Патент ссср 433138

л

Г ф

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11) 433138 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено30.12.71 (21) 1732086/23 4 с присоединением заявки №(51) M. Кл.

С 07с 169/34

Государственный комитет

Соаета Мнннстраа СССР по делам нэобретений н открытий (23) Приоритет

Опубликовано25.06.74.Бюллетень № 23 (63) УДК 547.688. .6.07 (088,8) Дата опубликования описания 06.01.76 (72) Авторы Г. С. Гриненко, В. И. Максимов, Ф. Я. Лейбельман, Г. М, Кадатский, изобретения И. Г. Воронцова, 0. Б. Романова, Т. Н. Бокова и Л. H. Михайлова (7l) 3аааНТеаа Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт. нм. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 6-МЕТИЛЕНПРЕГНЕН

-4-ОЛ-17g -ДИОНА-3,20

Изобретение усовершенствует способ получения ацетата б»метиленпрегнен-4-ол-17 э -диона-3,20, непосредственного пред.шественника в синтезе ацетата мегестрола, обладаюшего высокой физиологической активностью.

Известен способ получения ацетата

6-метиленпрегнен-4-ол-17ф -диона»3,20 из 17ß -ацетоксипрогестерона, заключающийся в том, что 17Я -ацетоксин- щ рон подвергают взаимодействию с метилор- тоформиатом в присутствии Ъ -толуолсульфокислоты в диоксане или тетрагидро« фуране при комнатной температуре, полученный 3-енолметиловый эфир 17ц -ацеток та сипрогестерона формилируют реагентом

Вильсмейера в безводном дихлорэтане, содержащем пиридин, 6-формильное производное восстанавливают боргидридом натрия в метаноле и образующееся при этом хО

6-оксиметильное производное при обработке концентрированной соляной кислотой в метаноле превращают в ацетат 6-метилен-: прегнен-4-ол-174 -диона-3,20.

Известен также способ ацетилирования йб

17@ -оксипрогестерона уксусным ангидридом в присутствии ф-толуолсульфокислоты при: комнатной температуре. Однако при ацетилировании 17Ц -оксипрогестерона од- новременно образуется 3-енолацетат 171 -

-ацетоксипрогестерона, снижающий выход целевого продукта.

При получении З-.енолалкиловых эфиров

3-кето- -стероидов взаимодействием

М последних с ортомуравьиным эфиром в присутствии сильных кислот в полярных растворителях прн комнатной температуре реакция протекает неполностью - в смеси остается исходный кетон. Для получения чистого енолэфира требуется неоднократная кристаллизация, что приводит к понижению выхода енолэфира.

Известный метод введения 6-формильной группы в стероидное ядро с помощью реактива Виль смейера сопряжен с нагреванием при выделении и очистке полученного альдегида, что приводит к потере продукта в результате окисления и конденсации. Очистка эфира 6-формилднен-3,5-ола-З кристаллизацией из спирта

433138

60 влечет за собой частичную, а иногда и полную замену одного алкильного радикала эфира другим алкильным остатком спирта. Кроме того, при обработке реакционной смеси, содержащей сильную кислоту возможно частичное разложение ди1 енолметильной группировки и образование свободного 6-формил-3-кетостероида. Все .эти процессы приводят к снижению выхода .продуктов как на этих, так и на последующих стадиях. Известные методы проведения последующих стадий — восстановления

6-формильной группы в 6-оксиметильную, дегидратации и гидролиза енолэфирной группировки с образованием ацетата 6-метиленпрегнен-4-ол-1 7Я -диона-3,20— неудобны тем, что> помимо восстановления

6-формильной группы, возможно восстановление 20-кетогруппы, что приводит к снижению выхода целевого продукта и необходимости выделения и очистки 3-метилового .эфира 170 -ацетата 6-оксиметилпрегнадиен-3, 5-диол-3, 1 7, -она-2 О.

Пелью предлагаемого способа получения ацетата 6-метиленпрегнен-4 ол-17@

-диона-3,20 является .увеличение выходов промежуточных и целевого продукта, улучшение их качества и упрощение технологии производства.

Указанная цель достигается за счет того„что ацетилирование 17Q -оксипрогестерона осуществляют в присутствии с jëü4þñàëèïèëîâoé кислоты при кипячении в бензоле с последующим гидролизом 3-енолацетатной группировки в солянокислой среде, взаимодействие 17Я -ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом проводят в присутствии сульфосалициловой кислоты и метанола при кипячении в бензоле, полученный при этом 3-метиленовый эфир °

1 7 -ацетоксипрогестерона формилируют в избытке диметилформамида с последующим разложением 6 -диметилиммониевой соли водным раствором поташа, 1

В соответствии с предлагаемым способом 1 76 -оксипрогестерон ацетилируют уксусным ангидридом в присутствии сульфосалициловой кислоты при кипячении в бен"",îäе с последующим гидролизом 3-енолацетатной группировки в солянокис=-! о лей среде, полученный с выходом 91 О

17ц -ацетоксипрогестерон подвергают взаимодействию с метилортоформиатом в присутствии сульфосалициловой кислоты и метанола при кипячении в бенэольном растворе при одновременной отгонке фракпии, содержащей метилформиат, образующийся при этом 3- метиленоловый зфир1 7О -ацетоксипрогестерона формилируют

| . реагентом Вильсмейера, полученным вза- (5

40 имодействием хлорокиси фосфора с избыт- ком диметилформамида, с последующим разложением 6-диметилиммониевой соли водным раствором поташа, неочищенный

3-метиловый эфир 17-ацетата 6-формилпрегнадиен-3,5-диол-3, 179 -она-20 восстанавливают минимальным количеством боргидрида натрия в разбавленном метанольном растворе с последующей обработкой сильной кислоты, например концентрированной соляной, и получают целевой про- дукт известными приемами.

Пример 1. Получение 17ц -ацетоксипрогестерона.

Раствор 1 кг (3,03 г моль) 179 -ок- сипрогестерона и 63 г сульфосалициловой кислоты в 12 л бензола осушают азеотропной отгонкой, охлаждают до 50 С и загружают в него 789 г (7,74 г ° моль) уксусного ангидрида. Раствор кипятят

1 час до исчезновения пятна исходного вещества на хроматограмме. На хроматограмме наблюдают в основном 2 пятна 17g —

-ацетоксипрогестеро на (3 p О, 45 ) и его 3-енолацетата (Rt " 0,6 5 ) . Для гидролиза последнего к реакционной массе добавляют

360 мл 18%-ного водного раствора хлористого водорода и двухфазную смесь кипятят 1 час до исчезновения пятна еноло ацетата. Массу охлаждают до 20 С и нейтрализуют (до рН 6,5-7,0) добавлением 5%-ного раствора едкого натра. От полученной смеси отгоняют бензол и выпавший 17й -ацетоксипрогестерон отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой, сушат и очищают кипячением с двукратным количеством метанола. Получают

1,041 кг 179 -ацетоксипрогестерона, т. пл. 240-242 С, (О) + 76 (с= l; хлороформ). Выход составляет 91,3% от теоретического, считая на 17g -оксипрогестерон.

Пример 2. Получение 3 метиленолового эфира 17Q — эцетоксипрогестерона (3-метилового эфира 170 -ацетата прегна- диен-3,5-диол-3, 17Î -она-20).

Раствор 1,041 кг (2,69 г ° моль)

170 -ацетоксипрогестерона и 4,6 г сульфосалициловой кислоты в 7 л бензола осушают азеотропной отгонкой, охлаждают до 50оС и загружают в него 422 r (3,98 г ° моль) метилортоформиата в 447 мл метанола, Смесь нагревают до кипения и осторожно кипятят,в течение 5-6 час с медленной отгонкой через небольшую колонку смеси метанола, бенэола и образовавшегося метилформиата. При этом температура в парах медленно поднимается от

55 до 78-79оС. Полноту прохождения

433138 реакции устанавливают с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции к смеси добавляют 100 мл пиридина, охлаждают ее до 20 С и выдерживают при этой температуре 8-10 час до окончания 5 .кристаллизации. После отделения кристаллического 3 метиленолового эфира 1 7, -ацетоксипрогестерона и соответств Ищеи обработки маточных растворов получают

960 г вещества с т. пл, 191-192 С (в запаяннОм капилляре), содержащего по данным тонкослойной хроматографии лишь следы 17Q-ацетоксипрогестерона. Выход

3-метиленолового эфира составляет 90,6% от теоретического, считая на 17ц -ацетоксипрогестерон.

Пример 3, Получение 3-метилового эфира 17-ацетата 6-формилпрегнадиен, -3,5-диол-З, 170 -ола-20.

К 5,355 л очищенного азеотропной отгонкой с водой и бензолом сухого диметилформамида прибавляют 0,314 л (.,3,5

r ° моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась вы25 ше 20 С. Смесь дополнительно перемешивают ЗО мин, загружают в нее 445 г (1,153 г. моль) порошкообразного 3-метилового эфира 17-ацетата прегнадиен-3,5-диол-3,17Я -она-20 и перемешива30 о ние продолжают 2-3 час при 20 С до завершения реакции формилирования. О ходе реакции судят по данным тонкослойной хроматографии. Реакционную массу при перемешивании выливают в раствор 3 кг поташа в 35,6 л воды. Температура смеси при этом не должна подниматься выше 20-25 С. Суспензию (рН8-8,5) о перемешивают 0,5 час и фильтруют с от1 сасыванием, промывают водой и высушивают до постоянного веса. Получают

475 г 3-метилового эфира 17-ацетата .. б-формилпрегнадиен-3,5-диол-3, 179 -она-20, который без очистки направляют

I на следующую стадию. Выход продукта (на 2 стадии) практически количественный.

Пример 4. Получение ацетата

6-метиленпрегнен-4-ол-1 76.-диона-Ç, 20.

К суспензии 500 г (1,2 r ° моль) тонкоизмельченного 6-формильного производного в 7,5 л метанола при 20-25 : и перемешивании по частям за 15-20 мин добавляют 26 r 95,4%-ного (0,69 г. моль) боргидрида натрия. После выдержки в течение 30 мин и хроматографического подтверждения полноты восстановления ельдегидной группы к полученно-, (му раствору 3-метилового эфира 17-аце- ф) тата 6-оксиметилпрегнадиен-З, 5-диол-3,176 -она-20 медленно прибавляют за

10-15 мин 260 мл концентрированной соляной кислоты (рН смеси 1,0-2,0) и дополнительно перемешивают смесь в течение 30 мин. Образовавшийся осадок ацетата 6-метил енпрегнен-4-ол-17Q -диона -3,20 отфильтровывают, тщательно промывают водой до отсутствия хлор иона и высушивают. Технический продукт растворяют в

«2,7 л хлористого метилена, Полученный раствор фильтруют через 700 г окиси алюминия и последнюю промывают 2,7 л хлористого метилена. Объединенные фильтраты упаривают, остаток кипятят с 1,75 л метанола, охлаждают до 0-5 С, выдеро живают при этой температуре в течение

4-5 час и осадок отфильтровывают. После высушивания получают 3 90 г ацетата

6-метиленпрегнен-4-ол-17@ -диона-3,20, т. пл. 235-237 С; (Q) 0 + 225о(с= 1; . хлороформ). Выход (на 3 стадии) составля. ет 84,9% от теоретического.

Предмет изобретения

Способ получения ацетата 6-метиленпрегнен-4-ол-174 -диона-3,20 на основе

17Q -оксипрогестероиа путем ацетилирования 17Д -оксипрогестерона в органиче- ( ском растворителе в присутствии кислоты с последующими взаимодействием 17ф—

-ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом в присутствии кислоты, формилироI ванием 3-енол-метилового эфира 170—

-ацетоксипрогестерона реагентом Вильсмейера в органическом растворителе, восстановлением 6-формильного производного

Ч I боргидридом натрия в метаноле с последующими обработкой 6-оксиметильного производного концентрированной соляной кис1 лоты и выделением целевого продукта известными приемами, о т л и ч а ю щ и й» с я тем, что, с целью увеличения, выхода и упрощения процесса, ацетилирование

170 -оксипрогестерона проводят в присутствии сульфосалициловой кислоты при кипячении в бензоле с последующим гидролизом 3 енолацетатной группировки в солянокислой среде, взаимодействие 17ф—

-ацетоксипрогестерона с метилортоформиатом осуществляют в присутствии сульфо» салициловой кислоты и метанола при кипячении в бензоле, полученный при этом

3-метиленоловый эфир 17/ -ацетоксипрогестерона формилируют в избытке диметилформамида с последующим разложением

6-диметилиммониевой соли врдным раствором поташа.