Патент ссср 404253

 

ОП И САН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П А ТЕ НТУ

404253

1Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07cI 53/06

Заявлено 10.1!.1970 (№ 1400104/1691943/23-4)

Приоритет 14. I I.1969, № 2255/69, Швейцария

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Гасударственный комитет

Совета !йинистрав СССР аа делам иэоаретений и открытий

УДК 547.712.22(088.8) Дата опубликования описания 14Х1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко, АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

a— - сн — н з

1,т — С о

СН-Ка, CH — N

1 !

R2 OB6

К з-CH-Rg !

N С

Сн — К

С= NÃ

Ке

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина с ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции способ позволяет получить новые соединения с большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы (I) где Ri — галоид или нитрогруппа;

Rg — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

Ra — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, карболкокси, моноалкиламиноалкил или диалкиламиноалкилрадикал;

К вЂ” алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкилокси или алкоксиалкокси;

Rq — атом водорода или карбалкоксирадикал, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы (II) где R> — R5 имеют указанные значения;

Rq — ацилрадикал, при помощи основания переводят в соответствующее 4,5-дегидросоедннение. Целевой

15 продукт выделяют известными способами в свободном состоянии или в виде соли.

Понятие «алкил» одно или в комбинации, как «алкокси» охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 — 6, 20 предпочтительно с 1 — 4, углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т. п. Понятие «ацил» охватывает ацилогруппы, как алканоилостатки, например ацетил, пропионил, трет-бутирил и т. п., циклоалканкарбо25 нилостатки, как циклопропанкарбонил и т. п., ароил или аралканоилостатки, как бензоил, фенацетил, фенилпропионил и т. п., которые в соответствующем случае могут также иметь

404253

R, 1 — Сн р метоксизаместители. Понятие «галоид» охватывает все 4 атома галогена, т. е. фтор, хлор, бром и йод.

Отщепление кислоты из соединения формулы (Il) осуществляют основанием, как гидридами щелочных металлов, например гидридом натрия, триэтиламином, амидами щелочных металлов, например амидом натрия, алкоксидами щелочных металлов, например метоксидом натрия и т. п., в безводной среде. При этом предпочтительно работать в инертном органическом растворителе, как простых эфирах, спиртах, например этаноле, диметилформамиде и т. п., и при — 40 +120 С. Лцилгруппа в значении Rq может быть низшая алканоил-, как ацетил-, ароил-, как бензоил-, тозил- или мезилгруппа.

При кислотной дегидратации соединения формулы (II) также можно получить соединение формулы (I), однако двойная связь в данном случае будет находиться в положении 3 — 4.

Изомеризацию последнего соединения можно провести обработкой основанием как алкоголятами щелочных металлов, например метоксидом натрия, гидридами щелочных металлов, как гидридом натрия, триэтиламином и т. п. Реакцию проводят преимущественно в инертном органическом растворителе, как углеводородах, простых эфирах, спиртах, и т. и. и при — 40 +120 С.

Соединение формулы (Ii) получают, например, если соединение общей формулы (111) где R, R. и R; имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы (IV) где К7 — атом водорода, алкил, галоидалкил, карбоалкокси или ацилоксиалкилрадикал;

R8 — алкокси, галоидалкокси или алкоксиалкоксирадикал;

Х вЂ” галоид, затем заменяют алифатически связанный атом галогена моноалкиламино, диалкиламино- или оксигруппой. Полученное соединение восстанавливают в присутствии окиси платины, а затем ацилируют.

Реакцию соединения формулы (111) с соединением формулы (IV) можно провести в инертном органическом растворителе или их смесях, как углеводородах, например бензоле, толуоле и т, п., диметилформамиде, простых

65 эфирах, как диоксане, тетрагидрофуране, спиртах, как трет-бутаноле и т. п.

Температура реакции — 50 +120 С. Вместо

Х, как галоида, можно применять любую эквивалентную отщепляемую группу, как мезилокси-, тозилоксигруппу и т. п. Предпочтительно соединение формулы (111) перед реакцией обмена с соединением формулы (IV) переводят в 1-производное щелочного металла. Последнее получают, например, реакцией обмена соединения формулы (111) с низшим алкоголятом щелочного металла, как метилатом натрия, гидридом щелочно-о металла, как гидридом натрия, амидом щелочного металла, как амндом натрия и т. д. Реакция обмена соединения формулы (III) с соединением формулы (») может происходить в присутствии основания, как гидроокисей щелочных металлов, например гидроокиси натрия или триэтиламина.

Обмен алифатически связанных атомов галогена в моноалкиламино- или диалкиламиногруппу осуществляют при использовании диалкиламина. Эту реакцию обмена проводят в одном или нескольких инертных органических растворителях, как простых эфирах, например диоксане, диметилформамиде, углеводородах, как бензоле, толуоле, кетонах, как ацетоне, метилэтилкетоне и т. п. Применяемые температуры и давления не являются критическими.

Переведение алифатически связанных атомов галогена в оксигруппу осуществляют, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата. Процесс предпочтительно ведут в органическом растворителе (спиртах, кетонах, например ацетоне, эфирах, например диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и т. п.) при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси.

Восстановление в присутствии окиси платины проводят преимущественно в органическом растворителе, как ледяной уксусной кислоте, спиртах, и при 0 — 50 С, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединения общей формулы (I), имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлористоводородной кислотой, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновои, п-толуолсульфоновой кислотой и т. д.

Пример 1. 2 г 4-ацетокси-7-хлор-1- (метоксимстил) -5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 21-1-1,4бензодиазепин-2-она кипятят с обратным холодильником в 30 мл спирта и 5 мл триэтиламина в течение 30 мин. Образующийся после выпаривания в вакууме остаток хроматографируют на 50 г силикагеле с 10%-ным этилацетатом в метиленхлориде. Элюируют первоначально 1,3 г 7-хлор-1,5-дигидро-1-(метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - она.

404253

10

После кристаллизации из эфира-гексана соединение имеет т. пл. 126 — 129 С. Затем элюируют еще 0,4 г изомерного 7-хлор-1,3-дигидро1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она, показывающего следующие спектроскопические данные: .масс-спектр: М+ 314m/е; главные фрагменты при тlе 286 (М+ — СО)

269 (М+ — СН ОСН );

ЯМР-спектр: 7,8 — 7,1 ррт (мультиплет), 8 ароматических протонов;

5,40 ррт (дублет) и 4,88 ррт (дублет), CDC1 АВ-система с J=10 цпс, N — СН вЂ” О;

4,84 ppm (дублет) и 3,83 ppm (дублет), АВсистема с J=10,5 цпс, С вЂ” протоны;

3,37 ppm (синглет), ОСН .

Исходный продукт получают следующим образом.

К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида в

200 мл диметилформамида прибавляют при — 20 8,1 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. При — 20 прикапывают, перемешивая, 12 мл хлордиметилэфира. Затем продолжают перемешивание еще в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в 1 л воды и обрабатывают как обычно. Путем кристаллизации продуктасырца затравлением из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он - 4-оксида, плавящегося после перекристаллизации из спирта при 164 †1 . Затравочные кристаллы получают путе:: хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлоридэтилцетат 1: 1.

3,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.

После поглощения 400 мл водорода отделяют от катализатора и выпаривают. Остаток растворяют в бензоле, и раствор экстрагируют при помощи 2 н. соляной кислоты. Промытую затем водой бензольную фазу сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,1 г 7-хлор-4-окси-1-(метоксиметил) -5-фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с т. пл. 168 — 172 С. Чистый продукт плавится после перекристаллизации из метанола при 173 †1 .

Вытяжки соляной кислоты доводят до щелочной реакции при помощи раствора соды и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты выпаривают и остаток также перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,4 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-5-фенил-1,3, 4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

К раствору 3,3 г 7-хлор-1-(метоксиметил)4-окси-5-фенил-1,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина прибавляют 10 мл ацетангидрида и оставляют стоять в течение 48 час при комнатной температуре.

После выпаривания в вакууме диспергируют

65 остаток в простом эфире и в 2 н. соляной кислоте. Эфирную фазу моют раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают.

Кристаллизация остатка из эфира-гексана дает 3,1 г 4-ацетокси-7-хлор-1- (метоксиметил) -5фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4 - бензодиазе. пин-2-она с т. пл. 95 — 103 С. Перекристаллизацией из метанола т. пл. повышают до 103—

106"C.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазенин-2-он с т. пл. 139—

141 (из бензола/спирта);

7-хлор-5- (о-хлор фенил) -1,3-дигидро-1- (метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл.

139 — 140 (из метанола);

5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл.

136 — 137 (из метанола);

7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) -1- (метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, с т. пл.

113 †1 (из метанола);

1-(этоксиметил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 105—

107 (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(1-метоксиэтил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 131—

132 (из хлористого метилена/гексана);

1,3-дигидро-1-(1-метоксиэтил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 189—

190 (из метанола);

1-(1-этоксиэтил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 172—

174 (из спирта);

1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1-(пропоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 73 — 76 (из спирта);

1,3-дигидро-1- (гексилокси-метил) -7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 108—

109 (из эфира);

1,3-дигидро-1- ((2-метоксиэтокси) -метил) -7нитро-5-феннл-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он г т. пл. 120 — 121 (из метанола);

1-(карбометокси-метоксиметил) -1,3-дигидро

7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он т. пл. 157 — 159 (из метанола);

1- (карбометокси-метоксиметил) -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 195 — 196 (из метанола/хлористого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-оксиэтокси) -метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 129 — 131 (из эфира);

1- ((2-ацетокси-1-метокси) -этил) -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 110 — 111 (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1 - метокси)этил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 157 — 159 (из спирта); сложный этиловый эфир 7-хлор-1,3-дигидро1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты с т. пл. 161—

164;

404253

ORE

Составитель Г. Коннова

Техред А. Камышникова Корректор Г. филатова

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 1701/11 Изд. № 473 Тираж 511 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2. ° .. з.." 7

Ф гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-1((2-(1- пирролидинил)-этокси)-метил)-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она с т. пл. 163 — 166 (из aqeтона(эфира); гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2- (диметиламино) -этокси) -метил) -5-фенил - 2Н вЂ” 1,4бензодиазепин-2-она с т. пл. 175 — 177 (из ацетона/простого эфира);

1- ((1-этокси) -этил) -1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 170-—

173 (из эфира); соль щавелевой кислоты 7-хлор-1,3-дигидро((2-(метиламино)-этокси)-метил) - 5 - фенил21-1-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 208 †2 (пз спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(1-метокси-2-пивалоилоксиэтил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он с т. пл. 101 — 103 (из простого эфира/гексана);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (1-метокси-2- (3,4,5-триметоксибензоилокси)-этил)-5-фенил - 1Н - 1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 146 — 148 ;

7-хлор-1- (2-циклопропанкарбонилокси-1-метоксиэтил) -1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 1.13 — 115 (из этанола);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (1-метокси-2- (p-метоксифенилацетокси)-этил)-5-фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 95 — 9T (из простого эфира/гексана);

1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -7-бром-5- (2-пиридил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, масс-спектр которого 359/361, 314/316, 280, 208,45.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы (I) где R< — галоид или нитрогруппа;

10 Rq — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

R3 — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, моноалкиламиноалкил, диалкилами ноалкил или карбалкоксирадикал;

15 R4 — алкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси и алкоксиалкокси;

Кз — атом водорода или карбалкоксирадикал, 20 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) где Ri — Кз имеют указанные значения;

Кз — ацилрадикал, переводят в соответствующее 4,5-дегидросоединение при помощи основания с последую35 щим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными способами.