Способ получения -арил-2-аминоалкоксистиролов

(II) 439966

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советским

Социалистическим

Реслублин (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07с 93/06 (22) Заявлено 28.07.70 (21) 1466963/1701186/

23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) P 1939809.5 (33) ФРГ

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30

Государственный комите

Совета Министров СССР

Ilo делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дага опубликования описания 03.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Мюллер, Роланд Майер и Вилли Дидире (ФРГ) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмсХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) спосов получения 6-АРил-2-лминоллкоксистиРОЛОВ где Ar — фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, которьш может быть замещен низшей алкильной группой, 2-хинолиловый, 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещеH низшей алкильной группой, пиримидило- 30

Изобретение относится к способу получения новых Р-арил-2-аминоалкоксистиролов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Получение этих соединений основано на реакции Виттига, по которой при взаимодействии алкилиденфосфоранов с карбонильными соединениями получаются различные этиленовые производные.

Однако при использовании этой реакции по предлагаемому способу получены новые, не описанные в литературе соединения, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

По предлагаемому способу можно получать

Р-арил-2-аминоалкоксистиролы общей формулы 1

В1

C=C

ЫГ 1 бв6 р- СН-СН- (СН,) — Х, еп Ф 5

2 вый радикал, который может быть замещен низшей алкильнои группой, 2-бензимидазолиловьш радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкильным радика5 лом или трифторметильной группой, 2-фурилили 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен алкильной группой или фениловым радикалом.

5- (1,2,4-) -оксазолиловый радикал, замещен10 ный в случае необходимости низшей алкильной группой; RI, Rz, R< и Ra — одинаковые или различные — водород или низший алкил, R3— или низшая алкоксигруппа, RI; и R7 могут быть одинаковыми или различными, означать водо15 род или низший алкил, алкенил, оксиалкил, алкоксиалкиловые радикалы или аралкиловые радикалы, причем радикалы R6 и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовать насыщенное, моногетероцикли20 ческое пяти-, семичленное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота и n=0 — 1.

Новые соединения формулы 1 получают путем реакции обменного разложения фосфори25 лидов общей формулы

439966 в которой Ar и R; имеют указанные значения с основными кетонами или ал :дегида.ли общей формулы III

О=С

В

<Н CH (СН ) — М

Г11в гп г

В4 Н

10 в которой радикалы R9 — R7 имеют указанные значения. Фосфорилиды общей формулы I I непосредственно перед их получением из со- 15 ответствующих галогенидов фосфония выделяют действием оснований, например алкоголятсв щелочных металлов. Реакцию обменного разложения проводят в растворителе, например в спирте (этаноле) . Реакция протекает 20 при повышенных температурах между 40 С и температурой кипения применяемого растворителя.

Соединения формулы 1 образуются в виде смеси их цис- и трансизомеров. Если радикалы 25

RI и R2 являются атомами водорода, то образуются преимущественно транссоединения.

Цис- и транссоединения можно разделять фракционной кристаллизацией.

Соединения формулы 1 обычным образом 30 можно переводить в кислотноаддитивные соли с помощью неорганических или органических кислот. Если Аг означает азотсодержащий гетероцикл, то ступенчатой нейтрализацией протон можно присоединять только к атому азо- 35 та основной боковой цепи. Особенно пригодными кислотами являются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная и и-толуолсульфокислота.

Пример 1. 24,5 г 3,5-диметилизоксазолил4-метилтрифенилфосфонийхлорида в 150 мл абсолютного этанола добавляют к 1,4 г натрия в 50 мл абсолютного этанола. При размешивании в нагретую до 40 С реакционную смесь 45 добавляют 7,8 г 2-(2 - диметиламино)этоксибензальдегида и затем в течение 15 мин нагревают до кипения. После упаривания растворителя для удаления образовавшегося трифенилфосфиноксида смесь экстрагируют бензолом. 50

Водную фазу подщелачивают 2 н. раствором едкого натра и несколько раз экстрагируют простым эфиром. Полученный после сушки над сульфатом натрия и упаривания простого эфира маслянистый остаток растворяют в аце- 55 тоне и эфирной соляной кислотой осаждают хлоргидрат. После двухкратной перекристаллизации из ацетона получают 6 г (70% теории) 4- (2- (диметиламино) этоксистирил) -3,4диметилизоксазолхлоргидрата в виде бесцвет- 60 ных кристаллов с т. пл. 180 — !81 С.

Аналогично описанному в примере 1 способу получают и другие вещества.

Пример 2. Из бензилхлорида и трифенилфосфина приготовляют бензилтрифенилфосфо- 65 нийхлорид и его с 2-диметиламиноэтоксиоензальдегидом (т. кпп. при 0,05 мм рт. ст.

110" С) обменно разлагают в 2-диметиламиноэтоксистильбен. Вещество выделяют в виде хлоргидрата; т. пл. 199 С, выход 73% от теории.

Пример 3. Из 2-хлорметилпиридина с т. кип. при 1 мм рт. ст. 42 — 45 С и трифенилфосфина получают пиколил-2-трифенилфосфопийхлорид и его с 2- (диметиламиноэтокси)бензальдегидом (т. кип. при 0,5 мм рт. ст. !

10 С) обменно разлагают в 2-(2-(2-диметиламиноэтокси)стирил)циридин и его выделяют в виде хлоргидрата; т. пл. !8б — 187 С, выход б6% от теории.

Предмет и зоб р етения

1. Способ получения Р-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы I где:

Ar — фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой, 2-хинолиловый, 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой, 2-бензимидазолиловый радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкильным радикалом, или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой или фениловым радикалом, 5- (1,2,4-оксадиазолил) радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой, Ri, Кь R4 и R — одинаковые или различные — водород или низший алкил, Р> — водород, низшая алкоксигруппа, RI; и К7 — одинаковые или различные — водород, низший алкил, алкенил, оксиалкил, алкоксиалкил или аралкил, причем радикалы

RI; u Rz вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовать насыщенное ге героциклическое пяти-, семичленное моноциклическое кольцо, которое может быть прервиHo ггомом кислорода или другим агомом азот;:., и=-0 или 1, отл и ч а юшийся тем, что фосфорплид общей формулы П

439966

О=С

Составитель П. Сидякин

Техред Г. Васильева

Редактор Л. Емельянова

Корректор А. Дзесова

Заказ 32/9 Изд. ¹ 1980 Изд. № 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которой Аг и R> имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонами или алвдегидами общей формулы i 1 I и которой все обозначения соответствуют на:-::анпым. с последующим выделением целево:о продукта известным способом в свободном виде или в виде соли, в виде смеси изомеров

5 или транс-изомера.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щ и и ся тем, что цис- и транс-изомеры целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллн10 зацией.