Способ получения карбаматных производных кетоксимов

 

ОП ИСАН

ИЗОБРЕТЕ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистич вских

Республик ()j) 454735 (61) Зависимый от патента(51) М. Кл.

С 07с 97/00 (22) Заявлено 07.04.72 (21) 176 (32) ПРиоРитет 08.04.71 (31)

24.02.72 (33)США бпубликовнно25. j 2.74,6юл

I Дата опубликования описан

Государственный квинтет

Соавто Министров СССР оо делан изооретеннй и открытий (53) УДК 547 514 .473.07 (088.8) Иностранец

Томас А. Маги (США) (72) Автор изобретения птБ п- ;лт Ц

Иностранная фирма

«Даймонд Шамрок Корпорейшн (США) Pl) Заявитель (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

КЕТОКС ИМОВ

-альдоксимов общей форатулы (сн ) сне О (сн,),н ли — х — с,— сн=ж — о — c— - м (сн,)„н, (Сн,)„н

Изобретение относится к способу получения новых карбаматных производных кетоксимов, обладающих высокой биологиче ской активностью. основанный на взаимодействии оксимов с фосгеном с последующей обработкой полученных соединений замешенными аминами.

Полученные новые карбаматные производные кетоксимов обладают высокой биологической активностью и одновременно более низкой токсичностью по сравнению с известными соединениями.

Предлагаемый способ заключается в том, что карбаматные нроиэводные кетоксимов общей формулы Известен способ получения карбаматных

1 производных 2-алкнлтио- (или окси)алкан где Я1 и Я и — водород, низший алкил, .

25 низший алкенил, низший алкинил, эамещен1

454735 ный алкил, алкенин или анкинин ини — Я

- $(О)88, — $0 З8 . -038, -0Soy, -NR R - NO2 -CN;SCN,Nили галоген, 89 2 >3 при этом Я и Х могут образовывать ге5 тероциклическое . кольцо; .

- Я - водород, низший алкил, ни 2 ший алкенил, низший алкинил, замешенный

10 алкил, алкенил или алкинил, при этом Я2 и R могут образовывать циклоалифатичеЪ

40 ское кольцо;

Я и Я - водород, низший алкил, ал7 lS кенил или алкинил;

Х - -БК, -S(O)RS -S0288

0 8 -О 0 "8

-Сй, - Я С1Ч ; N или галоген;

Ъ

Д - водород, низший алкил, низший

8 алкенил или низший алкинил, арил, замешенный арил, карбамил, замешенный карба. мил, ацил или замещенный ацил с тем усло-25 вием, что низшие алкильные или алкенильные радикалы могут быть замещены Х;

Я вЂ” водород, или низший алкин, при этом R„R> и Я в vpynne - >Q g> ЗО

6 9 могут образовывать гетероциклическое кольцо, получают взаимодействием соединение общей формулы

К N ОН

1 II i

IR> — C C C Х (П)

R 5 где Я вЂ” R и Х имеют указанные ! значения, с изоцианатом обалдей формулы в, со, (щ) где Я имеет указанное значение.

Среди полученных соединений обшей

8 формулы П следует отметить карбаматные производные, обладающие наиболее высокой биологической активностью, а именно производные T-алкил (алкенил)тио (ини I-азидо)-2-анканоноксимов, в которых карбаматный азот может быть замешен 0,1 или двумя низшими алкильными группами; атом углерода (С ), замещенный алкил55 тио (или аэидо)-группой далее не замещается, атом углерода (С ) замешен алкиль3 ной группой и оптимальным является полное алкилирование для обеспечения макси-; 60 мальной степени разветвленности у атома углерода.

Второй предпочтительной группой со единений этой формулы являются карбамат-: ные производные Т-алкин(алкенил)тио (или Х-азидо)-2-алканоноксимов, в котоpbIx карбаматный азот может быть заме, шен 0,1, или двумя ниэшйми алкильными группами; атом угдерода (С ), замещен1 ный алкил(алкенил)тио (или азидо)-группой, далее не замещается; атом углерода (С ) является предпочтительно замешенным группой Х и оптимально полно проалкилирован для обеспечения максимальной степени разветвления у атома углерода.

Способ получения этих соединений заключается во взаимодействии изоцианата с оксимом по следующей схеме:

О в-o-c >„

Н

С-С"

Х

В, N-0H И, R, 6

Я -С,-С вЂ” С-Х+Я МСΠ— В-С3 6 2 !

Ъ

R где Я вЂ” Ц и Х имеют

6 указанные значения.

Оксим и изоцианат взаимодействуют в инертном органическом растворителе при о о

0-150 С, предпочтительно 20-80 С, при давлении 1-10 атм, предпочтительно 13 атм. Давление, при котором проводят реакцию, зависит от температуры реакции, концентрации и давления паров изоцианата.

Какой бы инертный органический растворитель не использовался дня проведения реакции, он не должен содержать гидроксиньных групп, аминогрупп и вообще каких-либо групп, способных реагировать с изопианатными группами. Полезными являются инертные растворители, например адифатические и ароматические углеводороды (гексан, > ептан, октан, бензон, тонуол, ксилол); эфиры (диэтиновый, дипрониновый, этилпропиновый, сложные эфиры, такие, как этинацетат, этинпропионат); кетоны (метилэтиленкетон, ацетон) и хлор содержашие углеводороды (метиненхлорид перхлорэтилен) и т. д.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии 0,1-1 вес. %, считая на вес реагентов, катализатора — третичного амина (например, триэтиламин, Я,((-диметинанилин), Молярное соотношение изоцианата к оксиму может изменяться от О, 1: 1 до 10: 1.

Предпочтительно применять эквимолекулярное соотношение или небольшой избыток изоцианата по отношению к оксиму. Время

454735 реакции очень различно и составляет от нескольких минут до нескольких дней. Обычно для проведения реакции достаточно от

30 мин до 6 час.

Пример 1. З,Ç-Диметил-2-метилкарбамилоксимино-l-трет-бутилтиобутан.

Раствор 4,7 г (0,023 моля) 3,3-диметил-l-трет-бутилтио-2-бутаноноксина, 1,4 г (0,025 моля) метилизоцианата и

3 капли триэтиламина в 35 мл безводного эфира нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 16,5 час. После выпаривания летучих на ротациж онном испарителе получают желаемый твердый белый продукт. Т. пл. 105-106оС.

Вычислено, %: С 55,3; Н 9,3.

Найдено, %: С 55, 1; Н 9, 3.

П,р и м е р 2. 2,2-Диметил-З-метилкарбамилоксимино-4-метилтиопентан.

К раствору тиометоксида натрия, полу« ченного из 4,1 r (0,18 r атом) натрия, 8,7 г (0,21 моля) метантиола и 110 мл этанола, добавляют 34,5 г (0,18 моля)

4-бром-2,2-диметил-З-пентанона в те: чение 25 мин при 0+5 С. После нагревао ния при 40-45 С в течение 30 мин раст-. вор фильтруют, выпаривают растворитель

: и разгоняют, получая 12 r окрашенной . жидкости с т. кип. 57 С/4,3 мм рт. ст.;

Й 1 4589.

Вычислено, %: С 59,9; Н 10,1.

С Н .ОЯ

Найдено, %: С 59,2; Н 10,1.

1,7 г (0,044 моля) этого соединения и 18 г (0,26 моли) гидроксиламина гпд1 рохлорида в 150 мл абсолютного этанола, содержащего 30 мл пиридина, нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 120 час.,Выливают раствор в ледяную воду. Полученное твердое о вещество с т. пл. 128-129 С является

2, 2-диметил-4-метилтио-З-пента ноксимом.

Вычислено, %: С 54,8; Н 9,8; Я 8,

С Н МОЯ

Найдено, %: С 54,8; Н 9,4; Я 7.

Раствор 4,6 г (0,026 люля) этого

;оксима, 1,7 r (0,029 моля} метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 60 мл бензола йагреввют до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 17 час.

Отогнав летучие, получают 6,2 г твердого остатка с т. пл. 93-94 С, который являо ется целевым продуктом.

Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; Я 12 1.

С 0 201 О28

Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; N 12 1.

Пример 3. 4,4-Диьетил-З-метилкарбамилоксим ино-1-м етилтиопента и.

Раствор тиометоксида натрия, получен. ный из 5,8 r (0,25 г атом) натрия, 13,5r (0,28 моля) метантиола, 170 мл абсолютного этанола, обрабатывают 36,6 г (0,25 моля) 1 хлор-4,4-диметил-З-пентанона при температуре от -3 до +8 С в течение 30 мин. После нагревания при о

)Q 40-45 С в течение 45 мин смесь фильтруют и разгоняют, получая 12 r окрашенной жидкости с т. кип. 73 С/2 мм рт. ст.; о

fl 1,4623.

И

15, Вычислено, %: С 59,9; Н 10,1.

С8Н, ОЯ

Найдено, %: С 60,1; Н 10.

Раствор 22,5 г (0,14 моля) этого

20 кетона и 58,4 г (0,84 моля) гиирокснламина гидрохлорида в 525 мл абсолютного этанола и 105 мл пиридина нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 час. Выливая смесь в ледяную воду, получают 17,8 г белого твердого вещества с т. пл. 84 С, которое о является 4, 4-диметил-1-метилтио-3-пентанонокс имом.

Вычислено, %: К 8

30 С8Н17 М О8

Найдено, %: К 8,1

Кипятят с обратным холодильником раствор 5,3 r (0,03 молы) этого оксима, 1,9 r (0,033 моля} метилизоцианата, 3 капли триэтиламина в 50 мл безводного эфира и после удаления летучих полу чаютт 7,6 r белого твердого остатка с ! о

; т. пл. 56-58 С, который является целе1

: вым продуктом.

Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; N 12,1..

10 20 2 2

Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; fit 12,5.

Пример 4. 1-Никлогексил-1-ме45 тилкарбамилоксимино-2-метилтиоэтан:

К раствору 10,8 г (0,47 моля) натрия в 330 мл абсолютного этанола добав ляют 25 г (0,52 моля) метантиола, а затем 76 г (0,47 моля) хлорацетилцнкло-, 50 гексана. Введение реагентов проводят при о

0 С. После нагревания в течение часа при о

40-45 С реакционную смесь фильтруют, отпаривают, разгоняют, получая 29,8 г окрашенной жидкости с т. пл, 88-89 С/ о

55 /0,6-1,3 мм рт. ст.; <24 1,4970. б

Вычислено, %: С 62,7: Н 9 4.

С Н16О

60 Найдено, %: С 63,0; H 8,6.

454735

Раствор 26 г (0,15 моля) 1-метилтиоацетилциклогексана, 21 г (0,3 моля) гид« роксиламина гидрохлорида и 16 r (0,15 моля) безводного карбоната натрия в 155 мл 95%-ного этанола и 104 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 41 час. Выпаривая летучие, получают 18,0 г твердого остатка с т, ил. 63-64 С.

Вычислено, %: С 57,7; Н 9, 2; Я 7, 5.

С Н МОВ

Найдено, %: С 57,5; Н 9,0; N 7,4.

Нагревают раствор 5,6 г (0,03 моля) этого оксима, 1,9 r (0,033 моля) метил изоцианата и 3 капли триэтиламина в 50мл абсолютного эфира при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. После удаления летучих получают 7,3 г твердого вещества, которое после перекристаллизации из смеси этанол-вода дает белое вещество, о с т. пл. 70-71 С, являющееся целевым продуктом.

Вычислено, %: С 54,1; Н 8,3; N11,5.

С11Н20 Я 2023

Найдено, %: С 54,2; Н 8,3; Й 11,7.

Пример 5. 1-Метилкарбамилоксимино-1-(1-метилциклогексил ) -2-метилтиоэтан.

1-(Метилтиоацетил )-1-метилцнклогексан ! получают, обрабатывая раствор тиометоксида натрия из 3 r (0,13 г атом) натрия, 6,7 r (0,14 моля) метантиола, 95 мл абсолютного этанола, 22,5 г (0,13 моля)

1-хлорацетил-l«метилциклогексана при 49 С в течение 20 мин. После нагревания о в течение часа при 40-45оС реакционную смесь фильтруют и разгоняют, получая 7 r окрашенной жидкости с т. пл. 86-87 С/

0,8 мм рт. ст.; ц . 1,4954.

Вычислено, %: С 84, 5; Н 9,7.

С10Н18ОВ

Найдено, %: С 64; Н 9,6.

Кетон превращают в оксим йагреванием раствора 5 r (0,027 моля) кетона, 3 8r (0,054 моля) гидроксиламян: гидрохлорида и 3 г (0,027 моля) безводного карбоната натрия в 30 мл 95%-ного этанола и

26 мл воды в течение 95 час. Полученный раствор освобождают от летучих, получая двухслойный жидкий остаток, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и отпаривают, получая 3,4 r пахнущей жидкости; 24

1,5164.

Вычислено, %: С 59,7; Н 9,5; Я 7.

ClOHH19 blOOS

Найдено, %: С 59,8; Н 9,5; Я 7.

Раствор 2,2 г (0,011 моля) этого ок5 сима, 0,7 г (0,012 моля) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 25 мл безводного эфира кипятят при нагревании с обратным холодильником в течение 16 час.

Отпаривая летучие, получают 3,5 г вяз10 кой пахнущей жидкости, которая является целевым продуктом; 1,5200.

25 ф

Вычислено, %: С 55,8; Н 8,6.

С12Н22 М 2О2

Найдено, %: С 55,7; Н 8,6.

Пример 6. 1-(1-Адамонтил)-1-метилкарбамилоксимино-2-метилтиоэтан.

Раствор 4 r (0,036 моля) 1-метилтиоацетиладамантана, 2,5 г (0,036 моля)

+ гидроксиламина гидрохлорида и 1,9 г (0,018 моля) безводного карбоната нат:рия в 20 мл 95%-ного этанола и 18 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 29 час. Выпарив 5 летучие, получают пасту, после фильтрования которой остается 4, 2 г белого твердоо го оксима с т. пл. 100-103 С.

Вычислено, %: С 65 2; Н 8,8; М 5,9.

С Н 1ЧОЯ

Найдено, %: С 65,5; Н 8,8; g 5,6.

Раствор 3,0 r (0,01 3 моля) оксима, 0,8 г (0,014 моля) метилизоцианата и

3 капли триэтиламина в 50 мл безводного

З . эфира нагревают при кипении с обратным

, холодильником в течение 17 час. Выпари, вая летучие, получают 3,9 г белого тверо дого вещества с т. пл. 89-90 С.

Вычислено, %: С 60,8; Н 8,2; К 9,5.

40 15 24 2 2

Найдено, %: С 60,2; Н 8,1; hl 9,5.

Пример 7. 1-Хлор-4,4-диметил-2-метилкарбамилоксиминопентан.

К охлажденному перемешиваемому раст

45;. вору 20,2 r (0,29 моля) гидроксиламина гидрохлорида в 30 мл воды добавляют

21,5 r (0,145 моля) l-хлор-4,4-диметил-2-пентанола и 30 мл 95%-ного эта50 нола. Охлажденную смесь перемешивают в течение 6 час, выдерживают в течение ночи, а затем отпаривают летучие, получая остаток, который экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, выпаривают и перего55 няют полу fG$l окрашенную жидкость кип. 76-77оС/1,3 мм рт. ст.; 24

П, .

1,4672.

484735

10 то К у вместе с Х образуют гетероцикли-

,ческое кольцо;

Я и R водород > низший алкил >

6 7 низший алкенил или алкинил;

Я .— водород, низший алкид, низший

8 .; алкенил или низший алкинил, арил, заме. щенный арил, карбамил, замешенный кар бамил, ацил или замещенный ацил, причем

0 низшие алкильные или алкенильные радикалы могут быть замещены Х;

Я вЂ” водород. или низший алкил, при

Э этом КS, R Э и и в группе N-R

) 5 могут о образовывать гетероциклическое ко»ьцо, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

II Rg

N — Π— С вЂ” М

Г

)I .я, С вЂ” С вЂ” Х !

К—

I

Я вЂ” С—

R3

30 где Я вЂ” водород, низший алкил, низ

1 ший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкил, алкенил или алкинил, или Х, 35 при этом Х имеет следующие значения

- SR -S(o)Bg — 3o Rg -o8

8 8 2 В 8

2 8 8 9 2

- Я С Я, N, или галоген; 40

Я вЂ” й> — водород, низший алкил, иизший алкенил, низший алкинил, замешенный низший алкил, алкенил или алкинил, при этом R и R> могут образовывать пиклоалифатическое кольцо;

R - водород, низший алкил, низший

В6МСО, алкенил, низший алкинил, замешенный низший алкил, алкенил или алкинил, или имеет значения Х, причем, когда R5 и X имеют 50 й, 9Q8,g (o)R8 30 8, йК8R9

Вычислено, %: С 51,4; Н 8,8; fV 8,6.j

C Н C1NO

Найдено, %: С 50,7; Н 8,4; Я 8,1.

Раствор 7 г (0,043 моля) оксима, 2,7 г (0,047 моля) метилизоцианата и

3 капли триэтиламина в 50 мл безводного эфира нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. Выпаривая летучие, получают целевой карбамат в виде окрашенной вязкой жидкости;

24

1, 4802.

Вычислено, %: Щ 12,7

С Н С1Я О

Найдено Я 12,8

Предмет изобретения

Способ получения карбаматных производных кетоксимов общей формулы где R — Й5 и Х имеют указанные

1 значения, подвергают взаилюдействию с изоцианатом обшей формулы где К имеет указанное значение, 6 с последующим выделением известным способом целевого продукта в виде рацемата или оптически активного изомерв.

Приоритет по признакам:

08.04.71 Х= -OR8 — QR Я -Щ

8 9) с с М, N o SR, S(o)R

ЯО2Я 8

2402 72 - Х вЂ” ЯЙ8 ОЯО Й М

2 8 3