Способ получения производных алканоламина

i )

О П И С А Н И Е 111) 452О91

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соеоз Советских

Социалистииеских

Республик к пАтенту (61}Зависимый от патента (22) Заявлено,20,02.70 (21) 1404586/

/ 1 6 89988/23-4

С 07с 93/06 (32)Приоритет 24.09 69 (31) 47048/69 (33 ) Велико британия

Государственный квинтет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК

547.233,07 (088.8) Опубликовано 30.11.74. Бюллетень № 44

Дата опубликования опнсания 11.06.75

Иностранцы

Артур ничел Баррет, Джон Картер, Рой Хапп, Давид Джеймс Ле Каунт и Кристофер Джон Сквайер (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

«Импере1ал Кемикап Индастриз Лимитед (Великобритае1еея) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАНОЛАМИНА

Е Н2 5 п2

ИзобретеЕНЕе относится к способу получения новых производных апканопамина, обпадаюших высокой фармакологи ческой QKt Jt tJ t toe rtÄ п.

Известен способ нопучения производных апканопамина общей формулы

ОСН2сноиснрнк, Н2 ! де Ь. — QJJKtt Jtüíbté Оксиатlкитlьный арипо1 ь коиапкшп, .iit, арапкипьный ипи апкетн1пьный радпкап11; К, — апкипьный, гапоидапкипь2 ный ипи апкенч1пьный ридикапы, закпюч1юшийся во взаимодействии соединения формуJtbt

Еде h . имеет указанное значение, Ы,. — t руина,, r. амином — Сн — СН формулы Р4 Hk ., где Й имеет

1 1 ук Езанное значение.

Однако в Jt«repaiyре о1сутствую1 сведения о ttuJtyчении производных апканопамина с заместитепями в фенипьном ядре в 11, 11 НЕ м=попожении по отношению к группе1ровке 0СН2СНОНСН2МНВЕ °

Вместе с тем, указанные соединения обпадают высокой фармакологической активностью.

По предлагаемому способу попучаютнроизводные апканопамина обшей формулы а,-сн=сн

10 OCH2CH0HCH2NH81

Ж)и где 1 . — алкин ипи оксиапкип содержатцие

1 э

15 до 6 атомов угперода, — эпектроотрицатепь1еый радикап, О- — цепое число 1 ипи 2, К вЂ” одинаковые ипи разпичные нри 3

2Q Ет =2 и означают водород, гапоид, нитро-, окси-, цианогруппу, алкин, апкенип, ацип ипи апкоксикарбонип, цикпоапкип, содержащие до 6 атомов угперода, апкиптио-, апкокси- ипи а1екене1покси 1 руины содержаин1»

25 до 5 атол1ов углерода, арип, аринокснп, 452О91

25

К снg,ВО(()8g)g

55 арапкип ипи арапкоксил, содержащие до 20 атомов углерода, апкип, содержащий до 5 атомов угперода, которые могут быть замешены окси- ипи апкоксигруппами ипи галондами, ипи их соли, взаимодействием со- 5 единений формулы

НСО

0СНЯСНОНС I2hlfl83

Мп где К, К, и П, имеют указанные значения, 1 3 с соединением формулы й2СН28 g ипи 52CH@FLO(ORg)g 1 где К имеет указанное значение

R — водород или карбоксигруппа, 4

К, — апкип, содержащий до 6 атомов углерода, в присутствии основания, 20

Е елевые продукты выделяют известным способом в виде основания или соли.

Пригодными солями различных кислот производных апканоламина явпяются, например соли, полученные с неорганическими кислотами, например хпориды, бромиды,фосфаты ипи сульфаты, ипн соли, попученные U органическими кислотал<и, например оксапаты, пактаты, тартраты, ацетаты, сапиципаты и

30 др.

Процесс проводят в присутствии основания, например пиперидина, как правппо в разбив«теле ипи растворителе, например пир«дине, при повышенной температуре в случае, когда в качестве исходногопродук35 та используют соединение формулы

BgCHgBg, Реакция с участием соединения общей формулы может быть проведена, например, в присутствии гидрида металла, например гидрида натрия, в качестве основания в разбавитепе нпи растворителе, например в 1,2диметоксизтане, при колонат«ой температуре, Пример 1. Смесь 1,18 r 1-и-форлогпфе«окси-З-изопропипамино-2-«ропанопа, 0,5 i монометипового эфира мапоновой кнс оть 15 мп пиридина и 5 капель пипе< - -о. ридин«нагревают 16 час при 15-100 С, охпаждают и выпаривают досуха при пониже«ном давлении. Твердый остаток перекристап шзовывают из смеси этипацетата и о

«етро«ейного эфира (т. кин. 60-80 С). !!онуче«ный таким способом 3-изонронипамино-1-и-(P-метоксикарбонипвинип) -фе-, нокси-2-пропаноп имеет т. пл. 90-92 С. о

Применяемый в качестве исходного вещества 1-и-формипфенокси-3-изопропипамино-2-пропанол может быть синтезированпо спедуюшей методике.

Смесь 5 г 3-хлор-1-п-формипфенокси-2-пропанопа и 50 мп водного 2 н. раствора гидроокиси натрия встряхиваетсяв течение 4 час и затем экстрагируется два раза хлороформом по 100 мл, Объединенные хпороформные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Полученное масло, которое состоит в основном из 2,3-эпокси-1-(п-формипфенокси)—

-пропана немедленно растворяют в 50 мп изопропипамина. Раствор нагревают с обратным хоподипьником 16 час, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток медпеннозатвердавает и перекристаппизовывается из смеси бензопа и петропейного эфира (т.кин.

60-80 С). Полученный таким способом 3-изопропипамино-1-п-(,й-изопронип«л3«пометил)-фенокси-2-пропаноп имеет т. пл. 818 3о(Смесь указанного пропанопа и 150 iin водного 6 и. раствора соляной киспоты н«- . гревают 4 нас с обратным хоподипьником и выпаривают досуха при пониженном давп нии. Твердый остаток растворяют в воде, раствор нодщепачнвают твердым карбонатом натрия и смесь экстрагируют зтипацетатом.

Экстракт сушат, вьшаривают досуха и твердый остаток перекристаппизовываютиз сме, си бензопа и петропейного эфира (т. кин. 60-80 С). Полученный таким способом 1-п-корми пфенокси-3-и зопропи па ми «о-2-и роо па«оп имеет т, пп. 86-88 С.

II р и м е р 2. Смесь 1,18 г 1-и-формилфенокси-3-«зопронипамино-2-«роп«ноп«, 1 03 г моноамида мапононой Kwc«0òû, 1,5 мп ниридина и 5 капель пипер«дина нагр»вают в течение 18 час при 95-100"С.

Пиридин удапяют вынарива«ием, а твердый остаток распределяют между 30 мп хпороформа и 30 мп водного 2 н. раствора сопяной киспоты. 1(испый водный спой отделяют, подше«ачивают к«рбо«атом напр«я и

1 зкстрагируют хпороформом два раз 1 по

30 мп. Обьеди«енные экстракты с:ушат, выпарив«ют досуха и твердый остаток «е1нзкристаппизовывают из этип«цетача, Г!опученный таким способом 1-п-(к нрбами«ви«ип)-фенокси-3-изонронипамино--2-нро« ноп имеет т. an. 1.35-137оС.

II р и м е р 3, Смесь 1.,33 i, 3.-«знроиипамино-1-(4--форм««-2-меток< ифе«ок45209 1 си)-2-пропанола, 1,18 r монометилового эфира малоновой кислоты, 15 мл пиридина и 5 капель пиперидина нагревают при 95-, 100оС в течение 72 час. Пиридин удаляют выпариванием, а твердый остаток распре- 5 деляют между 30 мл хлороформа . и ЗО мл разбавленного водного раствора карбоната калия. Хлороформный слой отделяют, сушат,,", выпаривают досуха и твердый остаток перекристаллизовывают ц) о из петролейного эфира (т. кип. 60-80 C), Полученный таким способом 3-изопропиламино-1-{ 2-метокси-4 Р-метоксикарбонилвинилфенокси)-2-пропанол им сТ т, пл.

79 80оС 15

Применяемый в качестве исходного соединения 3-изопропиламино-1- -(4-формил2-метоксифенокси)-2-пропанол может быть синтезирован по следующей методике.

Смесь 50 r ванилина, 77 мл эпихлор- 20 гидрина и 0 33 г солянокислого пиперидио на нагревают при 95-100 С 4 час. Избыток эпихлоргидрина удаляют выпариванием при пониженном давлении и остатокперегоняют при 178-183 С (0,6-0,7 мм рт.ст.). >

Перегнанный продукт энергично перемешивают с 400 мл водного 1 н. раствора гидро .окиси натрия 4 час и полученное твердое вещество экстрагируют из смеси 400 мл хлороформа. Хлороформный раствор сушати ЗО выпаривают досуха. Полученное таким способом твердое вещество бледно-желто о цвета представляет собой 1-(4-формил-2метоксифенокси)-2,3-эпоксипропан,который: используют без дальнейшей очистки. Раствор 5 г 1-(4-формил-2-метоксифенокси)-2,3-эпоксипропана и 50 мл изопропиламина в 50 мл хлороформа нагревают с оСрат ным холодильником 18 час. Смесь выпари- вают досуха и твердый остаток перекрис- 4О таллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80 С) и получают 1- 2-метокси-4-(И-изопропилиминометил )-фенокси -3-изопропи лами но-2пропанол. Смесь этого соединения, 75 мл вод- 45 ного концентрированного раствора соляной кислоты и 75 мл воды нагревается с обратным холодильником 4 час. Соляную кислоту удаляют выпариванием и твердый остаток распределяют между 100 мл хлороформа и 100 мл водного 2 и. раствора

xJIopHcòîão водорода. Кислый водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом натрия и дважды по 100 мл экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты су55 шат и выпаривают досуха. Оставшееся Mac-<, лянистое основание обычным способом нревращают в оксалат, который перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. Оксалат обычным способом вновь превращают в свободное основание, которое перекристал- лизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира (т. кип. 60-80 С). Полученный таким способом 3-изопропиламиио1-(4-формил-2-метоксифенокси )-2-пропанол имеет т. пл. 56-58 С.

Пример 4. Раствор 4,2 г тризтилфосфонацетата в 10 мл 1,2-диметоксизтана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 1 г гидрида натрия в 5 мл 1.;2-диметоксизтана и смесь перемешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным. К полученному перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор 1,4 г

1 -(4-кормил-2-метоксифенокси ) -3-изопро.. поламинопропан-2-ола в 15 мл диметоксизтана и смесь продолжают перемешивать

17 час. Получающийся раствор выливают на 50 г льда, смесь подкисляют водным 6 н. раствором соляной кислоты и дважды промывают этилацетатом (по 100 мл каждый раз). Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом натрия и триждыэкстрагпруют хлороформом (по 50 мл каждый раз). Объединенные хлороформные экстракты сушат и вьшаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном объеме этилацетата и к раствору добавляют 100 мл петролейного эфира (т. кип. 60-80 С). Смесь отстаивают до отделения прозрачного раствора от маслянис..того осадка. Прозрачный раствор декантируют и выпаривают досуха, Полученный таким способом остаток ввиде бесцветного масла представляет собой 1-(4-ф — зтоксикарбонилвииил-2-метоксифенокси)-2-изопропиламинопроиан-2-ол.

Пример 5. Процесс проводят по примеру 2, но используют. 1-(4-формил-2метоксифенокси)-3-изопропиламинопроиаиол-2 вместо 1-и-формилфенокси-3-изопрошшаминопропанола-2 и иолу ыют 1-(4-®x«рбонилвинил-2-метоксифеиокси)-3-изопропиламинопропанол-2 (т. пл, 138-140"С) и 1-(4-р-ll30IlpOIIllllKdp60llll lllblltlнп — 2-мет к:и— фенокси ) -3-изопропи лами иопропа ион-2 (т. пл. 123-125оС); в последнем случа» нмс сто моноамида малоиовой кислоты Й-:рут моноизопропилами д м«лоновой кис..ло 1 Lil, Пример 6. Процесс проводят ио примеру 2, но используют 1-(4-формил-2-метоксифенокси )-3-изоиропиламииоироианол-2 вместо 1-и-формилфоиокси-3-изоироииламинопропанола-2 и циапоуксусную ки<:лоту вместо моноамида малоновой кислоты. Ilo (я, соли.

Сосгавиiсль Jj,руоффе

Р И.1 аранда иова 1 ррек1ор: А.Степанова

j L l6K ори Бейс.бейн

В.г. g /Д

Изд. Ph гОО

1 ираж506

11одиисное

j.ljjjjjji jjj j UñóäàðñTâåííîãî комитета Совета Министров СССР

«о делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раугиская наб., 4

Предириятие «1 lатент», Москва, Г-59, Ьережковская иаб., 24 пучают 1-(4-Д-циановинип-2-метоксифено кси.)-3-изопропипаминопропаноп-2, т. пп.

102-1 04ОС.

Предмет изобретения

Способ попу чения производных апканопамина общей формулы

В -Сн=ен

ocnzcj-joj-jcj-j>sj-ja Ä где g — апкип ипи оксиапкип, содержа1 щий до 6 атомов углерода;

К, — эпектроотрицатепьный радикап, 2

=-1 ипи 2;

R, — одинаковые или разпичные при

Д вЂ” 2 и означают водород, гапоид, нитро-, окси-, цианогругпгу, апкип, апкенип, аннп. ипи апкоксикарбонип, цикпоапкип, содержащие до 6 атомов угперода, апкиптио-, апкокси-, ипи апксннлокси группы, содержащие до 5 атомов углерода, арип, арипоксип, арапкип ипи арапкоксип, содержащие до 20 атомов углерода, апкип, содержащий до 5 атомов угперода, которые могут быть замешены окси- ипи апкоксигрупнами ипи rag поидами,ипиихсопей, от пи чающийс я тем, что соединение формулы нСО осн снонснрнв, 1О. Р И где К, g и .й имеют указанные значения, 1 3 подвергают взаимодействию с соединением формулы

15 B >CH qB g И1 " B >Co>8Q(QP, где g имеет указанное значение, 2

К вЂ” водород ипи карбоксигруппа, 4

R — апкип, содержащий до 6 атомов

2О углерода, в присутствии основания с по сппдующим выдепением целевого продукта известным способом в виде основания ипи