Способ получения производных бензодиазепина

ОПИСАНИЕ

ИЗОБЕЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

I»I428603

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 10.02.70 (21) 1400104/1666627/23-4 (32) Приоритет 14.02,69 (31) 2255/69 (33) Швейцария

Опубликовано 15.05.74. Бюллетень № 18

Дата опубликования описания 07.05.75 (5I ) N. Кл. С 07d 53/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн — Ля Рош АГ» (Швейцария) (71) Зая витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИ НА

Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые по сравнению с известными аналоговыми соединениями подобного действия обладают лучшими свойствами.

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где К, — галоид, Ке — фепил, R3 — водород или оксиалкилрадпкал, R4 — алкокси или оксиалкоксираднкал, причем по меньшей мере один из заместителей Кз и R4 означает оксиалкил или оксиалкоксирадикал, или солей этих соединений, заключающийся в том, что в соединении оощей формулы II где К, и R» имеют указанные значения, Rs— алкокси, моиогалоидалкокси, оксиалкоксирадикал и Ко — водород, оксиалкил или моногалоидалкил радикал, причем по меньшей мере один из заместителей R: è Кв означает моноталоидалкокси или моногалоидалкилрадикал, заменяют алифатически связанные атомы галогена оксигруппами и полученное соединение переводят в случае надобности в соль. Под понятием «алкил», например в комбинации «алкокси», следует понимать прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 — 6, предпочтительно с 1 — 4 углеродным.и атома,ми.

Переведение соединения формулы II в соответствующее соединенпе, где алифатически связанные атомы галогена замещены оксигруппами осуществляют, например гпдролпзом или алкоголизом, при помощи каталитических количеств основания соответствующе428603 го ацетата. Реакцию целесоооразно п роводить:в таких органических растворителях, как спирты, кетоны, например ацетон, эфиры например диоксан, диметнлфсрмамид, диметилсульфоксид и т. п. при температуре, средней между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.

Соединения формулы II можно получить, пап ример, если соответствующее незамещенное соединение общей формулы Ill

l0 и

| o

ы — сФ сн

l5 где R„R2 имеют указанчые значения, подвергают реакции оомена с соединением общей формулы 11

R7 !

Х вЂ” СН вЂ” R;. (1 г) 25 где H7 — водород нли моногалоидалкилрадпкал; Rz — алкокси или моногалоидалкоксирадикал, Х вЂ” галоид и по меньшей мере один

О

nç замести елей R7 н Rд означает соответственно или моноалкил, или моногалоидалкокснрадикал.

Реакцию обмена соединения III с соединением IV можно провести,в инертном организ5 ческом растворителе или в смесях его с такими углеводородами, как бензол, толуол и т. п., в диметилформамиде, простых эфирах, как диоксан, тетрагидрофуране, спи ртах, как трет. бутанол и т. III.

Оптимальные температуры находятся в пределах — 50 С и 120 С. Вместо Х как галоида можно применять любую эквивалентную отщепляемую группу, таиую как мезилокси, тозилоксигруппу и т. п. Целесообразно превращать соединение III перед реакцией обмена с соединением 1Ъ в I — производное щелочного металла. Последнее можно получить, например, реакцией обмена соединения

III с низшим алкоголятом щелочного металла, таким как метилат натрия, гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, амидом щелочного металла, как амид натрия, и подобными средствами.

Реакция обмена соединения 111 с соедине. нием IV может происходить также в присутствии таких оснований, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия, или триэтиламина.

Соединения I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитпвные соли с не- бс органическими или органическими кислотами, например с хлористоводородной кислотой, фосфорной кислотой, оромистоводородной кислотой, лимонной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, муравьиной кислотой, янтарной кислотой, .м алеиновой кислотой, и-толуолсульфокислотой и т.,д.

Пример 1. К раствору 3,63 г 7-хлор-1((2 - хлорэтокси) метил)-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 30 ял диметилформамида прибавляют 1,65 г ацетата кали» и кипятят в атмосфере азота в течение 15 лин с обратным холодильником. По îiчажденн:r до комнатной температуры прибавляют пэ каплям 50 л л воды. Выделивш1уюся смолу отделяют и поглощают метиленхлоридом.

Промытый водой и высушенный над сульфатом натрия раствор .выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на 100 г силикагеля .в системе растворителей,метилеихлорид — этилацетат (4: 1). Получают 1-((2ацетоксиэтокси) метил)-7-хлор-l,3-дигндро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, плавящийся после кристаллизации из смеси эфир — гексан п.рв 92 — 94 С.

8 г 1-((2-ацетоксиэтокси) метил)-7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - она растворяют при нагревании в 100 .чл аосолютного метанола. Раствор, к которому было нрибавлено 0,2 г,метоксида натрия, оставляют стоять в течение 1 ча са. По приоавлении 0,4 мл ледяной уксусной кислоты раствор концентрируют в вакууме, остаток распределяют между метиленхлсридом и.водой, и органические фазы сушат и выпарива|от. Остаток выкристаллизовывают при растирании с эфиром. Получают 6 г 7-хлор-1,3-дип дро-l-((2оксиэтокси) метил)-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 129 — 131 .

И сход)ный продукт получают следующим образом: 27,,1 г 7-хлор-l, 3-дигидро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 3 00,пл диметнлформамида подвергают взаимодействию с 8 г метоксида натрия и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира; пол учают 15 г выкристаллизованного из метанола 7-хлор-1-((2-хлор этокси),метил)-1,3-дигидро-5-,фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т, пл. 96 — 98 .

Вторая модификация кристаллов показывает т. пл. 128 — 130 .

Пример 2. Суспензию 16 г безводного ацетата калия .в 300 ял толуола и 500 лил дпметилф рмамида нагревают при перемешивании. По дистилляции 400 лл растворителя прибавляют 36 г 7-хлор-1-((2-хлор-1-метокси) этил)-1,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Реакционную смесь нагревают в течение 5 л ин в атмосфере азота с обратным холодильником.

По охлаждении до 5 прибавляют 800 ял воды и отделяют выделившуюся смолу. Последнюю потлощают метиленхлоридом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия н вы паривают. Из раствора остатка в эфире выкристаллизс вы вают снача.ча 4 г 7хлор - 1,3-дигидро- l -((2-окси- l -метокси) этил)5-фени,ч-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Маточный раствор кипятят с небольшим коли чеством активированного угля, фильтруют, при428603

Предмет изооретения

Rg CH-В, < 0 ск/ 2

1 снг а

8, 82

Составитель Г. Коннова

Редактор Л. Емельянова Техред Л. Акимова Корректор И. Симкина

Заказ 62/319 Изд. № 1582 Тираж 508 Подии . ое

ЦВ1!ИПП Государственного комитета Совета Министров ССС1 по делам изобретений и открытий

Москва, Я(-35, 1 аушская иаб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» бавляют гексан и выкристаллизовывают после затравливания.

Затравочные кристаллы чистого 1-((2-ацетокси-1-метокси) этил)-7-хлор-1,3-дигидро - 5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с т. пл.

110 — 111 (из спирта) получают, например путем хроматографии на силикагеле при погмощи 20%-ного этилацетата в метиленхлориде. ,Выкристаллизовавшийся из зацравленного раствора продукт (14 г) плавится после перекристаллизации из спирта при 110 — 111 .

3 г 1-((2-ацетокси-1-метокси) этил)-7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она растворяют в 30 мл метанола в горячем состоянии и к нему прибавляют 0,1 г метоксида натрия. Выкристаллизовавшийся за ночь из охлажденного раствора продукт отсасывают, промывают метанолом и сушат. После перекристаллизации из спирта получают 7хлор - 1,3-дигидро-1-((2-окси-1-метокси) этил)5-фен ил-I2Í-1,4- бен з оди азе пи и-2-он а с т. пл.

157 †1 .

Исходный продукт получают следующим образом.

К охлажденному до — 20 С раствору 27,1 г

7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавляют 8 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. По охлак:дении до — 50 по каплям прибавляют 19,5 г 1,2-дихлор-1-метокси-этана. В течение 30 мин температуру повышают до — 10 . Обычным способом получают продукт — сырец путем перекристаллизации из метанола. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид —,метанол получают чистый

7-хлор-1-((2-хлор-1-метокси)этил) -1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл.

152 †1 .

1. Способ получения производных бензодназепина общей формулы 1

Ra

15 где RI,— галоид, R, — фенил Кз — водород или оксиалкилрадикал, R< — алко c:I- или оксиалкоксирадикал, причем по меньшей мере один из заместителей Кз и К, означает оксиалкил или оксиалкоксирадикал, или со20 лей этих соединений, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II где R, и К2 имеют указанные значения, R-„— алкокси, моногалоцдалкокси, оксиалкоксирадикал, и RI; — водород, оксиалкил или моногалоидалкилрадикал, причем по меньшей мере один из заместителей Кз u RI; означает моногалоидалкокси или моногалоидалкилрадикал, заменяют алифатически овязанные атомы галогена оксигруппами, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли пзвестнымн

40 прием а ми