрат; т. пл. 165-167 С (вода/метанол). о

Вычислено, %; С 51,47; Н 3,87;

g 15,80.

С Н 4К О.С Н О (мол. вес

443,4) .

Найдено, %: C 5 1,5 1; Н 3,60;

Я 16,10;

Пример 2. 180r {О878моль!

1-ацетиламино-4-фенилбутанона-(2) нагревают в двугорлой колбе, которая снабжена внутренним термометром и отводной трубкой, с 360 мл (407,5 r;

9,05 моль) формамида в течение 1 часа цри 185оС После охлаждения до 0 С реакционный раствор подшелачивают разбавленным раствором едкого натра, выделяюшееся масло поглощают в диэтиловом простом эфире„промывают водой, высушивают над хлористым кальцием и пропускают сухой хлористый водород. После добавки ацетона выпадает в осадок 1-ацетил-4-метил-5-бензилимидазолгидрохлорид (В 389), который отсасывают и при применении активированного угля многократно перекристаллизовывают из смеси этанол/эфир, Выход 57,4 г (26,0% от теоретического); т. пл. 175-176 С.

Вычислено, %: С 62,27; Н 6,03;

С 4,14.

С Н N О. НС (мол. вес 250, /J.

Найдено, %: С 62,26; Н 6,04;

С 14,65, 1-Ацетил-4-метил-5-бензилимидазолпикрат; т. пл. 165-167 С (вода/метанол)..

Вычислено, %: С 51 47; Н 3,87;

N 15,80.

С ЗН14 N О С Н О (мол. вес.

443,4).

Найдено, %: С 51,51; Н 3,60; 16, 10

Аналогично получают соединения, указанные в таблице.

g а в б) 0) (1 и

g а а о

1ч м б ч д о ж ж

o m

N, &

o ý

О, с!

h)

5-!

Ч Ф

Ol

С4

Ф

Я

0)

CD (О с4 Ф

L( о оCO

Ь а о

ttI д

Q ц

Щ (у

О.

-о х

Э й( о

& о

-о ж

Ф

C(3Q (5 х о

СЧ

Щ

Я

Я о ж

Ф

Ц о

М

Ь

А

С0 о

0)

К х 0 со (О Ф

Al Al

° !» х (О

О х

0,N,0

c4 " о! с . осч о

Х, 1Х

О, „, o,o

0 с4 у

Я»

K 0) х (О, " cv

0 о х

0 о

5.

3 о.!

Ю

Щ

С»

ОЪ синани

I Ъ Щ ц о э до

И д

Л к

О C Ж (-л а ж

М. (ц cg в ао

И а х

<О

r. и

© я

"мо

g а

m ь

Ш а

Ь а ж ч о

Б А ао ж g

Ооои о и

Sow +

1 ! Х а оао

Е

2 . фч м ф а а !» щ

Е: ц (p В

„"ма. (6 а м

Л

»оао эо о &Ба

1 ц

e gg

g p

1 (О !

1 о

Щ (л

Ж о, & щ

Э ц с )

Щ !

»- Ч ж

° Ч Я ! !

496277 е Q . g) ! д о сО

g) (Ч л

° 1 о Я Д ж rl !О о с! <О сО

IQ с! с! о

0) с!

О

486277

R -Со-сн-кн-с-в, 2 i !! 3

Составитель -ввозный

Редактор Т.Загребельнайехред И.Карандашова Корректор ЛЛенискина

Заказ ф© Иад. М ЩЦ Тираж 529

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4 предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Формула изобретении .

1. Способ получения производных ммидазола формулй 1;.:

Я вЂ” С вЂ” М 5

2 li ll .й -с, сн

l

О- C-R q 10 где R 4 — незамещенный или замешен-, ный алкил, циклоалкил, аралкил, арил, незамешенный или замещенный гетероциклический остаток;

R g u R — водород, неэамещенный или замещенный алкил, циклоалкил, аралкил:

I или арил, незамещенный или замещенный, гетероциклический остаток, или их солей, .. 20 отличающийся тем,чтосо единения формулы 2, Й имеют укаэанные

% значения, подвергают взаимодействию с формами - дом при 140-200 С, предпочтительно при . 180-185 С, в присутствии разбавителей < о

Ф ! последующим выделением целевых продуктов обычными приемами в виде соли или свободного основания.

2, Способ по и. 1, отличаюшийся тем, что в качестве разбави теля используют избыток формамида.