Способ получения -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их производных или их солей

 

О П И С А Н И Е»455529

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Со циалистических

Республик фф

К ПАТЕНТУ!

61) Лависимыи от патепта— (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497!

/17744 18, 23-4 (32) Приоритет 18.07.69; (31) 843244;

12.09.69 13831/69 (33) СП1А; Швейцария (51) М. 1хл. С 07с!01 44

Государственный KDMHTBT

Совета Министров СССР

Оо делам изобретений и открытии

Опмблпковаио 30.12.74. Б!Оллетсць ¹ 48 (53) УДК 547. 33.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиам Джеймз Карней и Джордж де Ставенс (США) Ицостра! .цая фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) За!!вптсль цц 1 "., ГЯЯ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к„о — II

А N — РЬ.— С вЂ” С вЂ” ОН

В.g

Изобретение относится к области получения новых и- (3мииофсцил) -алифатических карбоновых кислот или их производных, применяемых в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения а-(амииофеш!л)алифатических карбо1ювых кислот, в которых а»ицогруllll3 представляет собой циклическу10 третичную 3 ми цогруппу.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения и-(ами!!Офеиил)-алифатических карбоповых кислот, которые являются предметом дcliIIIO! 0 изобретения, и обладают высокой биологической активностью.

Согласпо настоящему изобретению описывается способ получения соедицепий общей формулы

I где группа А Х означает бициклическую алкепилецами!гогруппу с 1 — 3 двойцыми связями и с 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилеиостаток;

Ri — водород или низшая алкилгруппа

Rg — водород илп пизшии 3.1кил, пиз шип

3лкепил-, цик 103лкп 1-. Цпк 103,1ке!111.1. Цик, 10т! .1 к и л - и и 3 ш и 1 а .1 ii I t л - it 1 и ц и к л О !1, 1 к с . и л - 11 1 3шая алкилгр»ï 113.

Низшим алкилостатком является.:1апример, метил-, этпл-, н-пропил-, 11зоцропил-. н-бутил-, изобутил-, втор-бутил, трет-бутил-. н-цептил-, изопеитил-, цеопецтил-. и-гексил-. изогексил-, и-гептил- или изогептилостаток.

Низшим алкеиилостатком является, напри10»ер, винил-, аллил-, металлил-, 3-бутеиил- или пеитенилгр ппа.

Низшим алкеиилостатком является. например, винил-, 3,3ëèë-, металлил-, 3-бутенил или

IIC IITt IIIIлгр ппа.

15 Цик.103лкил- и.1и 1!IIIi 103ëêåIlèëãph ИИ3 с0держит предпочтителсцto 3 — 7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещеца максимально 4 низшими алкилгрупцами. Такими остатками являются, например, циклопропил-, циклобутил-, циклопецтил, циклогексил- или циклогептил-, 2-циклогептил-, 2-циклопропепил-, 1-, 2- или 3-циклопептеиилили 1-, 2- или З-циклогексенилгруппы, содержащие до 4, предпочтительно 1 или 2 низшие алкил-, в частности метилостатки.

Циклоалкил-низшим алкил- или циклоалкецил-низшим алкилостатком является одна из вышеуказапць1х. содержащая предпочтительно до 4 атомов С низшая алкилгруппа, содер30

iK3 III 3 я В како lI-Ilпоудь тlоложепии, предпочти455529 тельно 3 кряпнего ятома углерода, одну из выше3 казанных циклоа лкил- или циклоалкилгрупп; такими остатками являются, пя! ример, цикл(шрометпл-, 2-цикло Ie« I Hлэтил- и;ш 3цп клоцентенилмстилгру!шы.

Фениленостoò(lê 111, содержащий группу !

Д Я в положении 2, 1(p(.дпочтпп- .,!ьно в ноложeiiHH 3 и в первую очередь в !(оложеннп 4, может в соответствующем случае содержать в других ii .I, io1êeI.HI! один плп несколько заместителей, предпочтительно 1 или которые одинаковы или различны. Такими

9 заместителями явля!отся низшие алкнлгруппы, кяк вышеупомянутые группы, свободные, этеpH(PHHi3poI3a1I»»le в простой или сложный эфир, оксп- или 3!еркяптогрупг!ы, как низшие алкокси-, например метокси-, этокси-, и-прош IQKси-. пзопропилокси-. и-бутилокси- или изобутилокспгрушп>1, низшие алкилмеркапто-, например метплмеркапто-, например метплмеркапто- или этилмеркаптогруг!пы, или атомы галогена, — атомы фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруппы, питрогруппы, аминогруII17bl>. предпочтительно динизшие адкиламино-. например диметилалмипо-, iN-этил-М-метиламипо-, диэтиламино-, ди- н-прониламино-, диизопроп!!лам!1но-, дп-и-бутпламипо илп. !ппг зооутиля мино-группы, низшие ялкепнленамппо пли ш!Яшие алкеш3ленамино-, например иирролидппо-, пписридиногруппы, моноаза, моноокса- или монотиалкиленамино-, например пиперазино-, 4-низшие ялкилперазипо-, морфолино- или тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламипо-, например яцетиламино- пли пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, кяк кярбонизшие ялкокси-, например кярбометоксп- или кярбэт0ксигруппы, замещенные в соответствующем случае, например ш!зшимп алкилостатками.

N-замещенные .кароамоилгруп ы, как ди-ппзшие алкилкарбамоил-, например диметилкарбамоилгруггпы, плп циантруппы, низшие алкилсульфонпл-, например метилсульфонилили этилсульфонплгруппы, или в соответствующем случя. функционально модифицированные сульфогруппы, как в соответствующем случае N-замешенные сульфямоилгруппы, например ди-низшие, алкилсульфамоил-, как д(1метилсульфамоилгруппы.

Остаток Р11 означает, в частности, 1,3- плп

1,4-фенилен-(низший алкил)-1,3- или -1,4- фснилен-, (низший алкокси) -1,3- или -1,4-фенилен-, (моно- или дигалоген)-1,3- или -1,4-фенилен, (трифторметил) -1,3- или -1,4-фепилеп, - (нитро) -1,3- или -1,4-фенилен-, (ямино) -1,3или 1,4-фенилен-, (ди-низшую алкиламино)—

-1,3- пли -1,4-фенилен-, или (низшую алкплена мино) - 1,3- или -1,4-фениленгруппу.

Бициклической алкениленаминогруппой является замещенный в соответствующем случя(., !1:.1пpli !ер H!!же3 кязяiii!ы. !i! Гj)",!lпям1!

25 I0

60 ()5

Ост;1!Ок, с,це,. жягцнй всегда 5 — 6 звеньев в кольце и в изоциклической части 1 — 3 двойные связи. Она .представляет собой в,первую очередь бензоалкениленаминоосгаток илп соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкениленаминоостаток, в котором алке!(нленаминочасть содержит 5 — G звеньев в кольце и который может быть в соогветс!вующе3! случае замещен в ароматической !acr!I, напр«3iep фенилепостатке Pil, в чястносги низшими алкилгруппами, свободными этерифицирова((нымн в простой или сложный эфир окси- нли мерка!Погруппами, например низшими dëñoКо!1- ПЛП НИЗШИМИ Я>7КЯНОИЛОКС1!ГРУП!Пяз!!1, а

Т(1КЯ<Е Я7 ОМГI3! И ГЯЛОГЕНЯ, КОТОРЫЕ СЯОГ3 T ОЫТЬ

В а;гифятической части зямещепы также ОксО;!ли тпоногруппями. Такими группами являются, наприх!ер 1-и«до.ч(н!ил-, 2-изоиндолинил-, 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-1-хинолинил- пли 1, 2, 3, 4- тетрагидро-2-изохинолинил-, а также 4, 5, 6, 7 -тетрагидро-1-индолинил-, 4, 5. 6, 7тетрагидро-2-изоиндолинил -, 4,7 - дигидро - 1и;(долинил-, 4,7-дигидро-2-изои1(долинпл-, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-!-хинолинил-, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-1-хинолинил-1, 2, 3, 4, 5, 6-7, 8-октагидро-2-изохинолинил, 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-1-хинолинил- или 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексапидро-2-изохннолинилгруппы, котоl!bie в со(3твстствующех! случае могут быть замепьсны.

Ф3 НКЦНОН(1.7ЬПЫМИ IIPOH3(30$0bl3IH KIICЛОТЫ яв,isiio7c». в частности, фармацевтическн «рименимые, нетокси шые производные таких кислот, пред;!очтнтельно их сложные эфиры, например низший алкиловый или низший алжепиловый э(риры, циклоалкиловый, циклоалкенпловый, циклоалкил- .низший алкиловый или циклоалкенил- низший алкиловый эфиры, где (ÿêëoàëHôàòH÷åñêèé остаток содержит 3 — 7 звеньев в кольцс, арил- или арил- низший алкиловый эфиры, где ароматический остаток

Означает замещеш!ую в соответствующем случг!с фенилгруппу, например как остаток Ph, свободные или этерифицированные в (простой эфир окси-низший алкил-, например низший алкокси-низший алкил- или циклоалкокси-низший алкилэфир, где циклоалкил содержит 3—

7 звеньев в .кольце, или трет-амино-низший ялкилэфир, где трет-аминогруппа означает, на. пример, ди-низшую алкиламипо-, например диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкепиленамипо-, например пирролидино;!ли пиперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- илн монотна-низшую алкилепамино-, на:(рпмер 1(иперазино-, 4-низшую алкилпи(перазиiio-, например 4-метилпиперазино- или 4-этил:!иперазино-, морфолино- или тиоморфолипогруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода кароксильной группы

3(IIHII3Iyм двумя, предпочтительно 2 — 3 атомам:! углерода.

Дальнейшими функциональными производными кислот формулы 1 являются, например. зямещспные в соответствующем случае азгнды

455529 илн .:;,11м;1)!1«, кяк мзн:)- нли ди- низшие ал;-.Илам: ды, Ярнлямиды или арил- низшие алI(If, I

Фу)lêöèоналыlk«ми аминопроизводнымн яB ляются, i!aiipHLHep, .\-окиси или низшие алкилили ярил-IIHBIII!IL, ал и7-четвертичные аммониезые соли, где ярил означает предпочтитель Но замещенную, например как остаток Ph, фенилгруппу.

Солями являются, например, аммониевые соли или соли металлов, а также кислотноаддитивные соли.

C0r 73c1f0 H300P3TeifI!k0 соед)1нениЯ Ll ол < чяIОТ, СCËÈ СОСДИНСНИЕ фОРМХ.7Ы

Д где \1 озн lчаст ацсTHëãðóïïó, обрябяTызяют серой в присутствии аммиака, или первичного, или вторичного амина.

Реакцию проводят согласно реакции Вилльгеродта-KHffp7epa путем обработки серой в присутствии аммиака или первичного или вторичного lxIH!IB, в частности морфолина, и предпочтительно сульфокислоты, например и-толуолсульфоновой кислоты.

Полученные соеди )ения можно переводить друг в друга известными приемами.

Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, а также алкоголизовать или переаминирозать при кислых или щелочны.; условиях, например обработкой водными минералыlûìè или карбоновыми кислотами или гидроокисями щелочных металлов, и далее десульфировать, например обработкой окисью ртути (II) и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом.

Далее можно, например, полученные свободныс кислоты этерифицировать в сложный эфир, применяя спирты в присутствии средств этерификации, как сильных кислот, например хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или И-Tîëóîëñóëüôоновой, и дициклогексилкарбодиимида, диазосоединений, или переводить их в галогенангидриды кислоты путем обработки подходящими средствами галогенировяния, как тнонилгалогенидами, например тионилхлоридом или галогенидами фосфора или оксиг3ëîãåíèäàìÿ фосфора, Ilàïðèмер хлоризом или оксихлоридом фосфора.

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты, например, обработкой подходящими основными средствами, как водными гидрогасящими щелочных метал;IoB, илн переэтерифпцировать в другие сложные эфиры с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочных средств, как минеральных кислот, илн комплексных кислот тяжелых металлОВ, 3 также к<)рбонятоз или 3.1кОГОл)1 тов щелочных металлов. Обработкой яммиаКОМ ИЛН СООТВЕТС! ВХ 101ЦИ))и

В сложные эф: ры, Гял )Гсниды, янп)дриды, ячиды. тиоамнды ил; нитри Ibf см )т,)я но зыоору исходных веществ и уиотрсолс;1ию рсяктнвов) можно переводить иолученныс f3101.LIIангидриды кислоты с ночощыо IIII pòîâ, я

Tа КЖЕ Я )1)! IIЯ КЯ И. 11! <) М Н110В, И IIО, 1 Ч Чi I!11>11. <. 0—

71I метал 13 )лн Яммо:1:)я с и )мо:цью с:11)ртов

1,) 1!,7:i "оответстзующ;ix i Hëîгсн fqOB. няирнчср ." 10P:f 70В нл)! ОРОХ! ИДОВ,:1711 001)TI)OTcl B) fokfjlfx ф,!OPC), 1ЬфИТОВ, ТИОННЛГ3,10ГСННДОВ, НЯ Н() Н МСP

1 ИОН ИЛ Х IOPH33, Н ЯТНОКСН фосфо() Я, IIO fIТЯ C), l iфида фосфора, г))ло)с:)идоз фосфора. ii)i:)р)120 чср пент))хлоридя фосфора,:)л:1 окон)<1л )гс 1и3,;)В фОСфОРЯ, 113:)Pil)IЕР< ОКО!I"„1i)P!i 1;! фосф;)P<1, НЛ Н ДР Г!!X ЯЦИ.7 Г<1. 1 ОГЕ НИД ) В, Н

Получеllíûñ ям;)ды или тиоямиды можl O

Г )дролнзозять, алкоголизовать или перс;l)!fili fipoB3Tb 11рН кислых нлн ще11)ч ных чслозиях, II3IfpHмер обработкой водными мин pяльны)!н н (ffë :!) к<7рбонозымн кислота. !11, !1,1и Гидj) JOE!I ЯAIII П(Е70ЧНЫХ М< ТЯЛ 70В, Д<1.7СС HX МО)К 0

)о дссульфирозять, ня:)ример ооряооткой окисью;.пути (I I) и !)из шнч и 3л кнл гя 101 си идами, с по ледующим гндролизом.

Полученные нитрилы можно Гидролизов<7ть или алкоголизоз ать, f1ÿïpf1).c;). с помощью

КОНЦС:!ТРИ()ОВЯНН1>1Х ВОДЯНЫХ И IИ C!!HP10BbIX

КИСЛОТ:!Л И ЩЕЛО 1НЬIХ СРСДСТВ. К <1 К Г!1Д() ООХНСЕЙ щелочных мсталлов, я тяхжс щелочной нсрсКИСИ ВОДOPOË3.

Соединс)!Ия, содержащие ОксОГрунны. х!Ож-!

Io переВОднть 3 соответстВ) ю!ци1. ти1)0001)единения, на:)ример. обработкои нентасульфидом фосфора. В бициклический о:тяток А N

4;) без оксогруllf! последние можно зв<)ди) ь путем окисления, например к;)слородом (в зидс

Воззчха) И,7и друГих мяГких Окнс,зитс.1ей В со50 держащую соединяющий атом азота в качеcTВЕ ЧЛЕН<1 К07ЬЦЯ !3CTb, В ЧЯСТНОСТН В ОДНО Н 7Н

003 поло<кения ч ll!i ëH÷eñl;OÃO ятома азота, причем получают из амина соответствующие лактамовые !fëè имидовые соединения.

55 Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, з которых по меньшей мере 03,:I3 группа

К) и К, означает водород, можно металлнзировать в и-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, напри 00 мер обработкой щелочными металлами или fix производными, как органическими соединениями щелочных металлов, например фениллнтия или трифенилметилнатрия, или алкоголятами щелочных металлов, как гидридами, амп65 дами или алкоголятами натрия, и зятем нод455529

1О

20

25 зп

35 вергять взаимодействии! с реакциоппоспособпым сложным эфиром спирта формулы

О? I — 01-1 и И«!и) 1 2 — ОН, кяк солтис ству!Ощим гялогенидом, и таким образом вводи!! в

cl-положение орга !и !еску!О груп 1у К! 11 Rg.

Получеilíûå соедиllåïèÿ можно в ароматическом остатке PII гялогенировять, причепяя, папрпчср, галогеп, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например галогенидам железа (111), галогеш1да алюминия, сурьмы (III) или олова !1Ъ ), или средства галогепировяння, например, хлористоводородпой кислоты в присутствии ьсдорода, или хлорятя щелочного металла, напр!!мер x«!îð;Iò3 натрия

1 нитрозилгалогепид11, например нитрозилхлоридя ил1! оромпдя, гялогепимпдя, например бромсукции!!мпдя или брочфтялпмида.

1 3

Ь ароматический остаток PII можно дале« вводить пнтрогруппу, например, обработкой азот1юй кислотой или нитратными солями при кислых услови»х, например в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. В полученном иитросоединении можно восстанавливать нитрогруппу, например, обработкой ката,пггпчески активированным водородом или химическими восстановителями (образующимс» в момент выделения водородом), получая ямпногруппу.

При этих или других операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сокр lll»лс» неII3cllnjclIIII IIl nлкенилсиаминоостаток.

Полученные соединения, содержащие»срвичную аминогруппу, можно подвергать взаимодействию с реакцпониоспособпы чи сложпь1ми эфирами спиртов илп гликолей, а также реакционноспособпычи фуикциопальпымп !Ipoизводными, как галогс шдамп, па.!ример хлоридами или ангидридами кислот, и таким образом превращать в соед!шения, содержящ!н вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммопиевые группы, 3 также ацилированные ах. иногруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азотной кислотой, то получ»or диазонисвые соли, которые согласно реакции

Зандмейера, например гидролизом при повышенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) илп цианидом меди (11), или низшим алканолом меди (11), или цианидом меди (II), ИЛИ ПИЗШИМ !IЛКÇHÎËÎМ ИЛИ НИЗШИМ ЯЛКИЛ МЕРкаптаном, предпочтительно при нейтральных, илп слабокислых, или щелочных условия.;, можно переводить в соответствующие оксп-, галогеп-, циап, пиз1пие алкокси- или пизшпс алкилмсркаптосоедииен!Ия.

Б полученных фенольпых продуктах о"ciiили меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир, например с помощью соответствующих фенолятов металлов, например феполятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционноспособными сложными эфирами низших алканолов или циклоалкяноЛОВ, КЯК НИЗШИХ ЯЛКП.1- ИЛ!1!Ц!и I03ЛКИЛГЯЛОГЕнидов, сульфатов илп сульфонатов, а также

Д1иязо« C и! 1:Сп, 111, кя к,I!1130 и II3lltll.", 11Л капов.

Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, например обработкой сильными кислотами или кислыми солями, как бром1истоводородной и уксусной кислотnìè, я также гидрохлоридом пиридина, Алифатпче . Ие окспсоединепия х!Ожно дегидрятировать предлаг;,емым способом.

Полученные пеиасы!nå»нь:с сосдп:.:Сш!я .чож1!о иасьш1ать, например, ооряботкои каталптпчсcõè активированИ водородом 1!ли хп. !Ичсс и ч1! восстаповителямп (образующимся в маме Iò выделc Inÿ ВодорОдом), с уда,iciincì двойных связей, например в R - группе или группе сложного эфира.

В полученных соединениях с отщепляемымп в соответствующем случае этерифицироваиными в сложный эфир оксигруппами в Остатке г ь

А М можно отщеплять такие группы в

«оответстпу!о!цсм случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойной связи, например, «ог iaciio вышеописанному методу, Полученную сноооднуlo кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взяичодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства, кяк аммиака, амина или гидроокиси, 1" i1 II 0 " и !1 т с1 I.л I I Г ид Р О к с! Р О О н 3 т 3 щ ел О ч н ОГО ил и щслочноземсльпого металла.

11олучаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить в свободную кислоту, доводя их до нужного значения рН ооработкой кислотой, например соляной, серпой или уксусной.

Полученное соединение можно переводить в кислотноаддитивпую соль, например, путем взаимодействия с неорганической или органической кислотой пли анионитом, с последую;цим выделением образующейся соли. Полученну!о кислотно-аддитивную соль можно пе;,!сводить в свободное соединение обработкой

Основанием, пяприх!ер гидроокись10,щелочного металла, аммиаком или оксиионообменни«ом. Фармацевтически применимые, нетоксичпые кислотно-аддитивпые соли представляют собой, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, как соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или иадхлорной, или органическими кислотами, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотамn, как муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой,;ч0лочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4-ам1н10оензойпой, антраниловой, 4-оксибензойпой, са«!Ицилово11, аминосалициловой, а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафта In! Ici льфоновой, су. !ьфапи455529

10 лîBoit Bc)è цнклогекc!I,7ãóët ô t)I!II овой кислотами.

Эти и другие соли, например, иикраты, мо>к»о применять также для очистки, как и опре (еления свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в нх соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соедннеHH>t. Bi)i) jI< TccIIBIx cB3I3Bi) ме>t(. !3, единениями в свободном виде и в виде пх солей, <выше и ниже следует понимать нод свободными, соединениями или солями, в зависимости от смысла н цели, соответст!)у!Ощие с0ли илн свободные соединения.

Полученные смеси нзомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например, путем фракционнрованной перегонки или кристаллизации и хроматографии.

Рацех!ическ>)е продукты можно расщеплять на оптические антиподы путем разделения диастереоизомерных солей, как фракционнро.ванной кристаллизации смесей диастереоизомерных солей, например d- нлн l-винной кислотой, или d-а-феннлэтиламином, d-а- (1-иафтил)-этиламнном илн 1-цинхонндином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.

Описанные выше реакции проводят по известным методам, например в присутствии или без разоавнтелей, предпочтительно >)нертных по отношению к участникам реакции или растворяющих >)х разбавнтелей, если необходимо, в присутствии катализаторов, коиденсацнонных или нейгралнзуюших средств, в инертной атмосфере, например азота, при охлаждешш или нагревании и (и 7n) при повышенном давлении.

Пример 1. Смесь 5 r 4- (2-нзоиндолинил)ацетофенона, 20 мл морфолина, 1 г серы и 0,25 п-толуолсульфоновой кислоты кипятят в течение 16 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток, содержащий морфолнд 4-(2-изоиндолинил)-тноуксусной кислоты, растворяют в

100 мл 8%-ного раствора гидроокисн калил в эталоне, и смесь кипятят .в течение 4 час с обратным холодильником .н затем упаривают. .Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор промывают диэтиловым эфиром и соляной кислотой доводят до значения рН 4. Экстрагнруют диэтиловым эфиром; органический экст,ракт промывают водой, высушивают и упарнвают и остаток иерекрпсталлизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Таким 00разом получают 4- (2-нзоиндолнннл) -фени.7уксусную кислоту; т. пл. 237 †2 С.

Исходный материал получают следующим ,способом.

Смесь 15,5 r 4-хлорацетофенона, 27 г изоиндолина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на <паровой бане, затем выливают на лед. Смесь фильтруют, остаток растворя)от в диэтиловом эфире, раствор вы.сушивают, фильтруют и упарнвают. Таким об10

:75

05 разом, иолуч»()T 4- (2- »зон»доли»ил) -ацетофе»O I. ,"- > »<1,70Г 1 <) t) 1>! 3! С! !OC0003) Можио ))07> Ч атЬ IIPH выоорс !!07 )дящих исходных веществ и после донолиигел»oio»ревращения следующие сое.)инения: этил<)вый эфир <(- (4- (2-»зон»дол»пил) -феиил)- ксгснои кислоты; т. пл. 118 — 120 С noc1c лсрс р)1 T3-диоксо-1, 2, 3, 4тетрагидро-2-изохииолинил) -фенил) - уксусной кислоты; т. Нл. 89 — 9! С после перекристаллнзации из этаиола; этиловый эфир <к- (3-хлор-4- (! -оксо-2-изоннД0,7ИИ )Л) -фЕН»,1) -!!P()i»101IOI3011 KOC,70ТЫ; T. <П.

111 — 113 C: а-(3-хлор-4-(1-Oi(co-2-изоиидолинил)-фенил)иропиоиову)о кислоту; т. пл. 178 †1 С; (L- (4-1-0)(c0-2>-!t30)ttl300)t»t».7) - фенил) - < кй c)tyIo кислоту; т. ил. 206 — 208 С: этиловый эфир (к- (4- (1-оксо-2-изо)шдол 1)ш!Л)-фенил)-у суc»oil кислоты; т. 11;l. 1!1 — 114 С; мети toBblll эфир ((-(4-(1-оксо-2-изоиидолнiii)7) -фени.7) -llp011)IO»()BO)t кис.lOTt>t; T. Н,l. 1 9—

i 32 С.

ЭТИЛО)31>»! ЭФИР ((- (-t- ! -ОКСО- -)1301»170,1»нил) -фснп 7) -иро» ни!оной кис.7от! 1: т. »л.

104 †1 С;

Q-нроинловый эфир (l-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -феиил) -про»ионовой кислоты; т. »л.

87 — 89 С; изопропиловый эфир ((- (4- (! -оксо-2-изои)1 10линял) -фе)!ил) -IlpOI»loiloB011 кислоты: т. ил.

118 — 121 С; изобутиловьш эфир <к- (4- (1-оксо-2-изои»долшп)л) -фе»ил) -про»ионовой кислот(1; г, ил.

110 — 113 С; этиловый эфир (к- (З-х,70р-4- (2-из(и!идол»пилл)-фенил)-пропионовой кислоты; т. »л. 67—

70 С it т. кнп. 190 — 200 С (0.4 мм рт. ст.); а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолииил) -фени I)-маслг!Ную кислоту: т. пл. 191 — 193 С; этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изо »)долннил)-феннл)-масляной кислоты; т. »;1.

230 — 240 С (0,35 м м р т. ст. ); (к- (3-хлор-4- 1-оксо-2-»зон»до ii»»i1) -фенил)((-цик.)опроп;!Л) ксусну!О кисг!Оту; T. »,1. 242—

"45 С; этиловый эфир (l (3-хлор-4- (1-оксо-2-изî! Iидоли:»1.7) -(1)енпл) -а-цнклоироии. 13 1:.с3 сн01! 1 i) слоты; т. кип. 225 — 235 С (0,33 мм рт. ст.); этиловый эфир а-(4-(1,3-диоксо-4, 5. 6. 7-тетрахлоро-2-нзоиндолиннл) -фенпл) -уксусной кислоты; т. пл. 197 — 199 С; а-циклопропнл -а(4-1-оксо-2-нзонндолгшил)феннл)-уксусной кислоты; т. пл. 186 †1 С; метпловый эфир а-циклопропил-а- (4- (1-оксо455529

12 ) 10

1,>

55

fi0

11

2-изонндолиш!л-фенил) -уксус(н)й кн» !от(l: т. пл. 98 — 101 С; этиловый эфир и-циклопропил-и- (4-(1-оксо2-изоиндолини 7) -фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 1! 1 — 113 С;

П р и м с р 2. Смесь 1 г этилового эфира и(3-хлор-4-(2-нзоиндолинил) -фенил) - ifponHO«0вой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20 /О-ного водного кярбоната калия кипятят в течение

1 13(C оорятным X070QH.!!fill!I!<071 if »пя рива(от при пониженном дяВлении. OcTBTolw рВсТВоряют в воде и смесь доводят 6 ii, соляной кислотой до значения pI-1 3» экстрагируют этнэфиром уl c) спой КНс 70Tbl. Оогяннчсскнй экстракт высушивают, фильтруют ff уняривают. Остаток перекристаллизовывают из 31 илОВОГÎ э(1н(ря уксусной кислоты и пол \ ч !1IОт и- (3-хлор-4- (2-изонндол ипил) -фенил) — iip(»i Ноновую кислоту; т. пл. 148 — 150 С.

П р н if е р 3. Смесь 4,5 г этилового эфира а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - пропиоII0BoII нслоты н 1,6 г гидроокиси калия в 2 iiл воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

2 час и упарнвают при пониженном давлении.

Остаток растворяют В воде, промывают xëîР 0(P OP i I o if > II O 7 K H C JI R IO T C O 7 SI I I O I I K I I C.7 0 T 0 É экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривяют и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом и- (4- (1-оксо-2-нзоиндолиНИЛ) -фЕНИЛ) -!IPOIIHOHOB) 10 КИСЛОТi ; Т. П.7.

208 — 210 С.

П р и il е р 4. Смесь 2,1 г хлорангидрида а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) — фенил) — пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтилямина в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фнльтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают N-(4-хлорфенил) -амид и- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пронионовой кислоты; т. пл. 240- — 242 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 r а- (4- (1-оксо-2-изо!(ндолинил)фенил)-пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя беизол; получаемый таким образом ангидрид и-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пронионовой КНслоты плавится прн температуре 129 †1 С.

Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -уксусной кислоты и 80 мл 25 -ного водного раствора гидроОкиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем îx.73æäBþò и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом а-(4-(2-изо1, II7i 1 !Ин.7) -фе!1;1,1) i Kcvclli!О 1 нслотУ; !х н. 1.

237- -239" С.

Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира и- (4- (2 - изоиндолинил) - фенил) - нропионовой кислоты, 5 мл 50 /О-ного водного раствора гидроокнси натрия, 25 мл воды и 100 мл этанола кипятят в течение 11, час с обратным холодильником и концеитриру(от нри пониженном давлении. Концентрат разбавляют водой, полученную

Взвеch,,70ВОЛHT 6 11. c0,71(И ОЙ Klfc ОTОЙ QO 3113чc ния J) H 3 H экстра! пруloT э l н,)овым эфиро\1 уксуclloII кислоты. Орг311Hческий экстракт высушива!От, фильтруют и упаривают при но!!иженно» давлении. Остаток крнсталлизуют из этилового эфира уксусной кислоты н но;li чают и- (4 - (2-изоиндолини,f) - феш(л) — нронионовую кислоту; т. пл. 247 — 250 С.

П р il м е р,. I(раствору 0,5 г эт(1.7ового эфира и- (4-,2-HBO;111707HIIII.7) -фенил) -пронионовой кн лоты в 50 ilл ледяной уксусной кислоты прибавляю г но каплям 6 мл насыщe! IIIoro раствора хлора в ледяной уксусной кислоте нри неремешиванни, и смесь затем упаривают при понижепно» давлении. Остаток растворяют в Водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют нросгым эфиром; органический экстракт хроматографируют ilà сил икагеле (бензол — гcKcBI! 1:1). В качестве основного продукта нолучя(от этиловый эфир и-(3-хлор4 - (2 — изоиндолинил) - фенилнронионовой кислоты со значением @ 0,30 (исходный материал: Ж 0,26) и в качесгве второго продукта этиловый эфир и- (3,5-днхлор-4- (2-изоиндолнн !л)-фенил)-пропионовой кислоты формулы со з1 !аченисм /х! 0,395.

П р и il е р 8. Гсли пропускают в течение

2 час прн перемешнванин воздуx через концентрированный раствор этилового эфира и- (3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру нри 60 С, то получают этиловый эфир и- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты, который выделяют путем упаривания реакционной с»еси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка. Соединения получают в виде кипящей при 200 — 210 С (0,4 мм рт. ст.) фракции.

Согласно вышеописанным методам можно также получать и- (3-хлор-4- (5-хлор-1-оксо-2изоиндолинил) -фени 7)-пропноновую кислоту, как ее мстиловый и этиловый эфиры, нли натрисвые или калиевые соли, пр Iiieiislsf подходящие исходные вещества.

Предмет изобретения

1. Способ получения и-(аминофенил)-алифЯТИЧЕСКИХ KBPOOIIOH IX КИСЛОТ ООЩЕИ фОР)IX 7 bl

455529 или переведен нем его в соответствующее функциональное производное, плн соль, или разделенном полученной изомерной смеси на отдельные пзомеры известными приемами.

2. СПОСОО ПО И. 1, ОткгиЧаЮЩШгСЯ тЕМ, ЧтО В качестве вторичного амина прнменягот морфоI лип.

3. Способно п. 1, oT,гггчаюигггйсгг тем, что взаимодействие ведут в присутствии сульфоки10 лоты, например. и-толуолсульфоновой кнсД М означает бицнкличсскуго l лоты.

Приоритет по признакa»:

18.07.69. имеет Кг, R u Ph но и. 1;

15 0

1 !!

А _#_ — 1 Ь вЂ” С вЂ” С вЂ” ОН

Г !

15 где группа

Сос гав и ге ть С. Дашкевич

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Текред Т. Курилко

Заказ 1552 Изд. № 2014 Тираж 506 Поди испо .

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб.. д. 4/5

Оо". тнп. Кострогггского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

:алкеннленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилостаток;

R1 — водород или низшая алкилгрупна и

Rz — водород,или низший алкил-, низший алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низший, алки.ч- нлн цик.чоалкенил- низшая алкилгруппа, или их производных, и,чи их солей, orllllггающггйся тем, что соединение формулы где Хг означает ацетилгруппу, обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного, или вторичного амина с последующп выде.лением целевого продукта в свободном виде г

Д M предста вляет собой бициклнческую группу с — 3 двойны»11 связями и 5 — 6 звень51мн в каждом кольце, которая может быть замещена ннзшн»11 11лкилгрупггамн свободными, этерифнцированнымн в простой илп сложный эфир оксн- нлн меркаптогруннамн и оксогруп2 5 н 11 \1!1; г

12.09.69 при Л, представляющем собой бнциклнчесю ю алке;гилен lмпногр пп» с — 3 двойными связями и 6 — G звеньями в каждом кольце, Kl)TOP351 мо:11cT Оыть Замецге:l;l гп0110грун.гой.