Способ получения изоиндолиновых производных

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ!!1) 448644

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 04.11.71 (21) 1711761/23-4 (32) Приоритет 10.11.70 (31) 31514А/70 (33) Италия

Опубликовано 30.10.74. Бюллетень № 40 (51) М. Кл. С 076 27/50

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.759.4.07 (088.8) но делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 02.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пьер Никола Джиральди, Джиулиано Наннини, Раффаэле Томмасини, Ада Ваттинони, Джиованни Виасоли (Италия) и Вилли Лоджеманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Карло Эрба С.п.А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

-(СН )!1-Х.

К5 — ; — СÍ-FLOOR, СН,Вг

СХ

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинового ряда, которые могут найти применение в медицине.

В литературе известен способ получения соединений изоиндолиновой структуры на основе некоторых замещенных бензонитрилов.

По предлагаемому способу на основе известных реакций получен ряд новых соединений, обладающих ценной биологической активностью.

Предлагается способ получения изоиндолиновых производных общей формулы где R — водород или низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода, R! — водород, низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода, или группа общей формулы

5 где n — 1 или 2;

Rz u Rz — независимо друг от друга водород или низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода, или их основных солей, если R1 — водород, или их кислых солей, если

R1 — группа отличающийся тем, что о-цианобензилбромид формулы подвергают взаимодействию с соединением об25 щей формулы

448644

65 где Х вЂ” карбоксильная, карбалкоксильная или циангруппа.

К имеет указанное значение, полученное при этом соединение общей формулы где R и Х имеют указанные значения, подвергают омылению соответствующим основанием, например поташом, едким кали, или соответствующеи кислотой, например серной кислотой, обычно при 75 †1"С. Целевой продукт выделяют известным способом. Если в целевом продукте R — водород, то это соединение подвергают этерификации известными методами.

Так, например, сложные эфиры целевого продукта могут быть получены путем обработки указанных соединений, где RI — водород, 8ОС1 при температуре 60 — 90"С в присутствии или отсутствии растворителей, и последующей реакции получаемого указанным способом хлорангидрида с 2-(диметиламино)этанолом при комнатной температуре в неполярных растворителях, например диоксане, бензоле и т. д.

Целевые продукты, где Rr — водород, можно также в случае необходимости превращать в их соли взаимодействием с воспринимаемыми физиологически неорганическими основаниями, например iVaOH, Са(ОН) и т. д., или органическими основаниями, например 2-(диметиламино) -этанол и т. д.

Пример 1. Смесь 24,15 r (0,125 моль) этил-и-амико-(а-метил)-фенилацетата и 24,5 r (0,125 моль) о-цианобензилбромида в 400 мл

99,9%-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, добавляют к ней уголь и фильтруют при одновременном нагревании. Фильтрат выпаривают до тех пор, пока не останется 1/3 объема, а затем вводят его в 1500 мл этилового эфира.

Осадок фильтруют и промывают снова 100 мл этилового эфира.

Получают 44,82 (92%) гидробромида 1-имино-2 - {и- ((а-метил) - кар б оэтокси метил) - ф енил}-изоиндолина с т. пл. 203 — 204 С.

Таким же образом в результате взаимодействия о-цианобензилбромида с соответствующими аминовыми эфирами получают следующие соединения:

Гидробромид 1-имино-2- (n- (карбэтоксиметил)-фенил)-изоиндолина; т. пл. 204 †2 С.

Гидробромид 1-имино-2-{n-((а-этил) - карбэтоксиметил)-фенил)-изоиндола; т. пл. 157—

159 С.

ЗО

4

Гидробромид 1-имино - 2-{n-((а-пропил)карбэтоксиметил) -фенил)-изоиндолина; т. пл.

158 †1 С.

Гидробромид 1 - имино - 2-{n - ((а-бутил)карбэтоксиметил) -фенил) -изоиндолина; т. пл.

140 — 142 С.

Пример 2. 9,73 r (0,025 моль) гидробромида 1-имино - 2-{и- ((а-метил) -карбэтоксиметил) - фенил) - изоиндолина, растворенного в

75 мл 95%-ного этилового спирта, добавляют к 13,82 r (0,1 моль) карбоната калия, растворенного в 100 мл воде. Смесь реагентов нагревают при перемешивании в течение 18 час до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисляют 8 -ной соляной кислотой (- 60 мл).

Получаемый таким образом осадок фильтруют, промывают 100 мл воды, 30 мл 8%-ной соляной кислоты и снова 50 мл воды. После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 6 г (85% ) 1-оксо-2- {n- ((я-метил)карбоксиметил) - фенил) — изоиндолина т. пл.

213 †2 С.

Таким же образом, используя соединения, получаемые по примеру 1, получают следующие соединения:

1-Оксо-2 - (п- (-карбоксиметил) -фенил) -изоиндолин; т. пл. 208 — 209 С.

1 - Оксо-2- {и- ((я-этил) - кар боксиметил) -фенил}-изоиндолин; т. пл. 180 — 182 С.

1-Оксо — 2-{п-((а-пропил) - карбоксиметил)фенил}-изоиндолина; т. пл. 160 †1 С.

1-Оксо-2-{n - ((а-бутил)-карбоксиметил)-фенил)-изоиндол; т. пл. 145 †1 С.

Пример 3. Смесь 3,92 г (0,02 моль) о-цианобензилбромида и 3,3 г (0,02 моль) иамино-(а-метил)-фенилуксуснои кислоты в

80 мл 99,9 -ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение

6 час, выпаривают до 30 мл под вакуумом, а затем добавляют к этиловому эфиру 400 мл.

Отделенный твердый продукт кристаллизуют из этилового эфира. Получают 5,77 г (80%) гидробромида 1-имино-2-{n-((а-метил) -карбоксиметил) -фенил) -изоиндолина; т. пл. 264—

266"С (с разл.) ..

Полученный продукт растворяют в 60 мл

95%-ного этилового спирта и добавляют к

6,91 г (0,05 моль) карбоната натрия, растворенного в 50 мл воды. Смесь реагентов нагревают с обратным холодильником,в течение

12 час до полного растворения. Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисляют 30 мл 8%-ной соляной кислоты. Полученный таким образом осадок фильтруют, промывают 80 мл воды 15 мл 8%-ной соляной кислоты и снова 40 мл воды.

После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 4,7 r (84%) 1-оксо-2-{n((а-метил) - карбоксиметил) -фенил) — изоиндолина т. пл. 213 — 214 С.

448644

Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминокислотами получают следующие соединения:

1-Оксо - 2-(n-(карбоксиметил) — фенил)-иноиндолин; т. пл. 208 — 209 С.

1-Оксо-2-(n - ((а-этил) -карбоксиметил) - фенил)-изоиндолин; т. пл. 180 — 182 С.

1 — Оксо-2-(n-((а - пропил)-карбоксиметил)фенил}-изоиндолин т. пл. 160 †1 С.

1-Оксо - 2-(n- ((я-бутил) -карбоксиметил) -фенил)-изоиндолин; т. пл. 145 †1 С.

Пример 4. Смесь 3,92 r (0,02 моль) о-цианобензилбромида и 2,92 г (0,02 моль) иамино- (а-метил) -фенилацетонитрила в 80 мл

99,9О/о-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час и выпаривают под вакуумом — 15 мл. Полученный таким образом осадок фильтруют.

Получают 5,47 r (80 ) гидробромида

1-имино-2-(n- ((а-метил) - карбонитрил-метил)фенил)-изоиндолина; т. пл, 253 — 255 С.

Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминонитрилами получают следующие соединения:

Гидробромид 1-имино-2- (и- (карбонитрилметил)-фенил)-изоиндолина.

Гидробромид 1-имино-2-(n - ((а-этил)-карбонитрил-метил)-фенил)-изоиндолина.

Гидробромид 1-имино-2-(n — ((а-пропил)карбонитрил-метил)-фенил}-изоиндолина.

Гидробромид 1-имино-2-(n-((n-бутил)-карбонитрилметил)-фенил-}изоиндолина.

Пример 5. К 3,42 г (0,01 моль) гидробромида 1-имино — 2-(и- ((а-метил) — карбонитрилметил)-фенил)-изоиндолина, растворенного в 80 мл 99,9 /о-ного этилового спирта, добавляют 5,52 r карбоната калия, растворенного в 20 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час и фильтруют.

Осадок промывают 50 мл воды, После кристаллизации из 99,9О/,-ного этилового спирта получают 2,22 r (85О/о) 1-оксо-2(и — ((а - метил) - карбонитрилметил) - фенил}изоиндолина т. пл. 192 — 194 С.

Таким же образом, используя в качестве исходных продуктов производные, полученные по примеру 4, получают следующие соединения:

1 - Оксо - 2 - (п- (карбонитрилметил) -фенил)изоиндолин.

1-Оксо — 2-(n- ((а-этил) -карбонитрилметил)фенил) -изоиндолин.

1-Оксо-2-(и- ((а — пропил) - карбонитрилметил) -фенил)-изоиндолин, 1 - Оксо-2-(n- ((а-бутил-карбонитрилметил)фенил) -изоиндолин.

Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 моль)

1-оксо-2-(n-((а - метил) - карбонитрилметил)фенил) -изоиндолина в 2,42 мл концентрированной серной кислоте и 7,4 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение

16 час, а затем добавляют в 100 мл холодной воды. Отделенный твердый продукт фильтруют и обрабатывают 30 мл 8 /о-ного NaOH.

Нерастворимый осадок фильтруют, фильтрат

55 б0 б5 подкисляют 30 мл 8 /о-ной соляной кислоты.

Твердый продукт фильтруют и кристаллизуют из 95 /о-ного этилового спирта.

Получают 2,39 г (85 /о) 1-оксо-2-(n-((а-метил) - карбоксиметил) - фенил) - изоиндолина, т. пл. 213 †2 С.

Таким же образом получают следующие соединения:

1-Оксо - 2- (n - (карбоксиметил) -фенил) -изоиндолин; т. пл. 208 — 209 С.

1-Оксо-2 - (n- ((а-этил) -кар бокси метил) -фенил)-изоиндолин; т. пл. 180 — 182 С.

1-Оксо-2-(n-((а - пропил) - карбоксиметил)фенил)-изоиндолин; т. пл. 160 †1 С.

1 — Оксо-2-(n-((а-бутил) — карбоксиметил)фенил)-изоиндолин; т. пл. 145 †1 С.

Пример 7. Раствор 15,4 г (0,055 моль)

1-оксо-2- (n — ((и-метил) — карбоксиметил) -фенил)-изоиндолина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, охлаждают и фильтруют. Осадок промывают 100 мл 2 /о -ного

КаНСОЗ и кристаллизуют из метилового спирта.

Получают 15,5 г (96 О/о ) 1-оксо-2-(n- ((а-метил)-карбометоксиметил) - фенил)-изоиндолина; т. пл. 124 — 126 С.

Таким же образом взаимодействием спирта с соответствующими изоиндолинами получают следующие соединения:

1 - Оксо-2-(и-(карбометоксиметил) - фенил)изоиндолин.

1-Оксо-2 - (n — ((а-этил) - карбометоксиметил) -фенил) -изоиндолин.

1-Оксо-2 - {n-((а-пропил) - карбометоксиметил)-фенил)-изоиндолин.

1-Оксо-2 - (n- ((а-бутил) - карбометоксиметил) -фенил} -изоиндолин.

Пример 8. Раствор 20 r (0,0714 моль)

1 — оксо-2-(n — ((а-метил) -карбоксиметил) - фенил)-изоиндолина и 120 мл SOC1 нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, а затем отгоняют избыток SOC1>. К раствору добавляют 150 мл безводного бензола и после выпаривания досуха и обработки петролейным эфиром отфильтровывают твердый продукт.

После кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 8,15 r (85О/о) хлоргидрата 1-оксо-2-(и- ((а-метил) -карбоксиметил)-фенил1-изоиндолина; т. пл. 132 — 134 С.

12 r полученного хлоргидрата растворяют в

200 мл безводного диоксана. В этот раствор добавляют по каплям при одновременном эффективном перемешивании к раствору 12 мл

N,N-диметиламиноэтанола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходит слабая экзотермическая реакция. Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и оставляют на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Получают маслянистый осадок, который растворяют в

150 мл СНС1З, раствор хлороформа промывают 100 мл 2 /о-ного МаНСОз, высушивают над

448644 т12 — (,H ) — М

2п

10 где и — 1 или 2;

R> и R3 — независимо друг от друга водород или низший алкил, включающий от 1 до

4 атомов углерода, или их основных солей, ес15 ли Ri — водород, или их кислых солей, если

R — группа — (CH,)„— N ,К, ал

20 отличающийся тем, что. о-цианобензилбромид формулы

СН28Г

CN

30 подвергают взаимодесйтвию с соединением общей формулы

144 СН вЂ” Х вЂ” !

35 где Х вЂ” карбоксильная, 40 или цианогруппа;

R имеет указанное значение, полученное при этом соединение общей формулы карбалкоксильная

Ю / (Н ХНВг

i, Предмет изобретения

Способ получения изоиндолиновых производных общей формулы 50 — 1, 1

C H (,О О В, С где R и Х имеют указанные значения, подвергают омылению соответствующим основанием или соответствующей кислотой и це55 левой продукт выделяют или подвергают этерификации, если К1 — водород, или выделяют в виде основной или кислой соли известным способом.

Составитель Г. Мосина

Техрсд T. Курилко

Корректор А. Дзесова

Редактор К. Вейсбейн

Изд. № )220

Подписное

Заказ 1872/8

Тираж 505

Типографии, пр. Сапунова, 2 безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха под вакуумом. Осадок экстрагируют горячим гексаном, и охлаждают.

Получают 11,32 (80%) К,N-(диметиламино) -этилового эфира 1-оксо-2-(n-((а-метил)карбоксиметил) -фенил) - изоиндолина; т. пл.

61 — 63 С.

Таким же образом,в результате реакции

N,N-диметиламино-этанола с хлоргидратами соответствующих изоиндолинов получают следующие соединения:

N,N- (Диметиламино) -этиловый эфир 1-оксо2- (и- (карбоксиметил) -фенил) -изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этиловый эфир 1-оксо2-(n-(а-этил)-карбоксиметил) - фенил)-изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этиловый эфир 1-оксо2- {n - ((а-пропил) — карбоксиметил) - фенил)изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этиловый эфир 1-оксо2-(n - ((cz-бутил)-карбоксиметил)-фенил)-изоиндолина.

Пример 9. 1 мл N,N- (диметиламино)этанола добавляют к 2,8 г (0,01 моль) 1-оксо2-(n- ((а-метил) -карбоксиметил) - фенил1-изоиндолина, суспендированного в 100 мл воды.

Затем раствор лиофилизуют и получают 3,7 г (100%) N,N-(диметиламино)-этиловой соли 1оксо-2-(n- ((а-метил) - карбоксиметил) -фенил}изоиндолина.

Таким же образом в результате химической реакции N,N-(диметиламино)-этанола с соответствующими изоиндолинами получают следующие соединения:

N,N- (Диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо-2-(n - (карбоксиметил)-фенил) - изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо-2-(и-((а-этил) - карбоксиметил) - фенил)изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо-2- (n- ((n-пропил) - карбоксиметил) -фенил)изоиндолина.

N,N- (Диметиламино) -этаноловая соль 1-оксо-2-{n-((а-бутил) - карбоксиметил) - фенил)изоиндолина. где R — водород или низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода;

R> — водород, низший алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода, или группа общей формулы