Способ получения производных 5тиазолкарбоновой кислоты
о -тт "fil -с -%+т и е
ИЗОБРЕТЕНИЯ тнт 464И5
Совэ Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 21.03.73 (21) 1893650/23-4 (51) М. Кл. С 07с1 91/32 (32) Приоритет 22.03.72 (31) 7210010 (33) Франция
Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.789.4 (088.8) Дата опубликования описания 23.10.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Франсуа Клеманс и Одиль Ле Мартре (Франция) Иностранная фирма
«Руссель-Уклаф> (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ТИАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
3-соон
11 с
Х2
0 P
Хз где
Изобретение относится к способу получения новых, ранее не описанных производных 5-тиазолкарбоновой кислоты, Указанные производные обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение как лекарственные вещества.
Известен способ приготовления амидов реакцией кислот с аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
Основанный на известной реакции предлагаемый способ получения производных 5-тиазолкарбоновой кислоты общей формулы 1
Ri — алкил с 1 — 6 атомами углерода, фенил;
Кз — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода;
Хт и Х2 — водород, галоген, алкил, алкокси, алктио, где алкил с 1 — 4 атомами углерода, трифторметил;
n=2 — 5 или их солей, заключается в том, что 5-тиазолкарбоновую кислоту общей формулы II где R имеет указанные значения или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с фенилпиперазином общей формулы III
Х, и — Н1 1-(СНт)п где R, n, Х1 и Хе имеют указанные значения.
20 В предлагаемом способе алкильным радикалом с 1 — 6 атомами углерода может быть метил, этил, н-пропил, и-бутил или н-пентил.
В качестве функциональных производных 5тназолкарбоновой кислоты можно применять
25 ангидриды, смешанные ангидриды, хлорангидриды, сложные эфиры с низшими спиртами.
В качестве смешанного ангидрида 5-тиазолкарбоновой кислоты II предпочтительным является использование ее ангидрида с эфирами
30 угольной кислоты. Эфиры хлоругольной кис464115
3 лоты включают, согласно изобретению, эфиры этой кислоты со спиртами, где алкил содержит
1 — 6 атомов углерода.
Реакцию 5-тиазолкарбоновой кислоты II c фенилпиперазином Ш проводят при нагревании в присутствии водуотнимающего средства, например дициклогексилкарбодиимида.
Реакцию хлорангидрида или ангидрида 5тиазолкарбоновой кислоты II с фенилпиперазином Ш проводят в инертных растворителях таких, как бензол, толуол, ксилол, хлороформ, эфир.
Реакцию смешанных ангидридов 5-тиазолкарбоновой кислоты П с фенилпиперазином III предпочтительно проводят в растворителе, например ацетоне.
Целевые продукты могут быть обычными методами переведены в соли фармакологически активных кислот таких, как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, бензойная, винная, фумаровая, малеиновая, метансульфокислота, и-толуолсульфокислота.
Пример 1. N-P - (4 - (о-метоксифенил) -1 пиперазинил)-этил-2-н - пропилтиазол-5-карбоксамид и его хлоргидрат
N-P- (4 - (о - метоксифенил (-1 -пиперазинил)этил-2н-пропилтиазол-5-карбоксамид
К суспензии 11,1 г 2-и-пропил-5-карбокситиазола в 80 мл ацетона прибавляют раствор
7,2 г триэтиламина в 30 мл ацетона и охлаждают до 6 С; затем при перемешивании и температуре 6 — 8 С прибавляют раствор
8,7 r этилового эфира хлоругольной кислоты в
30 мл ацетона; доводят температуру до комнатной, перемешивают еще в течение 30 мин и отделяют фильтрацией хлоргидрат триэтиламина. Охлаждают фильтрат до 8 С, прибавляют раствор 11,4 г 4-(о-метоксифенил)-1-(Pаминоэтил)-пиперазина в 30 мл ацетона, и оставляют на 48 ч; упаривают ацетон, переносят маслянистый остаток в 300 мл этилового эфира и 20 мл воды, промывают эфирный слой
20 О/О -ным водным раствором углекислого калия, а затем водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат над сульфатом магния; упаривают досуха и кристаллизуют остаток из изопропилового эфира; получают 8,4 г
N-P-(4 -(о-метоксифенил) - 1 - пиперазинил)этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 113 С.
Найдено, /о . .N 14,32; S 8,16.
CgpHggNqOgS = 388,53.
Вычислено, о/о .. N 14,42; S 8,23.
Хлоргидрат Щ- (4 - (о-метокси фенил) -1 -пиперазинил)-этил 2-н-пропилтиазол- 5 - карбоксамида.
Растворяют 8,4 г Х-Р-(4 -(о-метоксифенил)1 -пиперазинил) - этил-2-н — пропилтиазол - 5карбоксамида в 43 мл этанола, прибавляют
5 мл 4,29 н. этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют и осадок кристаллизуют из этанола; получают 7А г хлоргидрата Щ(4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил) -этил-2н-пропилтиазол-5-карбоксамида в виде бес5
Зо
65 цветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле и метаноле, нерастворимых в этиловом эфире и бензоле; т. пл. 180 С.
Найдено, /о. С 56,3; Н 6,7; Cl 8,4; N 13,1;
$ 7,4.
CgoHgaN Вычислено, о/о.. С 5652; Н 6,88; Cl 834; N 13,18; S 7,55. Пример 2. Х+ (4 -(о-метоксифенил) -1 -пиперазинил) -этил-2-этилтиазол-5-карбоксамид и его хлоргидрат. К+(4 -(о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил)этил-2 -этилтиазол-5-карбоксамид. К 4,5 г суспензии 2-этил-5-карбокситиазола в 30 мл ацетона прибавляют раствор 3,2 r триэтиламина в 10 мл ацетона и охлаждают до 6 С; при перемешивании и температуре 6— 8 С прибавляют раствор З,З г этилового эфира хлоругольной кислоты в 15 мл ацетона; доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 мин и отделяют фильтрацией образующийся осадок. Охлаждают фильтрат до 8 С, прибавляют раствор 5,9 r 4-(о-метоксифенил)-1(р-амино)этилпиперазина в 15 мл ацетона и оставляют на 16 ч; упаривают ацетон, переносят маслянистый остаток в 100 мл хлористого метилена и 10 мл воды, промывают органический слой 10 /о-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой до нейтральности промывных вод и сушат над сульфатом магния; упаривают досуха, переносят остаток в 20 смз изопропилового эфира, фильтруют и осадок кристаллизуют из циклогексана; получают 4,4 г N-g-(4 -(о-метоксифенил)-1 - пиперазинил)-2-этилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле, ацетоне и хлороформе, нерастворимых в воде; т. пл. 110 С. Найдено, /р. С 61,1; Н 6,9; N 14,6; S 8,2. С (gHggN40gS =374,49, Вычислено, о/о. С 60,93; Н 7,00; N 14,96; $8,56. Хлоргидрат Щ- (4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил)-2-этилтиазол - 5 - карбоксамид Растворяют 3,6 г Щ- (4 -(о-метоксифенил)l -пиперазинил) - этил-2-этилтиазол - 5-карбоксамида в 20 мл этанола, прибавляют 3,05 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода и кристаллизуют осадок из этанола; получают 2,95 г хлоргидрата Х+ (4 -(о-метоксифенил)-1 -пиперазинил)-этил - 2-этилтиазола - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе; т. пл. 190 С. Найдено, /о. С 55,6; Н 6,7; С! 8,6; N 13,4; S 7,7. C>gHggN40gS, НС1 = 410,96. Вычислено, о/о -. С 55,53; Н 6,62; Cl 8,63; N 13,63; $7,80. Пример 3. Щ- (4 - (о-метоксифенил) - 1 пиперазинил) -этил-2-фенилтиазол - 5-карбоксамид, и его хлоргидрат. Щ- (4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил)этил-2-фенилтиазол-5-карбоксамид. 464118 К суспензии 6,8 г 2-фенил-5-карбокситиазола в 35 мл ацетона прибавляют раствор 3,65 г триэтиламина в 15 мл ацетона и охлаждают до 3 С; прибавляют раствор 3,8 r этилового эфира хлоругольной кислоты в 20 мл ацетона, оставляют на 30 мин, доводя до комнатной температуры, а затем отделяют фильтрацией образующийся осадок. Охлаждают фильтрат до 6 С и прибавляют при температуре 6 — 9 С раствор 6,8 г 4- (о-метоксифенил) -1- (р-амино)этилпиперазина в 35 мл ацетона; согревают до комнатной температуры и оставляют на ночь; фильтруют, промывают осадок ацетоном и получают 4 г бесцветных кристаллов с т. пл. 152 С. Упаривают фильтрат, растворяют остаток в 100 см хлористого метилена, промывают раствор водой, а затем 10О/о-ным водным раствором углекислого калия и вновь водой; сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель в вакууме; остаток промывают эфиром, фильтруют и кристаллизуют из этанола; получают 3 г сырого продукта с т. пл. 151— 152 С; к этому продукту прибавляют 4 г продукта, полученных выше, и перекристаллизовывают из этанола; получают 6,2 г N-P-(4 -(ометоксифенил)-1 -пиперазинил) - этил - 2-фенилтиазол - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в этаноле и 1 н. растворе соляной кислоты, нерастворимых в воде и эфире с т. пл. 152 C. Найдено, : С 65,3; Н 6,1; N 13,2; $7,8. C»H»N4O S = 422,54. Вычислено, /о. С 65,37; Н 6,20; N 13,26; S 7,59. Хлоргидрат И-р- (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазинил) -этил 2-фенилтиазол - 5-карбкосамида. 5,9 г М+ (4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил)-этил-2- фенилтиазол - 5 - карбоксамида растворяют в 750 мл этилацетата, прибавляют 4,8 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют, промывают осадок этилацетатом и кристаллизуют его из этанола, содержащего 5О/о воды; получают 3,45 г хлоргидрата Щ-(4 -(о-метоксифенил)-1 -пиперазинил)-этил-2-фенил-тиазол-5 - карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малорастворимых в воде и нерастворимых в эфире и ацетоне, т. пл. 244 С. Найдено, /о. С 60,2; Н 5,7; С1 7,9; N 12,1; S 6,8. C»HggC1N40gS = 459. Вычислено, /р. С 60,18; Н 5,93; Cl 7,72; N 12,21; S 6,98. Пример 4. N-метил-N-P- (4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил) -этил-2-и-пропнлтиазол5-карбоксамид и его хлоргидрат. N-метил И+ (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазинил)-этил-2 - н-пропилтиазол - 5-карбоксамид. К суспензии 1,60 г 2-н-пропил-5-карбокситиазола в 10 мл ацетона прибавляют раствор 1,01 г триэтиламина в 5 мл ацетона; охлаждают до 4 С и прибавляют раствор 1,04 г этило5 6 вого эфира хлоругольной кислоты в 5 мл ацетона, а затем фильтрацией отделяют образующийся осадок. Охлаждают фильтрат, прибавляют раствор 1,83 г 4-(о-метоксифенил)-1-(Pметиламиноэтил) -пиперазина в 5 мл ацетона и оставляют на ночь; упаривают ацетон, переносят остаток в 30 мл хлористого метилена и 5 мл воды, промывают органический слой 10 /о-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой, сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетон — циклогексан (6: 4) и получают 1,04 г N-метил-Х-Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 пиперазинил) -этил-2-и-пропилтиазол - 5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, с т. пл. 65 С. Хлоргидрат N-метил-И+ (4 - (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил)-этил-2-и-пропилтиазол5-карбоксамид. Растворяют 1,54 г N-метил-Щ- (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазинил) — этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамида в 7 см этанола, прибавляют 1,3 мл 3,15 н. этанольного раствора хлористого водорода и отделяют фильтрацией образующийся осадок. После кристаллизации из изопропанола получают 1,25 r хлоргидрата N-метил Щ-(4 -(ометоксифенил) - 1 -пиперазинил)-этил-2-н-пропилтиазол-5-карбоксамида в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе и в воде, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, т. пл. 185 С. Найдено, /о. .С 57,1; Н 7,1; N 12,6; Cl 8,1; S 7,5. C i H i ClN40qS =439,02. Вычислено, /о. С 57,45; Н 7,12; N 12,76; С18,07; S 7,30, Пример 5. К-Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 пиперазинил) -бутил-2-и-пропилтиазол - 5-карбоксамид. 8,6 г 2-н-пропил-5-карбокситиазола растворяют в 50 мл толуола и прибавляют 5,1 г триэтиламина. Затем прибавляют при — 20 С раствор 5,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 20 мл толуола, а затем — раствор 15 г 4-(о-метоксифенил)-1 - (б- аминобутил)пиперазина в 50 мл толуола. Перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, промывают раствор водой, сушат и упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и изопропанола, получают 7,5 г М-Р- (4 - (о-метоксифенил) -1 -пиперазинил) -бутил-2-и - пропилтиазол — 5-карбоксамида; т. пл. 100 С. Найдено, о/о, С 63,4; Н 7,9; N 13,7; $7,6. Cgg Нз И40 $ =41 6,6. Вычислено, /о. С 63,43; Н 7,74; N 13,45; S 7,70. Пример 6. Щ- (4 - (о-метоксифенил) -1 пиперазинил)этил-2-н - пропилтиазол - 5-карбокса м ид. Расплавляют при 40 С 7 г 4-(о-метоксифенил) - 1 - (P-амино)этилпиперазина прибавляют 6 r этилового эфира 2-и-пропилтназол 5464115.Л-соов в, -М Х В HN (СН2) М 15 где Составитель А. Орлов Редактор Л. Емельянова Техред О. Гуменюк Корректор О. Тюрина Заказ 2271)7 Изд. № 1488 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 карбоновой кислоты и нагревают эту смесь в течение 3,5 ч при 125 С в атмосфере азота; доводят до комнатной температуры, прибавляют 20 мл этилового эфира, растирают и оставляют на ночь; осадок отделяют фильтрацией, промывают его эфиром и кристаллизуют из изопропилового эфира; получают 5,5 г И+(4 (о-метоксифенил) - 1 -пиперазинил) - этил-2-нпропилтиазол-5-карбоксамида, аналогичного продукту, полученному в примере 1. Предмет изобретения 1. Способ получения производных 5-тиазолкарбоновой кислоты общей формулы I R — алкил с 1 — 6 атомами углерода, фенил; R — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода; Х и Х2 — водород, галоген, алкил, алкокси, алктио, где алкил с 1 — 4 атомами углерода, трифторметил; ц= — 5 8 пли их солей, отличающийся тем, что 5тиазолкарбоиовую кислоту общей формулы II где Rt имеет указанные значения, или ее 10 функциональное производное подвергают взаимодействию с фенилпиперазином общей формулы III где Вл, n, Xi и Х2 имеют указанные значения 20 с выделением целевых продуктов в свободном виде или переведением в соли известными приемамии. 2. Способ по п. 1, о тлича ю щи и с я тем, 25 что в качестве функционального производного 5-тиазолкарбоновой кислоты используют ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или сложный эфир с низшими спиртами.