Способ получения галогенстероидов прегнанового ряда1изобретение относится к способу иолучения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащи.х двойные связи в положения.х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5известен сиособ получения галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегося галоидгидрина. ю примеиив этот сиособ, авторы получили иовые галогенстероиды ирегнанового ряда, обладающие ценными свойствами.предлагаемый сиособ получения галогеи- 15 стероидов прегианового ряда формулы i\=2t l•огде z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.c==z— циклоалкилидеиовая/ /группа и x — атом фтора или хлора, заключается в том, что в соединении формулы ii' dh.fchof20где ri и rj каждый — свободная или этериф:1щирова'н«ая в сложный -или в простой эфир оксигруипа или ri вместе с r2 — груипа2530где ri и r2 имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием галогеиводорода нх, где x имеет указанное значение, или при помощи агента, выделяющего этот галогеиводород, и получаемый галогенгндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой.

оеоою9> а и о л и%"ж - и-И е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (и 453832

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 14.04.71 (21) 1645738 23-4 (32) Приоритет 17.04.70 (31) 5792/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень ¹ 46

Дата опубликования описания 02.06.75 (51) М.1хл. С 07с 169/30

Государственный комитет

Совета Министрав СССР

AD делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Питер Виланд (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛО ГЕН СТЕРОИДОВ

ПРЕГНАНОВОГО РЯДА

° ° ° О

С=2

" 0. 1 .Н.Р

° "Х1

CHgT

CO

° ° ех

° ° ех

Изобретение относится к способу получения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащих двойные связи в положениях 4 и

6 и обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с последующей дегидратацией образовавшегося галоидгидрина.

Применив этот способ, авторы получили новые галогенстероиды прегнанового ряда, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения галогенстероидов прегнаиового ряда формулы 1 где R> и R каждый — свободная илп этерифицированная в сложный или в простой эфир оксигруппа или R> вместе с К2 — группа где Z — два алпфатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа 1:=Z — циклоалкилиденовая

/ группа и Х вЂ” атом фтора или хлора, заключается в том, что в соединении формулы 11 где R и R имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием галогенводорода НХ, где Х имеет указанное значение, или при помощи агента, выделяющего этот галогенводород, и получаемый галогеигпдрпп, одновременно или последовательно дегидратируют ооработкой галогенводородной кислотой.

453832

По предлагаемому способу ба, 7а-эпоксиды !

1 обрабатывают фтористоводородной или

x:JoðJIcòoBoäoðoäJJîJi кислотой или выделяющими эти кислоты агентами 11 дегидратируют полученные в качестве промежуточных продуктов 7а-окси-6(I-галоген-Л -3-кетоиы. При применении концентрированных фтористово;1ородной или xëoðJJcòoBoäoðoäíoé кислот в

1юдходящих растгоригелях, например в низших алифатических карбоновых кислотах, кя! -то ледяHoll уксуснои или IlpoHHQHDBQJI кислоте, в кетоиах, например в ацетоне, в хлорироваиных углеводородах, например хлороформе или хлористом мепилене, или, наконец, в простых эфирах, как наири»ер тетраП1дрофуране, получают из JIBBBBJIHJ.Jx эпоксидов непосредственно Лс-6-галогеновые производные. При обработке ба, Уа-эпоксидон выделяющими галогенводородиую кислоту агентами получают 7а-о кси-61-гало ге иовые соединения. 7(-и-окси-61>-фторсоединения получают также ири обработке эиоксидов фтористоводородиой кислотой в тетрагидрофура; ие. Из 7а-окси-бр-галогеновых соединений можно получить Лб-6-галогеновые соединения путем обработки галогенводородными кислотами в низшей алифатической карбоновой кислоте. например в ледяной уксусной кислоте.

Исходные вещества Il получают общеизвестным способом, например обраооткой соответствующих Л4"-прегнадиенов органической иеркислотой, например фталомононадкислотой. Сами же Л4,6-ирегнадиены получают, дегидрируя соответствующие 3-оксо-34-прегиены известным образом, например хлоранилом, в трет. бутаиоле или амиловом спирте, или дихлордициаибензохиионом в присутствии соляной кислоты, или razropeiJJJpyloT простые

3-енол ьн ые эфиры соединения I I и отщеил я ют галогенводород от 6-галогенных IJpoJJBBog«t Jx, например действием карбоиата кальция или карбоната лития в присутствии галогеии;1а лития в диметилформамиде.

Пример 1. В смесь 400 мл диокса11а, 10 г

3,20-диоксо-16и, 17а-диокси-2! -фтор-Л4-ирегнен-16, 17 -ацетоиида и 7 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона вводят в те 1ение 15 >IIIII ири иеремешивании и охлаждеиии водой соляную кислоту. Через 30 мин фильтруют иа нутче и дополнительно промывают толуолом, после чего фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток псрекристаллизовывают из смеси хлористого мстилена и эфира, причем получают 3,20-диоксоIба, 17а-диокси-21-фтор-Л4 -прегиадиен-16, 17ацетонид, т. пл. 256 — 257,5 С.

К раствору 11,53 г полученного диена в

720 мл хлористого метилена прибавля1от при перемеш ивании 11,53 г 86О/о-нои я-хлорпербензойной кислоты.

Спустя 24 ч разбавляют толуолом, промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилеие и фильтру5

25 30

Зз

4О

4з

5з пи

65 ют через 200 г окиси алюминия (активиость

11). Затем дополнительно промывают 6 л смеси толуола с этилацетатом (9:1). После упаривания элюата в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилеНа и эфира; 7,01 г полученного таким образом

3,20-диоксо- 6,7- эпокси - 16а, 17-а-диокси-21фтор-Л4-прегнен-16, 17-ацетонида растворяют в 700 мл хлороформа, после чего вводят при перемешивании и охлаждении льдом соляную кислоту до насыщения и затем оставляют стоять в течение б ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылива1от при перемешивании в 1,2 л насыщенного раствора бикарбоната натрия, отделяют, дополнительно экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле и фильтруют через 210 r окиси алюминия (активность

II) дополнительно промывая 9 л толуола.

Повторным растворением остатка, полученного после упаривания в вакууме фильтрата хлористого метилена и эфира, получают 3,20дпоксо-б-хлор-16а, 17а - диокси - 21-фтор-Л4"прегнадиен-16, 17-ацетонид, т. пл. 238 — 241 C.

Пример 2. К смеси 10,14 г 3,2-диоксо16а, 17а-диокси-21-фтор-Л4-прегнен-16, 17-циклопентаноиида и 300 мл- н. раствора соляной кислоты в диоксане прибавляют при перемешивании ири 17 С 7,5 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона и дополнительно промывают

20 мл диоксана.

Через 30 мин фильтруют на нутче и дополнительно промывают толуолом и хлористым метпленом. Фильтрат промывают водой, 1 о, -ны м раствором едкого натра и снова водой, BJ JcóJIJJJBàloò и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в толуоле и фильтруют

1ерез 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью 3 л толуола с этилацетатом (4:1). После упаривания фильтратов в вакууме иолуча1от 3,20-диоксо-16а, 17а-диокси-21фтор- Л4"-прегнадиен-16, 17-циклопентанонид, который после повторной перекристаллизации из хлористого метилеиа и эфира плавится при

209 †2 С, 11 раствору полученного диена в 350 мл хлористого метилена прибавляют ири перемешиваиии 5.9 г 86О/о-ной ти-хлорпербензойной кислоты. После 24-часового стояния при комнатной температуре разбавляют толуолом, промывают 2 н. раствором едкого натра, высушива1от и уиаривают в вакууме. Полученный таким образом сырой 3,20-диоксо-6,7-эпокси-16а.

17и-диокси-21-фтор- J 4- прегнен-16, 17-циклоJleJITaJJoiJIJ;i растворя1от в 590 мл хлороформа.

1юсле «его вводят при охлаждении льдом соляиу1о кислоту до насыщения. После б-часового стояния при комнатной температуре разбавляют xëoðilñòûxJ метиленом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Остаток высушенного и упаренного в вакууме органического раствора хроматографпруют иа 250 г флоризила. Из элюированI!BJx смесью толуола и этилацетата (49:! ) 453832 фракций получают 3,20- п)оксо-б-хлор-16а, 17а-диокси-21-фтор-Л4 -прогнадиен-16, 17-пиклопентанонид, который после )tot) Topltoi перекристаллизации из хлористого мстплена и эфира плавится прп 233 †2 С.

Пример 3. Исходное вещество можно получить следующим образом.

Раствор 45 г Зр-окси-20-оксо-21-фтор-Л""прегнадиена и 48 г H3oltpo)IIIJIBTB алюм))ипя г.

1,5 л толуола и 360 мл циклогексанона кипятят в течение 2 час в токе азота. После охлаждения реакционнуlo смесь выливают в насыщенный раствор сегнетовой соли и несколько раз экстрап1руют толуолом. Органическиe растворы промывают насыщенным раствором сегнетовой соли, высуtlIIIBBIoT Il упаривают в вакууме, после чего отгоняют в высоком вакууме при 80 высококипящуlo часть. Путе» хроматографировапия остатка на 2 кг флоразила получаloT из элю)tðoâàííû. смесью толуола и этилацетата (9:1) фракций 3,20-диоксо-21-фтор-Л4 б-прегнадиен, который после повторного растворения из смеси vëoj)èñòoão метилена, эфира и петролейного эфира плавится при 163,5 — 165 С.

К раствору 7 r полученного 3,20-диоксо-21фтор-Л4 б-прегнадиена в 100 мл бензола и

10 мл ппридина прибавляют прп охлаждении льдом 5,8 г четырехокиси ос»ия 11 оставляют стоять в течение 14,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают в раствор 89,5 r сульфита натрия и 89,5 г бикарбоната калия в 875 мл воды и 575 мл метанола, и дополнительно промывают 100 мл бензола. Г1ослс

5-часового перемешиван)гя прибавляют 3,75 л хлороформа и в течение 30 мин продолжают перемешивать. Затем отделяют и еще два раза дополнительно экстрагиру)от xëoðоформом.

Органические фазы промывают полунасыщенным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают в вакууме. После повторного растворения остатка в хлористом метилене †ацето кристаллизат фильтруют в растворе хлористого метилена через 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью

3 л толуола и этилацетата (4:1). Путем кристаллизации остатка, полученного после упаривания в вакууме элюзта, представляющего собой смесь хлористого метилена, метанола и эфира, получают 3,20 диоксо-16а, 17а-диокс)121-фтор-Л4прегнен. После повторной кристаллизации он плавится при 220,5 †2,5 С.

К кипящему раствору 38,32 г 3,20-диоксо16а, 17а-диокси-21-фтор-Л4-прегнена в 9,5 л ацетона прибавляют 38 мл концентрированной соляной кислоты. После трехминутного кипения оставляют стоять ец;е 21 ч при комнатной температуре. Затем выливают в 20 л полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают водой, высушивают н упаривают в вакууме. Путем кристаллизации остатка из смеси хлористого метилена, эфира и небольшого количества пиридина получают 3,20-дпоксо-16а, 17а-диокси-21-фторЬ4-прегнен-16, 17-ацетонид, т. ил. 260 †2,5 C.

П р и м с р 4. 11спользуемое в примере 2 исходное соединение можно получить следующим образом.

К смеси 10 г 3,20-диоксо-16а, 17и-диокси-21фтор-Л4-прегнепа и 100 мл циклопентанона прибавляют tlpll иеремешивании 0,5 мл 70%iIoi»tepiлорповатой кислоты. 11ерез 20 м)ш все растворяется, затем через 80 мпн выливают в 200»л Ititct ttl)e ного раствора бикарl 0 боната натрия, экстра I)prior iëoðèñòûì метиленом, IlромываloT водои. высушивают и упарпва)от в вакууме. Растворенный в смеси толуола и эт))лацетата 14:1) остаток фильтруют через 100 г флорпз)1ла и дополнительно

15 промывают той же самой c»ect tu растворителей. 11з унарснного в вакууме фильтрата получают 3,20-д)юксо-16а, 17а-otto) clt-21-фторЛ - преп) 11-! 6, 17-цпклопептаноннд, который ил а в)ггся после повторной перекрпсталлиза20 ции из xëoðttcòoão метил«на и эфира IIpll

218 — 229 С.

П j I e ) м е T 11 3 о б p c T i. ll и л

Способ получения галогснстеропдов прегнанового ряда формулы 1

СН1

СО

° ° ° Я

1 > 0

Х где Ri II К каждый — свооодная 11.1è этерпфпцированная в сложный плп в простой эфир

40 оксигруппа, 11,1)t Ri вместе C R — группа т) " 0

45 где Z — два алифатическ))х, ароматических илп аралифатпческих углево.1ородиых остат51) ка, 11.1 и ГP»п1111 (» — Z lit l ti. toit,1к)1,111 1(tloвая группа и Х вЂ” атом фтора 1)ли хлора, отличаюи(ийся тем, что в соеди )ениli формулы 11, СНЕ

СО " 1

° ° еЯ

60 где Ri u Rq имеют указанные значения, рас65 щепля)от эпоксидное кольцо действием галогенводорода формулы НХ, где Х имеет указанные значения, или прп помощи агента, вы453832

Составитель В. Пастухова

Техред Е. Борисова Корректор Т. Добровольская

P д: :ктор Л. Емельянова

Заказ 1551 Изд. ¹ 1041 Тираж 505 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Сбл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли деляющего этот галогенводород, и получают галогенгпдрин, одновременно плп последовательно дегпдратпруют обработкой галогенводородной кпслотои.