Кристаллическая бета-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения
Владельцы патента RU 2430094:
Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (RU)
Сергеев Глеб Борисович (RU)
Описывается новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепама) и способ ее получения. Заявляемая β-модификация может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Данная новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она охарактеризована определенным набором межплоскостных расстояний (Å) и соответствующих им интенсивностей и параметрами кристаллической решетки, приведенными в формуле изобретения. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил.
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами β-модификацией, и способа ее получения. Заявояемая β-модификация может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.
Известна кристаллическая модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепам), описанная в Авторском Свидетельстве СССР №484873 (1975 г.), БИ №35 и характеризующаяся методом рентгенофазового анализа (РФА) - определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %) (табл.1); рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=10,157(9) Å, b=11,66(1) Å, с=12,01(1) Å, β=101,76(7)°, V3=1392,5(2,6)Å3 ρвыч.=1,68 г/см3, Z=4 C15H10N2OClBr, пространственная группа P21/n [Журнал «Биоорганическая химия» (1979), том 5, №11, стр.1684-1689]; ИК-спектроскопическими исследованиями в области от 4000 до 400 см-1 - определенными частотами характеристических полос поглощения (ФС 42-2411-99) (фиг.1, спектрограмма А), термоаналитическими исследованиями - определенными: значением температуры плавления (225-230°С) (ФС 42-2411-99) и видом термоаналитических кривых (фиг.2, кривая А) с двумя эндотермическими эффектами.
Известен способ получения фармакопейного феназепама, включающий конденсацию 5-бром-2'-хлор-2-аминобензофенона с хлоргидратом хлорангидрида глицина в хлороформе [Авторское Свидетельство СССР №484873 (1975 г.), БИ №35].
Известный фармакопейный 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он представляет собой порошок белого цвета, который практически нерастворим в воде и в эфире, мало растворим в этаноле (95-96%) и умеренно растворим в хлороформе.
Сходство заявляемой кристаллической (β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с приведенным фармакопейным феназепамом заключается в сходстве их химических формул.
Отличие заявляемой β-модификации от прототипа заключается в различии наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, различных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и ИК-спектрах.
Отличие способа получения заявляемой модификации от прототипа состоит в применяемых режимах получения кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Целью изобретения является получение ранее неизвестной кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, а также разработка способа ее получения.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Å) и соответствующих им интенсивностей: 14,719 - 5,6%; 8,308 - 2,8%; 7,388 - 20,9%; 6,878 - 1,3%; 6,334 - 3,5%; 5,840 - 19,1%; 5,424 - 1,4%; 5,227 - 3,3%; 4,808 - 66,3%; 4,574 - 15,9%; 4,530 - 11,8%; 4,480 - 6,8%; 4,354 - 2,8%; 4,221 - 14,3%; 4,098 - 100%; 3,994 - 15,9%; 3,900 - 18,9%; 3,772 - 39,9%; 3,570 - 6,8%; 3,502 - 49,5%; 3,417 - 14,2%; 3,317 - 15,0%; 3,257 - 1,3%; 3,172 - 10,7%; 3,109 - 2,8%; 3,052 - 1,5%; 2,875 - 14,3%; 2,789 - 4,5%; 2,739 - 3,9%; 2,662 - 3,7%; 2,622 - 5,2%; 2,523 - 9,5%; 2,477 - 4,6%; 2,428 - 4,4%; 2,355 - 3,4%; 2,306 - 2,0%; 2,290 - 1,2%; 2,158 - 3,7%; 2,110 - 2,5%; 2,075 - 2,2%; 2,037 - 1,2%; 1,951 - 1,7%; 1,936 - 1,3%; 1,898 - 2,9%; 1,715-0,5%; 1,776 - 1,4%; 1,763- 1,5%; 1,622 - 1,5%.
Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической β-модификации, в котором исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5×10-4 Тор в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +25°С…-196°С поверхности.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения.
Нами обнаружена новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %) (табл.2), определенными параметрами кристаллической решетки, ИК-спектрами в области от 4000 до 400 см-1 (фиг.1, спектрограмма Б), термоаналитическими кривыми (фиг.2, термограмма Б), и предложен способ ее получения.
Заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она может применяться в качестве транквилизатора, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.
Заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, практически нерастворимый в воде, мало растворимый в этиловом спирте (95-96%) и умеренно растворимый в хлороформе.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н), тонкослойной хроматографии и УФ-спектроскопии была установлена идентичность химических формул исходного феназепама и новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:
Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (Iотн., %) известной кристаллической фармакопейной модификации феназепама.
Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (Iотн., %) новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Фиг.1. Типичные ИК-спектры: А - исходного фармакопейного феназепама и Б - новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Фиг.2. Типичные термограммы: А - исходного фармакопейного феназепама и Б - новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Фиг.3. А - 1Н-ЯМР-спектр и Б - 13С-ЯМР-спектр исходной субстанции феназепама.
Фиг.4. А - 1Н-ЯМР-спектр и Б - 13С-ЯМР-спектр новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Фиг.5. УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама (пунктирная линия) и полученной из него кристаллической β-модификации (сплошная линия) с концентрацией 0,005 мас.% в 95% этаноле в области от 210 до 250 нм.
Фиг.6. УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама (пунктирная линия) и полученной из него кристаллической β-модификации (сплошная линия) с концентрацией 0,0005 мас.% в 95% этаноле в области от 300 до 330 нм.
Фиг.7. Кинетика растворения фармакопейного феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Определение химических сдвигов исходного и полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.3 и 4. Сравнение результатов, представленных фиг.3 (А, Б) (исходный фармакопейный феназепам), с данными, приведенными на фиг.4 (А, Б) (новая кристаллическая β-модификация феназепама) показывает, что 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Хроматографическую подвижность исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации определяли методом восходящей тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silicagel 60 F254 (Merck) толщиной 0,25 мм. Для хроматографирования образцов использовали стандартную камеру (20 см×20 см×8 см) (Desaga), насыщенную парами подвижной фазы. В качестве элюента использовали смесь растворителей этилацетат: гексан: кислота муравьиная в соотношении 15:5:2. Соединения обнаруживали по поглощению в УФ-области при λ=254 нм. Оказалось, что Rf пятен исходной субстанции и полученной из нее модификации одинаковы, других пятен, которые показывают наличие примесей, кроме основных, на хроматограммах не обнаружено.
Подлинность исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации определяли по методике, представленной в ФС 42-2411-99 спектрофотометрическим методом в УФ-области. Ультрафиолетовые спектры поглощения получали на двухлучевом спектрофотометре "Cintra"-6 (Австралия) в кварцевых кюветах и длиной оптического пути 10 мм. Скорость сканирования составляла 50 нм/мин. Погрешность установки длины волны составляла 1 нм при спектральной ширине полосы, равной 2 нм. Фотометрическая точность составляла менее 0,005 ед. абсорбции при пологости базовой линии 0,002 ед. абсорбции. Уровень шума составлял величину менее 0,001 ед. абсорбции.
УФ-спектры растворов исходного фармакопейного феназепама и полученной из него кристаллической β-модификации с концентрацией 0,005 мас.% в 95% этаноле в области от 210 до 250 нм имеют максимумы поглощения при 232±2 нм (фиг.5), а растворы с концентрацией 0,0005 мас.% в 95% этаноле в области 300-330 нм - при 319±2 нм (фиг.6). Полученные результаты находятся в полном соответствии с ФС 42-2411-99, разделом «Подлинность».
Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении кристаллической β-модификации из фармакопейного феназепама распад вещества не происходит. Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (1Н-ЯМР), тонкослойной хроматографии и УФ-спектроскопии однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного фармакопейного феназепама вещество является 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, названной нами β-модификацией, были проведены рентгенофазовый (РФА) и порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализы, ИК-спектроскопические исследования, термоаналитические исследования, определение диаметра частиц, а также определение скорости растворения в воде.
Сравнение результатов рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на СuКα излучении, исходного фармакопейного феназепама (табл.1) и полученного из него вещества (табл.2) свидетельствует о том, что оно является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Кристаллическую структуру определяли методом порошкового рентгеноструктурного анализа. Рентгенограмму получали в рентгеновской порошковой камере Гинье G370 (CuKα1-излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет [transmission mode]) в области углов 2θ 5-80° в течение 8 ч. На измеренной порошкограмме были уточнены положения первых 35 пиков, по которым проведено индицирование в моноклинной ячейке с помощью программы TREOR90. Систематические погасания, выявленные при уточнении порошкограммы методом Паули программой MRIA, позволили установить пространственную группу P21/c.
Кристаллическую структуру новой кристаллической β-модификации решали методом симулированного отжига и уточняли методом Ритвельда программой MRIA. Профили пиков описывали модифицированной функцией Войта. Эффект текстуры учитывали в рамках модели Марча-Долласа - направление преимущественной ориентации 001, уточненное значение параметра r=0.93(1). В процессе уточнения накладывались ограничения на допустимые отклонения длин связей и внутримолекулярных межатомных расстояний. Для неводородных атомов уточняли параметры изотропных тепловых колебаний, Uiso. Атомы водорода были помещены в рассчитанные положения и не уточнялись.
В результате были получены параметры кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)Å, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V3=1460,4(7)Å3 ρвыч.=1,59 г/см3, Z=4 C15H10N2OClBr, пространственная группа P21/c. Сравнение полученных результатов с известными из литературы [Журнал «Биоорганическая химия» (1979), том 5, №11, стр.1684-1689] свидетельствует о том, что полученное из фармакопейного феназепама вещество является новой кристаллической модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, названной нами β-модификацией, со своими индивидуальными параметрами кристаллической решетки.
ИК-спектры исходной субстанции феназепама и полученной из нее β-модификации получали на ИК-фурье-спектрометре Varian-2000 FT-IR (USA) с приставкой диффузного отражения фирмы "Harrick & К0”. Порошок пробы насыпали на поверхность кристалла ZnSe, прижимали уплотнительным прессом и проводили измерение. Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 300 сканированиям. Разрешение составляло 4 см-1. Полученные результаты приведены на фиг.5. Видно, что в областях 600-700 см-1; 800-900 см-1; 1350-1400 см-1 и 1600-1700 см-1 спектры различаются.
Таким образом, проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии позволяет различать исходную субстанцию и полученную из нее новую кристаллическую β-модификацию.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 4,7-7,8 мг. Полученные данные приведены на фиг.2. Видно, что кривые ДСК исходного образца феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации различаются. На кривой фармакопейного феназепама в диапазоне (207-212)°С присутствует дополнительный эндотермический пик. Полученные результаты показали, что использование термоаналитических исследований позволяет различать исходную субстанцию феназепама и полученную из нее новую кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. При этом температуры плавления изучаемых образцов, определенных из ДСК-кривых, а также установленных согласно ГФ 11 издания (метод 1А - в капилляре) оказались одинаковыми и составили (226-227)°С, что отвечает требованиям ФС 42-2411-99.
Определение диаметра частиц проводили по микрофотографиям, полученным на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях x1000-20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного фармакопейного феназепама равен 10-120 мкм, а полученной из него новой кристаллической β-модификации - 0,2-3,0 мкм в зависимости от условий получения.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа, порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Она характеризуется отличными от других: дифрактограммой, параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)Å, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V3=1460,4(7)Å3 ρвыч.=1,59 г/см3, Z=4 C16H10N2OClBr, пространственная группа P21/c, ИК-спектрами в областях 600-700 см-1; 800-900 см-1; 1350-1400 см-1; 1600-1700 см-1, отсутствием эндотермического пика на ДСК-кривой в диапазоне (207-212)°С и средним диаметром частиц 0,2-3,0 мкм.
Способ получения новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепина-2-он заключается в том, что исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5×10-4 Тор в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденную до -196°С…+25°С поверхность.
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции феназепама, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.
При уменьшении температуры испарителя ниже 80°С скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Новую кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 200°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемой β-модификации феназепама продуктами термического разложения исходной субстанции.
При увеличении остаточного давления выше 5 Тор процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Тор нецелесообразно, из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 10 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие - к образованию на конденсаторе перекристаллизованной исходной фармакопейной субстанции феназепама. Кристаллическую β-модификацию 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в чистом виде получить не удается. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция феназепама уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов фармакопейного феназепама в получаемом продукте и, как следствие, - невозможности получения кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она в чистом виде. В качестве инертного газа возможно использование любых химически неактивных в данных условиях сред таких, как азот, аргон, гелий и других.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 25°С процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки реактора и как следствие - происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта. Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. 0,5 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 80°С, остаточном давлении 4×10-2 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 30 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 87,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 2-3 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 2. 2,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 0,3 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 90 мл/мин. Пары сконденсировали на поверхности с температурой 25°С. Выход продукта составил 67,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-1,5 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 3. 1,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°С, остаточном давлении 5×10-4 Тор, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 10 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 82,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 4. 1,5 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 150°С, остаточном давлении 5 Тор, в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°С поверхности. Выход продукта составил 76,8 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 5. 2,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 180°С, остаточном давлении 2×10-3 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 92,4 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-0,8 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 6. 1,0 г феназепама по ФС 42-2411-99 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°С, остаточном давлении 7×10-4 Тор, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 74,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1,5-3,0 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Пример 7. 3,0 г с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 9×10-4 Тор, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Выход продукта составил 93,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является новой кристаллической β-модификацией феназепама. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (фиг.1, спектрограмма Б). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на фиг.2, термограмма Б, которая характеризует новую кристаллическую β-модификацию феназепама. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,2-0,4 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической β-модификацией 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.
Определение активности полученной кристаллической β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она проводили по определению кинетики растворения в воде. Эксперименты проводили в сравнении с исходной субстанцией феназепама. Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоение его в организме.
Кинетику растворения фармакопейного феназепама и полученной из него новой кристаллической β-модификации, изучали в соответствии с ГФ, вып.2, с.154. Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость для растворения наливали 500 мл дистиллированной воды, включали магнитную мешалку на 100 об/мин, помещали туда 10 мг феназепама - исходной субстанции или полученной из нее кристаллической β-модификации и через каждые 60 мин отбирали для анализа пробы в количестве 25 мл. Растворы фильтровали через «Владипор» марки МФА-А номер 2, первые порции фильтрата отбрасывали и измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре HP 8452A при длине волны 320 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 10 мм. Полученные результаты представлены на фиг.7. Видно, что новая кристаллическая β-модификация в воде растворяется быстрее в 3,9 раза по сравнению с исходной субстанцией. Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что новая кристаллическая β-модификация при растворении в воде образует пересыщенные, почти в на 30 мас.%, водные растворы.
Проведенные эксперименты по определению кинетики растворения в воде, показали, что новая кристаллическая β-модификация более активна по сравнению с исходной субстанцией, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.
Таким образом, нами обнаружена новая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, обладающая повышенной активностью к процессам растворения по сравнению с исходной субстанцией, и предложен способ ее получения. Полученная модификация характеризуется отличными от других: набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а=14,792(5)А, b=11,678(3)Å, с=8,472(2)Å, β=93,677(19)°, V3=1460,4(7)Å3 ρвыч.=1,59 г/см, Z=4 C15H10N2OClBr, пространственная группа P21/c, ИК-спектрами в областях 600-700 см-1; 800-900 см-1; 1350-1400 см-1; 1600-1700 см-1, отсутствием эндотермического пика на ДСК-кривой в диапазоне (207-212)°С и средним диаметром частиц 0,2-3,0 мкм.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и способ ее получения являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Таблица 1 | ||||||||
№ п/п | d,Å | Iотн., % | № п/п | d, Å | Iотн., % | № п/п | d, Å | Iотн., % |
1 | 8,330 | 27,4 | 25 | 3,341 | 11,2 | 49 | 2,386 | 5,9 |
2 | 7,589 | 3,8 | 26 | 3,319 | 38,2 | 50 | 2,353 | 6,5 |
3 | 6,884 | 8,1 | 27 | 3,262 | 17,5 | 51 | 2,307 | 3,7 |
4 | 5,836 | 13,1 | 28 | 3,204 | 4,0 | 52 | 2,295 | 3,2 |
5 | 5,271 | 6,2 | 29 | 3,081 | 6,8 | 53 | 2,256 | 1,8 |
6 | 5,240 | 11,0 | 30 | 3,056 | 7,1 | 54 | 2,236 | 1,9 |
7 | 5,045 | 18,2 | 31 | 2,996 | 5,5 | 55 | 2,221 | 6,1 |
8 | 5,000 | 9,7 | 32 | 2,977 | 12,2 | 56 | 2,171 | 1,5 |
9 | 4,822 | 18,9 | 33 | 2,892 | 6,2 | 57 | 2,161 | 2,1 |
10 | 4,580 | 3,9 | 34 | 2,809 | 1,0 | 58 | 2,109 | 2,5 |
11 | 4,484 | 26,2 | 35 | 2,772 | 4,7 | 59 | 2,094 | 4,3 |
12 | 4,362 | 14,9 | 36 | 2,760 | 5,1 | 60 | 2,060 | 2,0 |
13 | 4,266 | 0,5 | 37 | 2,698 | 2,2 | 61 | 2,046 | 0,7 |
14 | 4,164 | 6,4 | 38 | 2,680 | 4,4 | 62 | 2,017 | 5,3 |
15 | 4,044 | 23,2 | 39 | 2,647 | 8,2 | 63 | 2,008 | 4,2 |
16 | 3,962 | 100 | 40 | 2,629 | 4,9 | 64 | 1,991 | 5,1 |
17 | 3,801 | 23,9 | 41 | 2,603 | 5,0 | 65 | 1,986 | 4,1 |
18 | 3,745 | 19,1 | 42 | 2,589 | 5,71 | 66 | 1,945 | 3,2 |
19 | 3,702 | 2,5 | 43 | 2,562 | 9,7 | 67 | 1,940 | 2,4 |
20 | 3,663 | 5,0 | 44 | 2,523 | 9,7 | 68 | 1,926 | 4,1 |
21 | 3,633 | 8,0 | 45 | 2,495 | 11,0 | 69 | 1,895 | 2,6 |
22 | 3,545 | 2,9 | 46 | 2,485 | 9,6 | 70 | 1,854 | 3,8 |
23 | 3,451 | 17,1 | 47 | 2,452 | 1,24 | 71 | 1,846 | 5,8 |
24 | 3,404 | 1,6 | 48 | 2,414 | 1,2 | 72 | 1,819 | 2,9 |
Таблица 2 | ||||||||
№ п/п | d,Å | Iотн., % | № п/п | d, Å | Iотн., % | № п/п | d, Å | Iотн., % |
1 | 14,719 | 5,6 | 17 | 3,900 | 18,9 | 33 | 2,477 | 4,6 |
2 | 8,308 | 2,8 | 18 | 3,772 | 39,9 | 34 | 2,428 | 4,4 |
3 | 7,388 | 20,9 | 19 | 3,570 | 6,8 | 35 | 2,355 | 3,4 |
4 | 6,878 | 1,3 | 20 | 3,502 | 49,5 | 36 | 2,306 | 2,0 |
5 | 6,334 | 3,5 | 21 | 3,417 | 14,2 | 37 | 2,290 | 1,2 |
6 | 5,840 | 19,1 | 22 | 3,317 | 15,0 | 38 | 2,158 | 3.7 |
7 | 5,424 | 1,4 | 23 | 3,257 | 1,3 | 39 | 2,110 | 2,5 |
8 | 5,227 | 3,3 | 24 | 3,172 | 10,7 | 40 | 2,075 | 2,2 |
9 | 4,808 | 66,3 | 25 | 3,109 | 2,8 | 41 | 2,037 | 1,2 |
10 | 4,574 | 15,9 | 26 | 3,052 | 1,5 | 42 | 1,951 | 1,7 |
11 | 4,530 | 11,8 | 27 | 2,875 | 14,3 | 43 | 1,936 | 1.3 |
12 | 4,480 | 6,8 | 28 | 2,789 | 4,5 | 44 | 1,898 | 2,9 |
13 | 4,354 | 2,8 | 29 | 2,739 | 3,9 | 45 | 1,715 | 0,5 |
14 | 4,221 | 14,3 | 30 | 2,662 | 3,7 | 46 | 1,776 | 1,4 |
15 | 4,098 | 100 | 31 | 2,622 | 5,2 | 47 | 1,763 | 1,5 |
16 | 3,994 | 15,9 | 32 | 2,523 | 9,5 | 48 | 1,622 | 1,5 |
1. Кристаллическая β-модификация 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (А0) и соответствующих им интенсивностей: 14,719 - 5,6%; 8,308 - 2,8%; 7,388 - 20,9%; 6,878 - 1,3%; 6,334 - 3,5%; 5,840 - 19,1%; 5,424 - 1,4%; 5,227 - 3,3%; 4,808 - 66,3%; 4,574 - 15,9%; 4,530 -11,8%; 4,480 - 6,8%; 4,354 - 2,8%; 4,221 - 14,3%; 4,098 - 100%; 3,994 -15,9%; 3,900 -18,9%; 3,772 - 39,9%; 3,570 - 6,8%; 3,502 - 49,5%; 3,417 -14,2%; 3,317 - 15,0%; 3,257 - 1,3%; 3,172 - 10,7%; 3,109 - 2,8%; 3,052 - 1,5%; 2,875 - 14,3%; 2,789 - 4,5%; 2,739 - 3,9%; 2,662 - 3,7%; 2,622 - 5,2%; 2,523 -9,5%; 2,477 - 4,6%; 2,428 - 4,4%; 2,355 - 3,4%; 2,306 - 2,0%; 2,290 - 1,2%; 2,158 - 3,7%; 2,110 - 2,5%; 2,075 - 2,2%; 2,037 - 1,2%; 1,951 - 1,7%; 1,936 -1,3%; 1,898 - 2,9%; 1,715 - 0,5%; 1,776 - 1,4%; 1,763 - 1,5%; 1,622 - 1,5%.
2. Способ получения β-модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, отличающийся тем, что исходную субстанцию феназепама испаряют при температуре 80…200°С в вакууме 5…5·10-4 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +25°С…-196°С поверхности.