Способ получения -арил-2-аминоалкоксистилолов

ИСАН

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП

К П4ТЕИТУ (61) Зависимый or патента— (5!) М.Кл. С 07с 93/00 (22) Заявлено 28.07.70 (21) 1466963/

/1? 00804/23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) P 1939809.5

ГосИарственныв квинтет

Совета Мнннстрав СССР

Оо делам извбретеннй н аткрытнй (33) ФРГ

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень М 30

Дата опубликования описания 10.09.75 (53) УД1(547.233.07 (088.8) Иностранцы

Эрих Мюллер, Роланд Майер и Вилли Дидереи (ФРГ) Иностранная фирма

«jl,-ð Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (72) Лвторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АРИЛ-2-АМИНОАЛКОКСИСТИРОЛОВ

R1!

Ar — С-Н! о-Р-(» ), Изобретение относится к способу получения новых р-арил-2-аминоалкоксистиролов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в фармацевтической иром ышленности.

Получение этих соединений основано на реакции Впттпга, по которой при взаимодействии алкплидепфосфоранов с карбонильнымп соединениями получают различные этиленовыс производпыс.

Использование этой реакции в данном способе позволяет получить новые, не описанные ранее соединения, обладающие фармакологической активностью, а именно р-арил-2-амипоалкокспстиролы общей формулы 1 или пх соли с псорганпческпми и органическими кпслотамн, где Лг — фенпловый ради- 25 кал, 2-, 3-, 4-ппридиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группои; 2-хпнолпл- плп 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низшим алкпльным радикалом, 2-бепзимидазолиль- 30

И Е 439 5 ный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкилом пли трифторметнльной группой, 2-фурил- или 2-тпениловый радикал, который может быть замешен низшим алкильным пли фенильным радикалом, 5- (1, 2, 4-оксадиазолил) -радикал, замещаемый при необходимости алкилом; К, Рг, К4 и Ка — одинаковые или различные— водород плп алкил; Кз — атом водорода, низшая алкоксигруппа; Ка и R7 — одинаковые пли различные, означают атомы водорода пли низшие алкпл-, алкенил-, окспалкпл-, алкоксиалкпловые илн аралкиловые радикалы, причем радикалы RI; и R7 вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклпческое или гетероциклпческое 5 — 7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота; п=0 или 1. ро Новые соединения формулы 1 получают путем реакции обменного разложения эфира фосфоновой кислоты общей формулы 11

439965

В3

1 1 !

ОСНl

В, г 1 р, 1 6 Н СН (Ws)n N (О, 55 где Rt u Ar имеют вышеуказанные значения и 14 — низший алкильный радикал, с альдегидом или кетоном общей формулы

Ю где К вЂ” К7 и п имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания при промежуточном образовании соогветствующего карбаниона соединения формулы II. В качестве основания применяют гидриды щелочного металла.

Реакцию обменного разложения проводят в растворителе, В качестве растворителя пригодны высококипящие простые эфиры, например диоксан. Эту реакцию можно проводить и в растворителе, содержащем воду, например, метанол-вода, в присутствиями неорганического основания. Целесообразно к эфиру фосфоновой кислоты общей формулы II прибавлять сначала гидрид щелочного металла, а после окончания выделения водорода, без предварительного выделения образовавшегося прп этом карбанпона, добавить альдегид или кетон формулы Ш. Реакцию проводят прп 30—

60 С.

Соединения формулы 1 образуются в виде смеси их иис- и транс-изомеров. Если раднкалы Rt u P являются атомами водорода, то преимущественно образуются транс-соединения. Цис- и транс-соединения могут быть разделены путем фракционной кристаллизации.

Соединения формулы 1 могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот. В качестве кислот используются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, паратолуолсульфоновая кислоты.

Пример 1. 12 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле посредством двойного декантирования с диоксаном освобождают от парафинового масла и суспендируют в 100 мл абсолюгного диоксана. Эту суспензию при помешивании частями добавляют к нагретому до 40 С раствору из 54 г диэтилового эфира 3-метилизоксазолил-5-метилфосфоновой кислоты в 200 мл безводного диоксана. По окончании выделения водорода смесь перемешивают еще в течение 1 час при

50 С. После охлаждения до комнатной температуры вводят по каплям 40 r 2-(2-дпметиламино)-этоксибензальдегида и затем в течение 1 час нагревают до 50 С. Реакционную смесь выливают на лед, подкисляют 2 и. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Экстракт простого эфира удаляют, водную фазу с разбавленным раствором едкого патра подщелачивают и экстрагируют простым эфиром. Маслянистый остаток, полученный после сушки над сульфатом натрия и упа5

55 ринанпя простого эфира, поглощают этанолом, обрабатывают активным углем и прибавляют эфирный раствор соляной кислоты. После двухкратной перекристаллизации из этанола — простого эфира получают 45 r (70,5 % теоретически возможного) 5- (о-(2-диметила мино) -этокси) -стпрпл-3-метплизоксазол - гидрохлорпда в виде кристаллов.

Пример 2. Из диэтилового эфира 1-метплбензимидазолпл-2-метанфосфоновой кислоты (т. пл. 75,5 — 76,5 С) и 2-(2-дпметиламиноэтоксп) -бензальдегпда (т. кпп. 110 С) получают 2- (2- (2-диметиламиноэтокси) -стирил)-1-метилбензпмпдазол-дпгпдрохлорид (т. пл, 208 С, выход 45%).

Пример 3. Из диэтилового эфира 1-фенпл-6-хлорбензпмидазолпл - 2 - метанфосфоновой кислоты (гидрохлорид с т. пл. 140 С), и

2- (2-диметпламиноэтокспбензальдегида), имеющего т. кип. 110 С, получают 2-(2-(2-диметиламиноэтокси)-стирил)-1-фенил-6 - хлорбензпмидазол-дигидрохлорид (т. пл. 256 С, выход 40% ).

П р п м е р 4. Из дпэтплового эфира 1-метил-6-хлорбензпмидазолпл-2 - метанфосфоновой кислоты и пз 2- (2-диметиламипоэтокси)ацетофенона (т. кпп. 103 — 105 С) получают

1- (1-метил-6-хлорбензиъ1идазолил) - 2- (2- (2-диметпламппоэтоксифенил) ) -пропендигидрохлорид (т. пл. 121 С, выход 55%).

П р и и е р 5. Из диэтилового эфира 1-фенпл-5-трифторметилбензпмидазолпл-2 - метанфосфоновой кислоты (т. кпп. 189 C) и 2-(2-диметплампноэтокси) -беизальдсгпда (т. кпп.

110 С) получают 2- (2- (2-дпметиламиноэтокси) -стпрпл) -1-фенпл-5 - трифторметилбензпмпдазол (т. пл. 225 С, выход 50%).

Пример 6. Из диэтилового эфира пиридил-2-метанофосфоновой кислоты (т. кип.

118 С) п 2- (2-диметилампноэтокси) -ацетофенона (т. кип. 103 — 105 С) получают 1-(2-пиридил) -2- (2-дпметпламиноэтоксифенпл) - пропан-1.

При синтезе дигидрохлорида получают из ацетона транс-изомеры в кристаллической форме (т. пл. 196 — 198 С). Полученный при производстве транс-изомеров маточный раствор упаривают, остаток растворяют в воде и к нему прибавляют раствор едкого патра и основание экстр агируют простым эфиром.

После упариванпя экстракта из простого эфира фракционной дистилляцией получают ииссоединения в виде слегка окрашенного в желтый цвет, почти бесцветного масла (т. кип.

122 — 135 С) .

Предмет изобретения

1. Способ получения Р-арпл-2-ампноалкоксистиролов общей формулы 1

439965

Составитель П, Сидякин

Техред Г. Васильева

Корректор Н. Аук

Редактор Т. Девятко

Заказ 642 Изд, М 19SI Тираж 506

ЦНИИПИ,Государственного комитета Совета Министров СССР ,по делам изобретений и открытий

Л!осква, Ж-85, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Обл. тпп. Костромского управления нздательств, полиграфии и:книжной торговли где Аг — фенил, 2-, 3-, 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен алкилом, 2-хинол иловый радикал или 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пирими диловый радикал, который,может быть замещен низш им алкилом, 2 бензимидазолильный радикал, который может .быть замещен атомом,галогена, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, фенилом, 5- (1,2,4-оксадиазолиловый) радикал, который может быть замещен низшим алкилом; RI, R, R4, Ка — одинаковые или различные — водород или алкил; R3— водород или алкосигруппа; Кв и R7 †одинаковые или различные †водор, алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикал, причем радикалы Кв и

Кт вместе с,находящимся между ними атомом азота могут образовывать 5 — 7-членное насыщенное моноц иклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще атом кислорода или атом азота; п=О или1, отличающийся тем, что эфир фосфоновой кислоты общей формулы II где RI u Ar имеют вышеуказанные значения и R8 — алкильный радикал подвергают взаимодействию с альдегидом

10 или кетоном общей формулы Ш

20 где R — Кт и и имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в свободном .вниде или в виде соли.

2, Способ,по и. 1, отличающийся тем, что

25 процесс проводят при 30 — 60 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь иис- и транс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.