Способ получения производных - -гидразин- -фенилпропионовой кислоты

Л вЂ” водород, металл или алкилгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, взаимодействием -изомера соединения общей формулы Il

20 где RI — Л; имеют указаииые Bbllllc значения, -- С

Х HBчяегсH одиой II3 групп

50е плп — С(К6)е —, где Rl; — водород или полигалоид, с галоидирующпм агентом и водным основанием.

При осуществлении предлагаемого способа исходиым веществом является а-уреидопроиз30 водное, которое реагирует с галоидирующим

455530!

)як>г с эгc»l(>10)i. С;!Иртовой раствор;(ейтрализуют fo рН 6,4 диэгиламииом и выпавший продукт огфильтровывают, промывают эта!И)лом ii

Су lll JT, ilo, 1) Чс) ЮТ L--((ЭТИЛ и Г!(драз И!1 11 (3,4

ДИ)1ЕТО!(Спфс 1»(Л ) -! I j)ol»lo I!0!3) K) КИСЛОТЧ С ЗЬ(ход(7)! 03 >Ь . 1 () IC I(- p01(p!ICTBЛЛJI3cl цlfи из 8(>

Ды, »o, J I .i ioT i I po T(J(T i г. !1 1. 2 5 — 220 С.

ВЫ 1»С,IC. IIO Д, 151 С„>! I „О.(Х, %: С 58, 19;

11 7,51; .х 10,44.

1121!Де» >, ", „: С 58,16, I I 7,60; X j 0,40.

Пример 3.

Л. I jj)ifi()TOH)i 1»с )!С1!(л )fiol 0 3(j)lij)(J /.-и(3, 1-д;!) стоке:!б(»3!(л ) -(.—. -Суль(!)яч.!Лат!а!»!Иа.

В р штвор 239 г (0,1, О л(оль) /-u-(3,4-димеT()!((. J! (>(. i1з! f 1-с!Л 2» Il li я !3 50!) .!!Л х!еТ21! OЛ я ввоДЯ! 1 сl 3,)()oj) i!3!I I>»1 Х. l:) j) !!СТЬ! и В()ДОРОД ДО ДОСТИ» cl i h»» i l » я I I j) J i 2 О С . С. )1 с C h

42 l(((1(срсмсш»!)ают ilpil ком! ат:!Ой температуре, затем «n;»Tc»Tpkipx Io) досуха в вакууме.

К растворенному в метаноле остатку прибавляю!»ри охлажде»ии 101 г (1,0 лоль) триэтиг(амина и 96,1 г (1,0 лоль) сульфамида. Смесь

»ри персмеш»ва»ии медле»но нагревают с обратным холодильником, выдерживают 18 c(Qc и ко»центриру!от досуха в вакууме. Остаток перекристал IJI3of)f lfk2IOI из смеси метанол/вода, (Олу I;JIO) и р:! этом метиловьш эфир L-è- (3,4ДИ М С ГИКС)(бс ИЗИЛ) -и-Л -СУЛЬфа М ИЛ а 1ci I»»!cl.

Б. Приготовле»ис 1 -(L- (3,4-диметокс»ое»зил)

-и-г5!Qj) 23!I!»I poII5!0»»Boil кислоты.

К (>хляждасмой льд(>м смеси 160,2 г (0,5 .)10.)ь) эфира, иолуче»ного на»редыдущей стад»и, в 600 .!!.1 2,5 и. Гидроокис!I ка lil51 прибавляют 892 лл (0,625 5яоль) О, 71 и. rJ»iox.voj)JI! 2

fifJf j)Ja5I. П(> лс 5 .!(((н»ри Π— 5 С смесь при перемешивя:»»1;i(J! j)cvf»OT до 80 С и выдержиfJ2Ioт 1,;) (и(и j) и эт01! те)(Г!ер ятуpp. ПОслс этого c÷åch охлаждают до 35 С прибавляют 2 л толуоля и IIOII(!fcë5»oò смесь концентрирова»нои соляной кислотой до pI-! 2. Смесь перемешивают еще 0,5 гас, разделяют фазы и промывают водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатыв JloT эта»олом и сушат, получа!от 1и- (3,4-диметоксибеизи ч) - и -гидрази)ипропионовую кислоту.

В. Приготовление 1-и-(3,4-д(иоксибепзил)-игидразинпропионовой кислоты.

L- и- (3,4-диметоксибензил) -и-гидразинпропиоиовую кислоту расгворяют в 150 )!л концентрированной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 чае.

Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт вь»целачивают этанолом.

Гидразиновая кислота осаждается при прибавлении диэтиламина до рН 6,4 смесь фильтруют, осадок промывают этанолом и сушат.

Перекристаллизация из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия, приводит к конечному продукту.

Пример 4.

А. Приготовление L-и-(3,4-диметоксибензил)

-и-N-аминометилаланина, гидросульфата.

116,65 г (0,5 5(оль) метилового эфира L-u(3,4-диметоксибензил) -и-аланина из примера 3

13

20 > q зо

40 ,Яз

5Г> бО

65 и 1!6,65 г (0,805 3(о.ib) сульфата метил ilд:12мина в 1 л диметилл чьфоксида»агрева!от при 90 — 95= С в тече» (е 6 чае при перемеш»ванин. Смесь охлаждают до комнатной темпсратмpbl, 1)язояв151ют p2BIIhDI Об)ъемом дио! Сана и ф!! л ът р 10 T. О с с! д 0 I(п р О м ы В а ют д и О к с а н 0 м и сушат, получают гидросульфат метилового эфира L-и- (3,4-димето)(сибензил) -и-Х-ам ii!ометилалянина.

Б. Приготовление L-и- (3,4-диметоксиоепзил) -и-гидрязи»про»ионовой кислоты.

70,1 г (0,2 !(Оль) соли эфира из предыд) и;ей

СТадпп С. !СШИВс»ОТ С 0,5,1 Op!!3012 И Г!ОСТЕПЕi!110 при охлаждении 10 Π— 5 C и псремешива»;ш ир)гбавляют 21,2 г (0,4 .)(О.гь) метоксида натрия. После получасового перемешивапия при 0 — 5 С прибавляют 22,8 г (0,21 5яоль) третбутилгипохлорита при охлаждении до 0 — 5 C и непрерывном персмешивании. Смесь при 0 С выливают при перемешивании в 10%-ную гидроокись натрия (300 з(л). Смеси дают;!агреться до комнатной температуры при непрерыв»ом перемешивании. Перемешивание продолЖсllОТ ДО тЕХ ПОР, 1101(2 КИДКОСТЬ НЕ Р23ДЕЛИТСЯ

»а двя слоя. Разделяют слой, водный слой промывают бе»эолом, затем подкисляют при

îxë2æäåIfèè добавлением 6 н. соляной кислоты. Продукт отдел5»от фильтрованием, промы2;iioT» сушат, перехристаллизация из смеси метанол — вода приводит к L-n- (3,4-диметоксиоеизил) -и-гидразинпропионовой кислоте.

В. Приготовление L-и-(3,4-диоксибензил)-игидрази»1)ропио»овой кислоты.

Кислоту, полученную в предыдущей стадии, деметилируют, как описано в примере 3.

Пример 5.

Л. Приготовление L-4- (3,4 -диметоксибензил) -4-метилтиогидаитоииовой кислоты.

К раствору 100 г (0,47 .ноль) /.-и-метил-(3,4диоксифепил)-ала»ина и 0,6 г бисульфита натрия в 500 л!л воды прибавляют 69,0 г (0,71 .((ОГ!ь) рода»истого калия и раствор нагревают

1 чяс ири 60 С в атмосфере азота. I jpèáàâëÿют другую порцию в 69,0 г родя»истого калия и »родо,.>;кают нагрева»:!е еще 2 Iac. Смесь дистиг!лиру!От до тех пор, пока 1(е перестяпег ощущаться запах аммиака. Остаток разбавляют до псрвоиячяль»огo ооъех!я водой, прибавляют 20 л.! 8». гидроокиси калия и смесь охлаждают до 15 С. Смесь хорошо перемешивают с 566 лл 8». гидроокиси калия и 376 )(л д!)ICT!fлсульфатя (3,6 .!(Оль) приоавляют с такой c!(Oj)Îcòhlo, ITooh! Тсх(пер ат) ря с)1еси ohl.чя

»»жс 20" С. Послс 0,5 (ас Qo!!01»IITQль»ого nej)P)10»»li)cJ!IJI5I С)!ЕСЬ ЭКСТРЯГИРУIОТ Эф»РО)! ДЛЯ

3 Äc!.!С»» 51»ЕЗ:! сч ЧИТЕ 1 hllhI (I(0 1 !!ЧССТВ ГИДЯ I! ТО ИВодный слой подкисля(от до рН 2 конце»трирова»»ой соляной кислотой и фильтруют смесь. Осадок промывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают, получают L-4-(3, 4 диметоксибензил) - 4 -метплтиогидаитоиновую кислоту.

Б. Приготовление L-и-(2,4-димстоксибснзил)

-((-гидразинпропио»овой кислоты.

<, Охл}1)1 дяе. }ОИ льдОз! c HccJI /4,!) с (0,21;) люль) гидянтоиновой кислоты в 500 м.:г 2,5 ii.

T!!дро<7кис» !<}!лия прибаB 15110Т j)3cTBo;) 440 Al>r

0,71 и. (0,312 моль) гипохлорнта натрия. (-!срез

5 мин после окончания прибавления раствор наГревают до 80 С В течение 1,5 час. После этого прибавляют равный объем толуоля н 24 л л

85ОО-.!ого гидрязилгидрата и смесь интенсивно перc)IcøJIBBIOT при прибавлении 257 мл

0,5 I()c перемешнва!от при 80 С, разделяют фазы и ВодныЙ ело}! Иром ыВЯ }От 000 .i!.2 То 1I(0ля. То/!уо/!ьный слой содержит 3,4-диметокснфснилацстон и продукты его конденсации.

Водны и с 3()ll уп ярнв310т досуxd В В}1.<уузlе !1 остаток обрабатывя!От горячим этанолом. (и fpToBoIr раствор нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламнном и выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывя)от и сушат на воздухе. Сырой материал нерекристаллизовывают нз смеси метанол — вода, получают прп этом

L-а- (3,4-диметокспбензил) -а-гидразинпропноИОВуio кислоту.

В. Приготовление I à- (3,4-piIOKc»()elraiu) -игидразинпропионовой кислоты.

Кислоту, полученную в предыдущей стадии, деметилируют, как описано ранее, получая ири этом )келаемос соединение.

Пример 6.

Л. Приготовление метилового эфира L-а(3,4 -диметоксибензил) -а-Л - (аминогексафторизопропил)-аланина 126,65 г (0,5 моль) метилового эфира L-а- (3,4-днметоксибензил) -а-аланина, полученного как в примере 3 и 82,5 г (0,5 моль) гексафторизопропилиденимина в диметоксиэтаие нагревают при 60 — 65 С в течение 0,5 час. Смесь досуха концентрируют в

Вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол — вода, получая при этом метиловый эфир L-а- (3,4-диметокснбе)нзил) -u-Х(амнногексафторизопропил) -аланина.

Б. Приготовление 1 -а- (3,4-диметоксибепзил)

-и-гидразинпропионовой кислоты.

К охлаждаемой льдом смеси 83,67 г (0,4 моль) замещеиного аланина, полученного в предыдущей стадии, в 480 мл 2,5 и. гидроокиси калия нрибавля!от 705 мл (О 50 моль)

0,71 и. гинохлорита натрия. После 5 5!ин при

Π— 5 С смесь нагревают при нерсмсшивапии до 80 С и прп этой температуре Выдерживают 1,5 час. Затем смесь охлаждают примерно до 35 С, подкисля!от до рН 2 и сНоВ;! нагревают нри 80 С н:!еремсшивании

1,0 >((! с. С месь 0. <. l 3)J< Д!! ioT ДО ко м !13TI lo JI тс м перятуры, но лсдоватсльно экстрягнруloT двумя равными ооьемами толуоля. Водную фазу

K(7IIIrcIITpIfj)p}0T досуха в вакуумс и выщелячнJ> K)T 0CT3T0Х ЭТЯНОЛОМ НРИ ТЕ\I НЕPÇT) РЕ КИПСII !f51. (CT 1 l! d t!/11! Â!i1OT рН эТЯ}10Льн ОГО э}ЯКТЯ равным 6,4 добавлением днэтплампня и отфильтровывают остаток. Промывают его этанолом и сушат, получают сырую 1-а-(3,4-днмстоксиоензнл) -

1f)

9>>

ЗО

50 бз>

">(!

6,>

В. Пригоговлснис /.-а- 13.4-дшп<сш)е!!.знл) -аI I;rf), .3.I:I:.j7oHIH:I (изой кисло ! !.

Кислоту, полученную к предыдущей стадии, дсметилируloT, к lк о;;!ся! о ранее, для получе !)iH желяемОГО !1!)Од ктя.

Пример 7.

Приготовление -«- (3,-1-днбсн :uo .

238,24 г (1,О моль) сссквигидряr;i l.-а-чстилдноксифс}!Иляля}нп}я обрябятывя!от 2,5 л То,r) 0/J3 ll смесь !10.;}Ã>СрГ}1!ОТ 1!:JPOГ, 7,7.1 :!Он нсрегопке. Отделяют воду, я толуол возвращают в сосуд для !IBpcl0!IKII с по)!о!Иь!О Водян )г ) ceil, -)ря ТО!73. КОГД}1 ВОДИ! (7(7 1!>1!!Ñ ужС II(0 ГД".!51стся. < чссь д )cx .x3 кО!(цс(::триру}от в Вакууме.

0cT3Toк помеlцяют B 2 .1 5!er;iiio.l;!, ) <,!3)i (3ют до 5 — 10 С, через рясгвор нро!!уск!!!О! сухой хлорпстый водород до насыщен}}я раствора. Смесь оставляют на 42 час при компа Iloil температуре, затсч ко;щентрируют досуха в

Вакууме. Остаток помещают в 2 л )!етя}1()ля и

J1pи Hïñðå<ìåøèÂ}1 (1 иl! 11 Ох/1 }}ждс ни и Il p II03B 151ют !67,4 г (3,1 л!Оль) метнлата ия!!7;!5!. Прибавляют при перемешпванин 233,2 г (2,0 Iro,rf ) хлористого бензола и кипятят смесь с o()1)3Tным холодильником в течение 4 час.

Прибавляют воду, смесь сильно иодщелячнвают (рН 12) гидроокисью натрия н 2 час кипятят с Оорятным х()лодиль(!!!ИО)!. (.)Iссь 1!срсГОИ51 К) 1 Д,) ТЕХ ! Îj), .}ОK}1 IС ОУ,ДСТ IIОЛ! I ОСТЫО i Д !, 1(" :.I .,!С) я:IOЛ. OCTBTOK O <;I}iжДЯ}ОТ ДО 30 С, :lO;}KIIC;IH10T К 7!IIIPIIÒ, ) IРОВЯ:!НОЙ СОЛЯНОЙ Kllслотой до рН 2,5 и фильтруют. Сырой продукr промывают водой, сушат и иере;<рпст3л;шзовывают из смеси вода — метанол, получают

L-а- (3,4-днбензилокси) -а-метилфе!шлаланин.

205,7 г (0,5 мо,гь) яминокнс,!()т!1, »олучс:1-!!Ой В предыдущей стяднн, растворяют В 2 л метанола н нрн охлаждении до 5 — 10 С через раствор до насыщения 11ропускают сухой х;10ристы!! Водо,)Од. Смесь Ост}JB>.i !IOT 1)lf к() ч»3Trl0ir температуре ня 42 /ас lr затем досуха концентрируют В вакуу,re. Остаток смешивают с 5 л эфира н !JpH перемешнвашш прибавляют 32,6 г (0,5 .!!О,}ь) трпэтиламина для выделения Ями!}окислоты из ее солянокислой соли.

Смесь фильтруют, IIpoublBBIOT эфиром и для следующей стадии разбавляют эфироч до !

0 мл.

K хорошо охля)кдаемому (--25 (.) Виридипу

В количестве 500 мл прибавляют при перемешивании 131,4 г (1,0 .!!Оль) хлораля. В смесь перегоняют при — 78 С 20,8 мл амх!н!}кя, rioтом поддерживают температуру от --25 до — 30 С. 1 еакцио}!}!у!О смесь нагревают до комнатной температуры, присоединяют конденсатор (Охл})ждаемыЙ ВОДОЙ), сзlесь }!ЯГреВ}llот до температуры кипения и дистиллат, который

cK3HëèBàåòñÿ в конденсаторе, перего}}яют в перемешиваемый эфирный раствор метилового эфира 1-а- (3,4-дибензилокси) -а-метнлфе:}плаланина, охлаждасмый на бане с ацетоном и сухим льдом.

Э(1)}!рно!1 смеси дают нагреться до коз!Иатной температуры при перемешивании, затем сс

455530

10 гэз 4

CH — С вЂ” С 008.5 !

HN — Х-Ъ н 2

Предмет нзлорс 1 с;1:!и 3 4

} сн — с — соок, НЫ вЂ” НН2

* (: :;>1, «, 1, 11, (Н (Я>>И(, Техред Т. Курилко Коррскторгя Н. Аук ii О. Тюрина!

>«.(автор Л. Герасимова зак(>, I >.) 11ад j$îî 2() (1 Тираж 50G Подписное! (. !*;! ИПП Государс>асиного ко)«(т«т;. Сов«та оми(:1« Гр>эв ((:(i

II» асов)1 t::í>(1ð«T«ttø) и открв(; и t

Москва. гК-35, Р((тшск»11 1,1(>, (ь -1, 5

>" 1Г(1,с ГРомскоГО тitt)>i)j(011. (и ива((T«,1(>«T>K но i:1Ã!111Ф:1:1:t Kt» жi!tt;i To!)Ão 1»и () >3> Г

КОНЦС I IT!) II))3 IOT ДЛС > Ха II P II ПЕРСГЛИ КС. OCT cl f OK крис!)(луиз) IOT нз мст»;и)ла, (1073 ч»к)т метиллвый эфир I.-n- (3,4-дибензиг!Оксибен:)и.7) -(f-.") - (аа!(п!Отрикг(оэтил) -аланина.

11риглт ) вл i! è(. / -(f- (3,4-дибснзил(н(снб 113Hë)

-V.-ГИДР I3 IIII II ))0lIIIO! I0J30JI КИС.!01 Ь(.

К 55,10 г (0>1 (голь) эфира, полученного в прсдыдуllit и стадгп, в 0,5 .г бснзлл» ностспснIIo прил»влян)Г ири 0 — 5 С 11,4, (0,105 3(0.г()) тре!и п(лоутиг!! Ипокллритг!. Смесь при исремсLLIII(3»I1Ilil II»CpCI3»IOT ДЛ 25 С и ВЫДСрживают !

I 1) ll Э ГЛН 1 С >1 ICP(lтМPC И ИСРС. (С ill!13illl! I!I 13 (. чсннс ) >(а(. Смесь Вылив»к)т нри персме(иив»IIII!I В 1,)0 .1(и 10%-ной П(дрООКИСИ I!clTpия ll!)Il

0" С. Сэ!ссн да!От и»ГpCT(>c(1 дл кл)(н»тиой T(1- 15 пера Гуры и продолжают I!e!)pcp! I»:!л исрсмсшив»ть дл т(к нор, iinK;i «iiдко((ь !!с p;i3;!слится и;1 дв» слоя. Слои раздели!От, вод:!Ый с, (ой lip 0)I!>! Вг! (От oc!130, (ом, 3(!тс м плдкис 1(1!От, дло)1 Вля)! 6 II. сл 1 иную кис 10ту. Г! род > кт 0Т 20 деля(от фильтрованием, промыв»!от, сушат, исp0KJ)JJi 1clЛ.1ИЗЛНЫВ)ИОТ ИЗ ВОДЫ,;10,13 Ч(НЛТ -I -и(3,4 -дибензнлоксиоен3èë) — (f - I I!7))a31(IJ(i))OI!(!оновую кислоту.

2э

При! л Гл!3«!0!IJ!c / -и- (3,4-дн н с(!бе(!31(а) -((-г, др 13(IJJ(lpO! t;IOIIO(3OII ((слоты.

Кислоту, полученную H предыдущей ст» (i!!I, д(.001!ЗИ, 1 И !) ТIОТ, К и К ОЫЛО 0(1 ИС»110 д, 111 Д(. м(. ТиЛп!)Лз ill!I)l> НОЕВУ !»и l((. ICI3011 IIPOÄÚ KT.

С!!ЛС()б 1!Л, (м I II!ISI il, )O;!ЗВОДIiЫК I.-(f-ГI(:1))113llil-!)-(РСН;I,!(!J)ЛНИ;1;!ЛВЛП KIIC.(ЛТЬ! Oi)lll(й фЛР3IX.lI I 1 где / 1, /(— водород, окси- или алкоксигрупна, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа;

Яа и /т(— водород или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода;

Р; — водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, От,га ffllvff)ffll(:A тем, что I -изомер соединения лощей формулы 11

Гд(. f>,1 — /(3 н м е 10 1 у K,» 3 а и!! ы с в ы шс 3 н а ч0 и и я;

X- >-рун:t» — С вЂ”, 50 нл.t — C(R.-), где R;—

13 O; O j) O; I I I, I I I и Л 1 I I I »,1 О И д а;1 и и Л > ! подверг»(о Г взаимодействшо с галоидирую;>;;1:;-)гентлм и Вл L!11131 основанием с после.I IoL!I,:(м Выделен:.Ic)I целе130ГО прод) кта из::сстным способом. ! 1рi(OpllTCT ПО lipil31!»Ji;131: !

8.)2.6)0 при /ti it /тэв — водород. окси- или

:-1,!к )кс(.гру»1!а, слдер;к;!щая tlc более 6 атомов у: лсрлдii. фен!1,!Окс;1- илн лензнлоксигруппа;

/., — Вл;1)))0,1:

/(1 — Вл,l) ) )ä;i«I I;iлк лгрунп», содержащая

1>0 00.7сс 6;(тлмл(1 3 глс!)Од(1; — водород;

,).03. (I I!) II />,> —, „ 1 кн,!Гр > il !i cl, С;);LCp)Kci lll i! 11 !

>С !1!).Ji (. !) 1!103!!)J> УГ, (Е!)ЛД».

J1;;1лри-«Г с )гл» !Io 3»язкс ¹ 1()00685/23-4> !

i 3 KOT ",)ЛЙ Вl>!ДС. It. ;I i Н»СТОЯ(Ц lil, ГДС

» Глм мет !лл» !)л!i:if!K>Iëãðó:l!i». содержащая ()".t, «6;!т;»;л!> Г! . p0 3(1, исчнс 7HTh

)1 !" 70 Г.